Molecular Psychiatry：对四种主要精神疾病间的白质微结构改变的大型mega分析

2020-04-16

明确精神障碍患者大脑结构的共性和差异对于理解精神疾病的病理生理学具有重要意义。最近，ENIGMA精神分裂症DTI工作组进行了大规模的荟萃分析，并指出精神分裂症中存在广泛白质微结构改变；然而，迄今为止还没有进行过类似的精神障碍间的研究。本研究对健康对照（HCS；N=1506）与精神分裂症（N=696）、双相情感障碍（N=211）、自闭症谱系障碍（N=126）及抑郁障碍（N=398；12个地点总N=2937）之间的白质微结构差异进行了mega分析。

与HCS相比，研究发现精神分裂症、双相情感障碍和自闭症谱系障碍在胼胝体中有相似的白质微结构差异；精神分裂症和双相情感障碍在边缘系统中有相似的变化，如穹窿和扣带回。相比之下，仅在精神分裂症患者中观察到了连接新皮质区的纤维束束发生改变，如钩状束。抑郁障碍组无显著性差异。在精神分裂症和双相情感障碍的直接比较中，并无显著差异。精神分裂症/双相情感障碍与抑郁障碍在边缘系统存在显著差异，这与精神分裂症和双相情感障碍相对于HCS的差异相似。精神分裂症和双相情感障碍可能具有相似的病理特征，而抑郁症的生物学特征可能与HCS相近。本研究结果为病理学的分类和鼓励进一步研究精神疾病的共同和独特病理生理基础提供了一定思考。

注释：相比与对文献中报告的统计值和效应量进行分析的meta分析，mega分析包括与某个假设相关的所有数据点，按原始出版物、日期、国家或研究设计的任何潜在相关属性对它们进行聚类，并添加研究者在文献中找到的实质性预测因子。研究结果不仅可以揭示大量变量之间的潜在相关性，还揭示了影响这些相关性的研究、时期、国家和设计属性之间的差异。相比与meta分析受到p-hacking、publication bias等问题的影响而言，mega分析具有更好的分析效能。

前言

尽管Kraepelin将精神分裂症和双相情感障碍分离开来已一世纪之久，但将精神障碍分为不同的诊断仍然是一个挑战。尽管精神障碍表现出特定的症状（如精神分裂症、双相情感障碍、自闭症谱系障碍和抑郁障碍），但其中的许多症状是由多种疾病共同造成的。尽管研究显示，精神障碍患者普遍存在遗传异常，但其病理生理特征，如灰质或白质脑异常区域，尚未完全了解。因此，明确精神障碍病理生理特征的共性或差异，对于发展精确、客观的诊断和新治疗方法的有效开发具有重要意义。

先前DTI研究主要报道了精神障碍中白质各向异性分数（FA）较低。在精神分裂中，前额叶和颞叶以及连接这些区域的纤维束的FA普遍较低。在双相情感障碍和自闭症谱系障碍患者中，扣带回和胼胝体异常被广泛报道。先前的部分研究也报道了在抑郁症患者中胼胝体FA值较低。这些白质改变可能对精神疾病之间的病理生理特征进行区分。然而，各研究所报告的白质改变在效应大小和区域分布上存在一定异质性。该异质性可能是由于分析方法、扫描仪器和研究样本大小的差异造成的。

为了解决分析方法上的差异并提高统计效能， ENIGMA精神分裂症工作组进行了第一次全球范围的Meta分析，通过使用相同DTI指标和质控及统计分析方法生成的多中心结果，对精神分裂症的控制效应量进行合并。Kelly等研究者使用已建立的ENIGMA-DTI协议进行大规模meta分析，该协议对多中心弥散数据处理进行一致化，并确定了精神分裂症患者以感兴趣区域（ROI）定义图谱的白质微结构改变。该研究发现精神分裂症患者存在广泛白质微结构改变，包括前放射冠、胼胝体、扣带回和穹窿。然而，据作者所知，到目前为止，还没有对精神障碍患者的白质改变进行类似的大规模meta或mega分析研究。

本研究是由日本COCORO（认知遗传学合作研究组织）联合会发起的一项大型、多中心、横断面的研究，通过采用类似于Kelly研究使用的mega分析方法对健康对照（HCS）与精神分裂症、双相情感障碍、孤独症谱系障碍以及抑郁障碍患者之间白质微结构差异进行研究。该方法已经显示精神分裂症患者与HCS相比，白质微结构存在差异。作为一项新的工作，本研究探索了四种主要精神疾病中共有和特有的白质微结构改变。该研究的第一个目标是能够重复Kelly等人的发现。第二个目标则是研究HCS与精神分裂症、双相情感障碍、自闭症谱系障碍和抑郁障碍患者白质微结构的异同。

材料与方法被试：

来自12中心共有2937人参与了当前COCORO研究项目，包括1506名HCS、696名精神分裂症患者、211名双相情感障碍患者、126名自闭症谱系障碍患者和398名抑郁障碍患者的数据（表1）。每个中心通过一台或多台扫描设备和成像协议进行磁共振成像（MRI）扫描，获得DTI数据。一台扫描设备和成像协议的组合被定义为一个“协议”，当前的研究包括18个协议。HCS、精神分裂症、双相情感障碍、自闭症谱系障碍和抑郁障碍的数据分别来自18、15、7、4和7个协议。四种精神病患者的HCS重叠，没有单独为每一组精神病选择HCS。

表一：协议具体特征

图像处理：

东京大学对多中心原始DTI数据进行汇总和mega分析。质控包括排除不同中心的重复参与者；由两名独立的MRI研究人员对原始T1加权图像进行目视检查，排除存在任何异常发现的图像（例如，小脑囊肿和透明隔腔）；检查每次DTI扫描的扫描指标，排除使用错误指标获得的DTI数据；排除使用FSL进行TBSS处理失败的DTI数据。此外，本研究在探究组间差异时排除了少于5名参与者的协议，并且在探查DTI指标与疾病持续时间或药物治疗的相关性时排除了少于15名参与者的协议，以降低小样本效应。

DTI图像处理步骤包括：

去头动，涡流校正。使用DTI-fit（FSL 5.0）对DTI指标进行了估计：FA、平均扩散率（MD）、轴向扩散率（AD）和径向扩散率（RD）。基于ENIGMA-DTI协议应用ENIGMA-DTI和JHU ROIs模板，利用TBSS提取DTI指标局部值。FA被认为反映了白质微结构的基本特征，如轴突纤维的方向性、直径、密度和髓鞘厚度。FA由以下扩散张量特征值的各向异性程度获得：λ1、λ2和λ3。AD最大特征值（λ1）可能是轴突损伤的标志。两个较小特征值λ2和λ3的平均值（即RD）被认为是髓鞘损伤的指标。MD是所有三个特征值的平均值。最后，得到25个ROI的DTI指标：

胼胝体，胼胝体膝，胼胝体体，胼胝体压部，扣带回（扣带灰质），扣带回（海马），放射冠，前放射冠，后放射冠，上放射冠，皮质脊髓束，外囊，穹窿，穹窿（脚）/终纹，内囊，内囊前肢，内囊后肢，下额枕束，内囊豆状后段，丘脑后辐射，上额枕束，上纵束，矢状层，钩状束和整个白质骨架的平均FA（MD、AD和RD）。

统计分析：

应用SPSS version 23.0进行线性回归分析。Wolfers等研究者注意到群组水平的差异掩盖了患者之间的生物异质性和个体间的差异。为了解决这个问题，本研究比较了HCS组和精神分裂症、双相情感障碍、自闭症谱系障碍或抑郁障碍组之间DTI指标的变异性。

为比较DTI指标，本研究与之前的研究相同，将年龄、性别、年龄×性别，年龄²和年龄²×性别作为协变量计算了25个ROI中每个ROI的FA、MD、AD和RD（四个DTI指标）的Cohen's d效应量区分HCS、精神分裂症、双相情感障碍、自闭症谱系障碍和抑郁障碍患者间差异。使用类似于Kelly等研究者应用的Metasoft软件通过Cohen's d效应量进行mega分析。此外，以同样的方式对患者组进行直接比较，以确定疾病中共有和特有的白质微结构改变。

本研究评估了病程对DTI四项指标的影响。将性别作为回归分析的协变量，计算了各队列精神分裂症、双相情感障碍、自闭症谱系障碍和抑郁障碍患者的DTI指标与疾病持续时间的关联系数β值。对于自闭症谱系障碍患者，采用年龄而不是病程。使用R中的metacor包对具有β系数的队列进行了mega分析。

此外，本研究还评估了药物治疗对DTI所有指标的影响。以年龄、性别、年龄×性别、年龄²、年龄²×性别为协变量，计算了各样本中精神分裂症患者氯丙嗪剂量的β系数。在双相情感障碍患者组，将年龄、性别、年龄×性别、年龄²和年龄²×性别作为协变量，计算每个样本锂剂量β系数。在抑郁障碍患者组，将年龄、性别、年龄×性别、年龄²和年龄²×性别作为协变量，计算每一样本中丙咪嗪当量剂量的β系数。使用R中的metacor包对具有β系数的样本进行了mega分析。显著性水平设置为Bonferroni校正p值0.002（0.05/25）。

结果

DTI指标变异率：

与HCS相比，DTI指标数量变异率显著较高的顺序依次是：精神分裂症、抑郁障碍、双相情感障碍和自闭症谱系障碍。然而，几乎所有组中所有DTI指标的I²都在90%以上，且每个协议异质性大，很难对结果进行解释。

HCS与精神分裂患者之间DTI指标的差异：表2和图1显示了HCS与精神分裂患者之间DTI指标比较的结果。

在25个区域中，精神分裂症患者有15个区域存在FA显著低于HCS患者。精神分裂症患者中，最大低FA值效应量处为前放射冠，其次是胼胝体体部、胼胝体、全脑白质骨架（即平均FA）、穹窿和扣带回。精神分裂症患者中额外9个ROI中也发现存在FA显著降低。精神分裂症患者在穹窿、胼胝体体部、全脑白质骨架（即平均MD）、胼胝体和钩状束的MD明显高于HCS。精神分裂症患者中额外7个ROI中MD也明显高于HCS。精神分裂症患者穹窿、钩状束、上放射冠和后放射冠的AD明显高于HCS。精神分裂症患者穹窿、前放射冠、全脑白质骨架（即平均RD）、胼胝体、胼胝体体部、扣带回和钩状束的RD明显高于HCS。精神分裂症患者的额外11个ROI中的RD也明显高于HCS。

表2：精神障碍中白质微结构发生改变的具体脑区

图1：精神分裂障碍和HCS之间FA值差异

A：精神分裂症患者与HCS之间25条主要白质纤维束FA值差异。梯度条显示了经过mega分析后Cohen’d效应量。

B:右边图片代表COCORO得到的结果，显示了将年龄、性别、年龄×性别、年龄²和年龄²×性别作为协变量，对15个队列的精神分裂症患者（N=696）和HCS（N=1240）的FA差异进行mega分析之后的Cohen’d效应量。误差条代表95%的置信区间。多区域校正后差异显著的区域（p<0.002（0.05/25））以橙色突出显示。左边图片表示了ENIGMA精神分裂症DTI联合分析的结果（精神分裂症患者（N=1963）与HCS（N=2359）的FA差异）。

C:15个队列的精神分裂症患者与HCS平均FA差异的效应量森林图。

HCS与双相情感障碍、自闭症谱系障碍和抑郁障碍患者之间DTI指标的差异：

HCS和双相情感障碍、自闭症谱系障碍及抑郁障碍个体之间DTI指标的比较结果如表2及图 2和3所示，研究发现双相情感障碍患者扣带回FA显著低于HCS，穹窿和胼胝体体部MD显著高于HCS，穹窿和内囊后肢AD显著高于HCS，穹窿、胼胝体体部和全脑白质骨架RD显著低于HCS。自闭症谱系障碍患者胼胝体体部FA显著低于HCS患者。抑郁障碍患者的DTI指标与HCS相比无显著性差异。

图2：各精神障碍患者与健康对照者DTI指标主要差异白质区的效应量差异。

图3：各精神障碍白质微结构改变

色阶表示每个患者群体（精神分裂症、双相情感障碍、自闭症谱系障碍和重度抑郁障碍）和每个感兴趣区域（UNC、BCC、CGC和FX）与健康对照受试者之间DTI指数（FA、MD、AD和RD）的Cohen d效应量的绝对值。灰点表示统计学显著性。精神分裂症、双相情感障碍、自闭症谱系障碍患者胼胝体白质改变较为常见；精神分裂症、双相情感障碍患者穹窿、扣带回等边缘系统白质改变较为常见；连接新皮质区（如钩状束）的白质区的微结构改变是精神分裂症患者特有的。

各精神障碍组之间DTI指标的差异：

研究发现精神分裂症患者穹窿FA值明显低于孤独症谱系障碍患者，穹窿MD值明显高于孤独症谱系障碍患者，穹窿AD值和上放射冠AD值明显高于孤独症谱系障碍患者。相比抑郁障碍患者，精神分裂症患者在内囊前肢、胼胝体、上额枕束、胼胝体、胼胝体、扣带回（扣带回）和胼胝体压部FA值显著降低，MD值显著升高，胼胝体体部、胼胝体、扣带回和胼胝体压部RD值显著升高。双相情感障碍患者穹窿部MD值和RD值明显高于抑郁障碍组。精神分裂症患者与双相情感障碍患者之间、双相情感障碍患者与孤独症谱系障碍患者之间、孤独症谱系障碍患者与抑郁症患者之间的DTI指标并无显著差异。

DTI指标与病程之间的关系：

精神分裂症患者的病程与前冠状辐射、后丘脑辐射、冠状辐射、穹窿、胼胝体体部以及其他10个区域的FA值呈显著负相关。双相情感障碍患者的病程与前放射冠、胼胝体膝部、全脑白质骨架（即平均FA）和穹窿FA值呈显著负相关。孤独症谱系障碍患者的后丘脑辐射、胼胝体膝部、内囊后豆状部、冠状辐射、后冠状辐射和内囊FA值与病程（年龄）呈显著负相关。抑郁症患者的病程与穹窿、穹窿/终纹体、上额枕束和全脑白质骨架（即平均FA）的FA值呈显著负相关。在每一疾病组中，病程与MD、AD、RD的关系与FA的关系基本一致。

DTI指标与药物之间的关系：

精神分裂症、双相情感障碍、抑郁障碍患者的DTI指标与氯丙嗪等效剂量、锂剂量或丙咪嗪等效剂量之间并无显著相关性。

讨论

本研究很大程度上重复了ENIGMA精神分裂症工作组的发现。如，在本研究中，平均FA的病例对照效应量d=-0.44，而在ENGIMA的meta分析中d=-0.42。精神分裂症患者前放射冠、胼胝体、穹窿和扣带回的FA明显降低。同样在前放射冠、胼胝体和穹窿区也发现MD值显著增高。而且，本研究是第一个在钩束中报告MD值出现显著增高的。尽管Kelly等人报道AD值仅在穹窿显著增高，但除穹窿外，本研究在钩状束等三个区域AD值也出现显著增高。

在本研究中，前放射冠、胼胝体、穹窿、扣带回和钩状束区的RD值显著高于Kelly等人的研究，本研究是第一个报道穹窿和扣带回RD显著增高的。先前的研究报道了双相情感障碍患者胼胝体、穹窿和扣带回FA值较低，而穹窿AD值和RD值较高，自闭症谱系障碍患者胼胝体FA值较低，加上MD、AD和RD值，这些结果与本研究发现一致。此外，Chang等学者发现精神分裂症患者（135例）和双相情感障碍患者（86例）胼胝体、穹窿和扣带回的FA值均低于健康对照组（156例），但MDD患者（108例）并未出现；这些结果也与本次发现一致。胼胝体是双侧大脑半球中继中心，连接广泛脑网络，服务于记忆、注意力、语言、智力和情绪状态；穹窿位于边缘系统的中心，包含连接对记忆表现、情绪调节以及奖赏处理重要的脑区的通路，如海马、丘脑和伏隔核。

扣带束位于胼胝体上方，是内侧扣带回皮质和颞叶结构的主要半球内联系途径。扣带束沿着胼胝体压部连接前后扣带皮质，且与海马连接。本研究将扣带回的ROI分为两个区域为扣带回在扣带周围区域和扣带回在海马周围区域。本研究发现患者和HCS之间的ROI是扣带回灰质周围的扣带。尽管先前的meta分析报告，相较于健康对照自闭症谱系障碍患者钩状束存在FA值较低，但除精神分裂症外，本研究没有发现其他精神障碍患者钩状束白质微结构的改变；研究间的这种异质性可能是来自于被试的平均年龄、样本量或分析方法不同造成的。

本研究发现与HCS相比，精神分裂症、双相情感障碍或自闭症谱系障碍患者的胼胝体有共同改变。先前的遗传学研究表明，精神障碍的表型和基因可能存在重叠，如，精神分裂症和双相情感障碍，自闭症谱系障碍和精神分裂症，以及自闭症谱系障碍和双相情感障碍。本研究对精神分裂症、双相情感障碍和自闭症谱系障碍患者的共有白质改变的发现可能部分反映了基因重叠。此外，精神分裂症和双相情感障碍患者的边缘系统，即穹窿和扣带白质微结构有共同的改变；连接新皮质区域的白质微结构改变是精神分裂症患者特有的，如钩状束。精神分裂症患者反复报告的额叶和颞回等新皮质区体积较小，可能与精神分裂症患者连接这些新皮质区特有的白质区微结构改变有关。

众所周知，精神分裂症患者和双相情感障碍患者都有认知障碍，尽管后者的情况不那么严重。本研究推测，精神障碍中常见的认知功能障碍可能与精神障碍患者在记忆表现中具有重要作用的共有的边缘系统和胼胝体改变有关。然而，连接新皮质区域的特殊白质改变可能与精神分裂症患者更严重的认知功能下降有关。本研究假设得到了先前的研究结果的支持，即精神分裂症患者前放射冠和胼胝体的白质改变与社会功能障碍有关，目前的研究结果也证实了这一点，表明精神分裂症患者的病程与连接新皮质区的白质纤维束改变（包括前放射冠和钩状束）存在显著相关性。这些发现可能提示精神分裂症患者白质微结构渐进性损伤可能与功能的逐渐下降有关。抑郁障碍患者缺乏白质改变可能反映了抑郁患者与其他精神障碍患者不同的病理特征。此外，孤独症谱系障碍患者中只发现一处白质改变区域，也有可能与其他精神障碍患者有不同的病理特征。抑郁障碍和孤独症谱系障碍患者可能是一个异质群体，其中一些可能具有与HCS相似的生物学特征。

对精神分裂症患者和双相情感障碍患者进行直接比较，发现白质微结构无显著性差异。精神分裂症与抑郁障碍、精神分裂症与孤独症谱系障碍、双相情感障碍与抑郁障碍比较，发现边缘系统存在显著差异。此外，这些区域与精神分裂症患者和HCS患者之间以及双相情感障碍患者和HCS患者之间的差异相似。由于抑郁症和孤独症谱系障碍的生物学特征与HCS相似，我们可能发现两者之间存在相似的模式。2013年出版的DSM-5最初旨在使用生物指标诊断精神障碍，但这一目标尚未实现，因此DSM-5仍然依赖症状诊断。本研究结果可能支持DSM-5中双相情感障碍与抑郁障碍的诊断。考虑到精神障碍其他中间表型时，精神障碍间共同或特有的白质改变可能有助于进一步发展新的诊断方法。

精神分裂症患者的病程与白质指标之间存在一定的相关性，且双相情感障碍、自闭症谱系障碍和抑郁障碍患者也存在这种关系。本研究中发现精神分裂症患者与病程具有显著关系白质纤维束（前放射冠和胼胝体）与ENIGMA精神分裂症meta分析的结果相似。由于精神分裂症和双相情感障碍患者的前放射冠、胼胝体、穹窿和钩状束等多个DTI指标与病程相关，因此在这些疾病患者中进行性病理改变可能导致上述区域更严重的轴突损伤和髓鞘损伤。相反，精神分裂症、双相情感障碍或抑郁障碍患者的药物剂量与DTI指标之间并无显著相关性。

本研究必须注意一些局限性：

首先，不能完全排除MRI扫描机器差异对研究结果的影响，尽管本研究使用mega分析方法将其最小化，但仍存在方法学上的局限。

第二，虽然不能完全排除药物对DTI指标的影响，但通过回归分析，本研究发现药物剂量对DTI指标并没有显著的影响。

第三，本研究未探讨症状严重程度与DTI指标效应量之间的关系。研究DTI指标与认知功能、抑郁状态、躁狂状态和精神病综合征之间的关系，将有助于理解精神病性疾病的常见或独特病理学。

第四，目前的研究并没有探测遗传或环境对DTI指标的影响。众所周知，出生体重较低，在后来生长发育容易成为精神分裂症个体。先前一项研究表明，出生体重影响精神分裂症患者的白质体积。未来研究出生体重与DTI指标之间的关系可能有助于揭示基因和环境相互作用对精神障碍患者白质改变的影响。

总结：

本研究显示了精神障碍族群的白质微结构改变。Kelly报道了精神分裂症患者边缘区和皮质区存在广泛白质微结构改变，并在本研究中得到重复。此外，与HCS相比，精神分裂症、双相情感障碍和自闭症谱系障碍患者胼胝体中有共同的白质改变；精神分裂症和双相情感障碍患者的边缘系统中有共同的白质改变，包括穹窿和扣带回；连接新皮质的白质纤维，如钩状束的微结构改变是精神分裂症的特异性；在抑郁障碍中无显著性差异。精神分裂症与双相情感障碍的直接比较，无显著性差异；与精神分裂症/双相情感障碍与HCS的差异相似，精神分裂症/双相情感障碍与抑郁障碍在边缘系统有显著性差异。

研究结果表明，精神分裂症和双相情感障碍的病理特征可能相似，但抑郁症的生物学特征可能与HCS相近。本研究结果为病理学的分类和鼓励进一步研究精神疾病的共同和独特病理生理基础提供了一定思考。

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