为探讨衰老过程对大脑连接网络的影响，Fabrizio Vecchio等人收集170名健康老年被试的静息态EEG数据进行分析，文章发表在GeroScience。
方法：先对数据进行预处理，然后利用eLORETA分析基于皮层溯源的功能连接，最后对连接值进行图论网络分析，计算小世界属性（small world，考察脑网络全局属性的经典指标）。研究者比较全脑的左右差异，同时特别关注下列3个静息态脑网络：注意网络（attentional network,AN）、额网络（frontal network,FN）和默认模式网络（default mode network，DMN）的左右脑区差异。分析的频段有delta、theta、alpha1、alpha2、beta1、beta2、gamma。为了评估参数的稳定性、验证结果的可重复性，挑选32名被试在相同的环境下，间隔数天采集3次脑电数据。
结果：对全脑进行分析时并未发现左右脑区的差异，但是对3个子网络进行分析的时候发现了左右脑区的差异：对于AN和DMN，低频段（delta and/or theta）和高频段(gamma)的小世界属性在左侧脑区更高;而对于FN，alpha1频段的小世界属性在左侧脑区更低。同时，通过对前后测数据的分析得到结果稳定可重复，前后数据并无差异。
结论：本研究以健康老年人为被试，采集其静息态EEG数据，计算基于皮层的功能连接并进行图论网络分析，重点分析小世界属性。此外，多次采集数据验证结果的可重复性。结果发现注意网络、额网络和默认模式网络在相关频段上存在左右脑区差异，并且这些结果稳定、可重复。研究亮点有2点：样本量大，共收集了170名健康老年人的数据；首次进行了可重复性验证。总的来说，研究结果表明图论是探索EEG脑网络的一种可靠方法，特别适合用来研究衰老对功能连接网络的影响。
关键词：图论、小世界属性、功能连接、EEG
【引言】
人脑是一个复杂的网络，不同的功能区域相互左右、相互协调。网络模型和基于图论的拓扑方法可以帮助理解大脑组织结构和功能机制。小世界属性（small world）就是图论网络的一个经典指标，可用来评估不同脑区功能连接的强弱、灵活性等（基于EEG或MEG信号测量不同脑区随时间变化的振荡电磁活动的同步性）。
近年来，许多研究通过分析EEG信号的小世界网络，研究了生理/病理衰老过程中大脑发育的变化。本研究受此启发，着重探讨探讨三个功能网络：注意网络（与认知有关，比如执行功能、工作记忆、语言、决策、视觉空间能力、警觉等）、额网络（主要与语言有关，有研究发现额叶之间的功能耦合与健康老年人在语法学习任务中的表现、语义流利任务相关活动以及静息状态的功能连接有关）、默认模式网络（作为一种内在的功能连接网络，在静息状态下很好地表现为一种心理重组和执行任务的准备状态。DMN与自传体记忆和习惯性的自我参照思维有关。）。
本研究的亮点一是大样本量，一共170名被试（以往研究没有提供大量健康老年人群的数据），二是对结果进行了可重复性验证（以往研究也没有测试参数的再测试稳定性）。
【被试和方法】
被试
170名健康老年被试，平均年龄66.7±0.8，均为右利手。有32名被试在几乎相同的环境下又记录了2次数据，间隔天数为2天，用作可重复性验证。
数据记录和预处理
脑电数据记录时至少包括如下19个电极—Fp1、Fp2、F7、F8、F3、F4、T3、T4、C3、C4、 T5、T6、P3、P4、O1、O2、Fz、Cz和Pz，电极排布符合10-20国际标准。记录垂直眼电和水平眼电用来监控眨眼。记录时的电阻小于5kΩ，采样率为256Hz。被试在安静下的环境坐着记录，整个过程保持清醒、放松，至少记录5分钟的闭眼静息数据。
预处理采用EEGLAB，带通滤波0.2-47Hz，分段长度为2s。通过ICA去除眼动、肌肉运动等伪迹。处理干净的数据用作下一步分析。
基于皮层溯源的功能连接
利用eLORETA计算ROI之间的功能连接，ROI的定义参考broadman分区。左右脑区共包括42个ROI（BAs 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11,
13,17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 27, 28, 29, 30, 31, 32,33, 34, 35, 36,
37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47）、注意网络包括13个ROI(BAs 6, 7,8, 9, 10, 21, 22, 31, 32, 39, 40, 45, 47)、额网络包括9个ROI（BAs 2, 7, 8,
9, 10, 40, 44, 45, 46）、默认模式网络包括8个ROI（BAs 7, 8, 10, 23, 31,32, 39, 46）。详见图1。
图1 AN/FN/DMN broadman脑区的分布
对基于eLORETA计算得到的电流密度时间序列，提取84个ROI最近邻体素（以每个感兴趣的BA中心坐标为原点，19mm为半径）的信号，计算每个被试不同频段下[delta (2–4 Hz)、theta (4–8 Hz)、alpha 1 (8–10.5 Hz)、alpha 2 (10.5– 13 Hz)、beta 1 (13–20 Hz)、beta 2 (20–30 Hz) 和 gamma (30–45 Hz)]的皮层内延迟线性相干（intracortical lagged linear coherence）。公式如下：
X、Y代表时间序列，该方程提供了一种不受容积传导效应影响且适用于空间分辨率较低时测量真实生理连通性的方法。在接下来的图论分析中，每个被试每个频段下所有ROI对的连接值被用来计算图论属性。
图论分析
网络是现实世界复杂系统的数学表示，由节点（node）和连边(edge)组成。在脑网络中，节点指各个脑区，连边指脑区间的连接。图论网络有2个核心指标：最短路径（L,最短路径越短，全局效率越高，网络信息传递越快）和集聚系数（C，集聚系数越高，局部效率越高，局部信息传递越快）。小世界网络（SW）具有高集聚系数和较短的最短路径，通过集聚系数和最短路径的比值来定义小世界属性，如果数值大于1.1，说明网络具有小世界属性，值越大代表小世界属性越强。
脑网络包括有向/无向、二值/加权几种。无向网络不考虑连接的方向，哪个脑区影响哪个脑区；有向网络考虑连接的方向，A脑区影响B脑区还是B脑区影响A脑区。二值网络将脑区连接分为2类，有连接的全部标记为1，不考虑连接的强弱，无连接的标记为0；加权网络则考虑连接的强弱。本研究选择无向加权网络进行分析。节点由BAs表示，连边由eLORETA计算得到的延迟线性相干进行表示。作者计算了集聚系数、最短路径以及小世界属性考察网络整体效率。
统计
统计方法采用方差分析，使用Greenhouse-Geisser校正来防止可能违反球形假设。采用Duncan’s test进行事后分析，显著性水平为0.05。所有统计分析均采用Statistica软件。为了考察左右脑区的差异，对所有频段的全脑数据和3个子网络的数据（AN/FN/DMN）进行2（脑区：左 vs. 右）×7（频段：delta vs. theta vs. alpha1 vs. alpha2 vs. beta1 vs. beta2 vs. gamma）的双因素方差分析。此外，为了检验结果的可重复性，对小世界属性进行3（时间：第一次采集 vs. 第二次采集 vs. 第三次采集）×7（频段：delta vs. theta vs. alpha1 vs. alpha2 vs. beta1 vs. beta2 vs. gamma）的双因素方差分析。
【结果】
基于EEG皮层溯源的图论分析
标准化后的小世界属性表现出一种趋势（见图2）：delta、theta、gamma小世界属性值较大，alpha1、alpha2小世界属性值较小。具体的平均数和五分位数详见表1。
图一 170名被试的小世界属性表现出一种趋势
表1 平均小世界属性数据
为了分析左右脑区的差异，进行2（脑区：左 vs. 右）×7（频段：delta vs.theta vs.alpha1 vs.alpha2 vs.beta1 vs.beta2 vs. gamma）的双因素方差分析，但是差异均不显著（详见图3）。此外，为了分析3个子网络左右脑区（AN/FN/DMN）的差异,分别对每个脑网络进行2（脑区：左 vs. 右）×7（频段：delta vs. theta vs.alpha1 vs.alpha2 vs.beta1 vs.beta2 vs. gamma）的双因素方差分析。结果如下：
对于AN（F(6, 774) = 6.7446, p = 0.00000），delta（p<0.009）、theta(p<0.002)和gamma(p < 0.000004)频段上左侧脑区的小世界属性显著高于右侧脑区；
对于FN (F(6, 774) = 5.0472, p = 0.00004)，alpha1(p < 0.031)右侧脑区的小世界属性显著高于左侧脑区，而gamma(p < 0.00001)右侧脑区的小世界属性显著小于左侧脑区；
对于DMN (F(6, 774) = 4.6416, p = 0.00012)，theta(p < 0.0015)和gamma (p < 0.0008)频段上左侧脑区的小世界属性显著大于右侧脑区。
图3 左右脑区的小世界属性
图4 AN/FN/DMN的小世界属性
被试内的可重复性验证
对32名被试3次记录数据进行3（时间：第一次采集 vs. 第二次采集 vs. 第三次采集）×7（频段：delta vs.theta vs.alpha1 vs.alpha2 vs.beta1 vs.beta2 vs. gamma）的双因素方差分析，结果发现交互作用不显著、时间主效应不显著，证明了本研究方法学测量参数的稳定性。作为控制分析，作者还对每个频段进行了非参数统计（Friedman’s ANOVA），结果也证实了参数的稳定性。
【讨论】
功能连接被认为是理解大脑解剖区域在活动过程中组织行为的关键，这种组织可能是基于不同皮层部位的相互作用。皮质功能连接旨在将这些相互作用描述为连接模式，反映相关皮质区域之间信息传递的效率。而图论分析就是考察功能连接的一个有效方法，本研究即选择了该方法进行分析。
结果可总结如下：
从描述性分析来看，delta、theta和gamma的小世界属性较大，alpha的小世界属性较小。从统计结果来看，整个脑网络并不存在左右脑区差异，但是子网络的左右脑区存在差异。
对于注意网络，delta、theta和gamma频段左侧脑区的小世界属性更高；
对于额网络，alpha频段右侧脑区的小世界属性更高，gamma频段左侧脑区更高；
对于默认模式网络，theta和gamma频段左侧脑区的小世界属性更高。描述性结果的趋势与前人研究一致，与老年痴呆患者相比，健康老年被试delta和theta的小世界属性更高，alpha的小世界属性更低。
此外，半球功能网络的小世界结构可表征发育生长过程中的最佳组织模式。从结果来看，左侧子网络对功能连接的贡献度更大（AN/DMN 的delta、theta、gamma以及FN的alpha1的参与度更高）。人类大脑半球的损伤表明两个半球具有互补功能:左半球(LH)专门负责语言和动作，右半球(RH)负责注意力和视觉空间感知。分裂脑研究进一步表明，每个半球都是一个完整的认知系统。可见老年人的左右脑区依旧存在差异，且左侧脑区贡献更大。
最后，本研究也发现了频段的差异。一些证据显示大脑的频率依赖存在不对称性。关于alpha频段，EEG研究发现alpha活动在大脑半球对侧的枕顶叶相对减少（与空间注意有关）。目前，EEG中最常被研究的就是额叶alpha频段（8—13赫兹）的不对称性。头皮上观察到的不对称通常反映了底部神经系统的功能不对称。
不过，脑区和频段的差异具体反映了什么，作者并未深入讨论，因为本研究的主要目的是验证数据库，将结论立即运用到老年病人的临床场景。未来研究，可考虑收集年轻被试，分析年轻被试与老年被试脑网络的差异。
【总结】
本研究通过对脑电信号进行图论分析，证实了采用数学方法研究真实复杂网络相关特征的实用性。研究结果与假设一致，衰老会影响大脑功能网络连接。从这个意义上说，图论可应用于EEG帮助分析连接模式，特别是动态特性，因为EEG信号具有高时间分辨率。
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