慢性疼痛的脑影像分析

慢性疼痛是引起全球致残率与保险与医疗法律案件中慢性疼痛相关索赔的重要原因。脑影像（fMRI、PET、EEG及MEG）对于慢性疼痛患者诊断、预后评估、治疗效果评价具有潜在价值。在该项共识声明中，国际疼痛研究特别工作组探讨脑影像对于慢性疼痛的诊断价值及对伦理与法律的参考意义。特别工作组强调，目前脑影像的应用处于探索阶段，但是对于帮助理解慢性疼痛的神经机制、指导治疗药物的发展方向、预测个体化疼痛管理疗效具有潜在价值。工作组提出了在任何脑成像采集前所必须提供的符合临床与法律目的的证据标准。在法律案件中，该证据的可采取性很大程度上取决于司法管辖区的法律。针对这些原因，工作组提出使用脑影像发现来支持或辩论关于慢性疼痛的索赔争议，作为有效的疼痛测谎仪，虽并非必要，但是应使用影像进一步研究及理解慢性疼痛的机制。

      本文为神经影像技术和机器学习、深度学习方法如何和临床诊断、社会问题以及法律纠纷等实际问题的解决相结合提出了一种框架式的指引，虽然讨论的核心是慢性疼痛问题，但同样可以作为其他类似领域重要的参考性和指引性文献依据。本文发表在NATURE REVIEWS NEUROLOGY杂志。

       先进的科学伴随重大的责任。在疼痛研究领域，影像技术的发展为客观评估疼痛带来可能，在临床，这些进展帮助医生了解及治疗慢性疼痛。然而，成像技术的发展也带来这些技术用于评估慢性疼痛是否合理的法律与伦理问题。从事技术开发的科学家必须肩负起超越技术应用的科学性及临床情形的以外更多的责任。

慢性疼痛定义为每日疼痛超过3个月（或6个月中大于50%的天数疼痛），或疼痛超过预期恢复时间，且无急性疼痛的警示作用。慢性疼痛造成巨大个人与社会负担、个人生活质量的下降、但未达到治疗标准，目前很多人面临慢性疼痛的问题需要解决。达到35%的人群受到慢性疼痛的影响，其医疗保健成本、经济及生产力损伤正在攀升。提高慢性疼痛的预防、治疗及康复研究正处于进行阶段。慢性疼痛也是患者、医疗保健系统、残疾津贴提供者之间法律纠纷的主题，证明或反驳病患是否经历疼痛可能会影响赔偿金额。因此，出于多种原因客观评定慢性疼痛是研究所需要解决的问题，尤其是为保险及法律提供依据。

国际疼痛协会（IASP）将疼痛定义为自我报告的“不愉快的感觉及情感经历”，尽管主观，但仍是目前评价疼痛的金标准。在药物研发与临床诊疗方面，研究者与临床医师依赖于患者自我报告疼痛（及其他生活质量评估指标）评估患者的情况与治疗效果。然而，不同群体，包括患者、研究人员、临床医师、制药及医学设备公司、保险公司、法律界都希望寻求到除自我报告以外的慢性疼痛的评估方法。患者同样也寻求可证实会受到怀疑的无形状态存在的客观测试方法，研究人员寻求可提供科学的、具有诊断与预测价值的，可不由患者自我报告的脑影像标记，法律代表与行政人员寻求可补充自我报告的技术以客观支持或质疑慢性疼痛相关的提议。因此，寻找慢性疼痛的客观标记对于这个主题相关的人群而言都是极为重要的。

脑成像技术包括功能MRI，PET，EEG及脑磁图，均具有潜在的可客观测量感知经历的大脑活动模式的价值（BOX1）。因此，大脑成像可期待成为证实慢性疼痛的窗口，尤其是在2015年美国一初审法院将基于fMRI证词作为慢性疼痛的证据。该案例未公布判决结果因此未被作为法律先例，但被高度宣传，fMRI证据作为依据受到慢性疼痛脑成像研究领域专家的批判。

Box1：关于大脑解码心理过程的建议来源

脑成像技术极大地促进了我们对人类认知、精神健康及神经紊乱的神经基础的理解；成像技术也为大脑解码，即有关人类思想和感情的信息来自记录的大脑活动的过程，打开了大门。政府和学术界已经就大脑解码的使用和滥用提出了一些建议，包括这里列出一些项目：

·美国大脑(通过推进创新神经技术进行的大脑研究)计划；

·欧盟人类大脑项目；

·日本大脑/MINDS项目。

·军事和情报方法特设委员会为紧急神经生理学和认知/神经科学研究在未来20年的报告，由美国国家研究委员会在2004年应美国国防情报局的国防警报办公室的要求创建。一项关键的建议(2.1)指出：委员会建议对检测和测量心理状态和意图的神经生理指标的多模态方法学方法进行进一步研究。这项研究应该结合多种测量和评估技术，如成像技术和电生理、生化和药理反应的记录等。投资于进一步基于科学原则的认知的神经科学研究的资源，应避免以往多种方法研究中固有的推断偏差。

·2011年英国皇家学会脑电波项目主要讨论神经科学、社会和政策、神经科学和法律几项问题。

在当前形势下，脑成像对于慢性疼痛的发展具有现实意义与影响，因此必须制定适当的选择某项技术测试的标准。重要的是，大脑成像证据可用于法律案件的方式依赖于法律，但各国之间法律具有很大不同。因此，作为所谓“疼痛测量仪”的脑成像技术的检测能力至关重要，因为技术的使用需要考虑社会舆论、神经伦理及法律问题。因此，该共识声明的目的在于推荐慢性疼痛的神经影像评估标准，探讨针对慢性疼痛的建立基于脑测试相关的技术、生物、伦理及法律挑战。

方法：

国际疼痛研究协会（IASP）工作组成立于2015年，以分析针对慢性疼痛基于脑成像诊断方法的可行性。工作组的目的有以下三方面：基于技术性与生理局限性，思考脑成像（尤其是fMRI）是否可检测慢性疼痛的能力；法律与伦理角度思考大脑成像作为诊断慢性疼痛的能力；为卫生保健系统、政府及法律法规建立基于脑成像的疼痛检测的有效性及符合伦理的指南。（BOX2）

Box2：国际疼痛研究协会工作组的宗旨和工作小组：

宗旨：

·研究大脑成像(特别是功能性核磁共振成像)用以检测个人是否有慢性疼痛的状况；

·将脑成像作为慢性疼痛的诊断测试放在道德和法律的背景下；

·为卫生保健系统、政府和法律决策者制定关于采用基于大脑成像的疼痛测试的有效性和伦理的指导方针。

工作小组：

·急性和慢性疼痛和痛觉:行为和神经生理学(主席:Gian Domenico Iannetti)；

·急慢性疼痛心理学(主席:Herta Flor)；

·脑成像技术(主席:Tor D. Wager)；

·急性和慢性疼痛的脑成像(主席:Markus Ploner)；

·涉及疼痛的法律案件的疼痛证明及其准确性(主席:Amanda Pustilnik)；

·神经伦理学与法律(主席:Amanda Pustilnik)。

工作组的成员由主席及IASP主席选择，致力于提供脑成像技术基础、疼痛临床科学、心理及伦理学、法律多个领域专家意见。成员通过面对面会议、邮件、电话会议互相交流，分配任务范畴、实现目的，共有6个工作组探讨不同议题。（BOX2）

尽管工作组重点关注于BLOD fMRI，但值得注意的是其他成像技术如PET、ASL未广泛使用，但可测量慢性疼痛脑血流。工作组同样关注EEG被广泛应用于评估病理性痛相关刺激的激活异常，以及评估不同类型慢性疼痛在人群中的验证。

为促进讨论，工作组主席提供关于急慢性疼痛、技术、伦理及医疗法律问题。每个工作组编写报告在成员间传递用以反馈与修改，报告由工作组主席汇总并分发至所有成员以进一步讨论。汇总的报告在确定前经过多轮成员间的讨论与修改。最终版报告为这篇共识声明的基础，代表工作组调研结果。
疼痛与神经影像科学：

术语：为方便讨论，必须明确常用术语的含义。在临床、科学、法律中，最常见误用疼痛相关术语包括：不恰当合并痛觉（nociception）与疼痛，合并“诱发痛（evoked pain）”与“持续痛（ongoing pain）”。

疼痛与痛觉：

IASP将疼痛定义为“与实际或潜在的组织损伤相关的不愉快的感觉与情感体验，或对损伤的描述”，痛觉定义为“神经编码有害刺激的过程”。在定义的基础上，疼痛是一种复杂的多因素的突出体验，由多种元素构成。感知某种伤害包括感觉---特征辨别（如：强度、性质、位置），认知---特征评估，及情感---动机方面。此外，慢性疼痛包括痛苦与致残，往往会损害日常功能性活动。

疼痛与痛觉往往相关但并非等价，并且可独立出现。因为疼痛是感性的，仅存在个体所经历的，仅能通过内省与诚实的自我报告来确定。相反，痛觉可未在个体意识下出现，常不依赖于意识；例如，痛觉可测量体征可在被试在麻醉情况下进行，甚至无疼痛意识经历。fMRI及其他脑成像技术测量大脑活动的指标可提供痛觉信息，以推断疼痛，但大脑成像数据仅可作为疼痛衡量指标。因此，任何关于个人主观疼痛体验的主张基于解码大脑成像和活动必然是推理的（因为是基于个体行为的疼痛推论）。

诱发痛与持续痛：

诱发痛可发生于急性或慢性疼痛状态，由刺激引起。该刺激可以是正常的痛苦，也可以是非痛苦的（例如，烧伤后的皮肤轻微碰触引起的触摸痛）。自发的或者持续痛是一种与明显的外在刺激分离的疼痛。慢性疼痛可以包含持续痛、诱发痛或兼而有之。区分诱发痛与持续痛十分重要，因为脑成像对其评估方式需要不同的参数与方法。

疼痛的变异性

个体内部及个体间对于疼痛的体验存在巨大差异，该变异性对脑成像发现作为急性或慢性疼痛的客观标记物提出了挑战。在个体内，连接伤害性刺激与随之而来的疼痛感知并非直接的，其上行信号传导受到大脑中“自上而下”控制调控，以及“自下而上”因素（如被非伤害性输入抑制或其他调节因素）影响感觉传入。此外，伤害性刺激的强度与疼痛强度之间的关系在实验研究中通常更为直接，与临床研究相比，实验中刺激与环境均为可控。该观察结果强调将痛觉系统实验研究结果转换为现实疼痛经历的结论存在困难。

疼痛体验与相关的大脑响应也受到心理因素的影响，包括学习与记忆，个性与状态，认知，情感，动机及情境，文化的影响。关注点以及疼痛或疼痛缓解的预期（如安慰剂）同样可以改变疼痛体验与所诱发的大脑活动。慢性疼痛可改变大脑内源性疼痛控制通路，造成疼痛自我调节的挑战性。这种大脑可塑性在慢性疼痛个体之间存在差异，增加疼痛处理过程的变异性，影响治疗效果。
疼痛成像研究

电生理及脑影像研究表明刺激诱发的急性疼痛与多个不同功能大脑系统的脑区活动相关，而并非脑内“疼痛中心”活动（图1），包括与伤害性刺激信息编码及反应相关脑区、信息调节脑区、情感解读、注意力及情绪反应、决策制定相关脑区。这些脑区包括：躯体感觉皮层、脑岛、扣带皮层、前额叶，皮层下脑区包括：杏仁核、海马、下丘脑、腹侧纹状体、丘脑、中脑导水管周围灰质、延髓腹内测髓质、许多脑干区域及小脑。这些脑区神经振荡频率彼此不同，脑区之间形成多种不同功能的动态、灵活的大脑网络。

图1：涉及急性和慢性疼痛的大脑通路、脑区和网络。

a：由有害刺激激活的从脊髓到大脑的主要上行(自下而上)通路(左图)，以及调节上行伤害性信号传递的下行(自上而下)通路(右图)。

b：在慢性疼痛中常被发现有异常的关键脑区、静息态功能网络和白质。

a图左：Apkarian, A. V. et al. Eur. J. Pain 9, 463–484 (2005). a图右：Schweinhardt, P. & Bushnell, C. J. Clin. Invest. 120, 3788–3797 (2010).

重要的是，观察到的参与疼痛感知相关的脑区的皮层活动并不意味着是疼痛感知所必要的，这些脑区活动的解离、痛觉刺激的强度及所感知的疼痛在多项研究中被证明。 最初的“自体神经基质（body-self neuromatrix）”概念启发使用“疼痛基质（pain matrix）”术语描述参与疼痛体验的脑区。然而，该术语因以下原因被取代，包括所指的是一组受限的脑区，这些脑区并非疼痛特异。疼痛体验的假设是通过观察部分这些定义不明确脑区活动所推断的，导致对这些与疼痛相关脑区神经活动的重要性产生困惑。然而，这些推论可作为机器学习和相关解码技术发展的起点，以帮助识别更为精确活动模式。

除了局部脑区活动，急慢性疼痛参与内在脑网络（静息态脑网络）---如默认网络、凸显网络、躯体感觉网络，协同发挥自我平衡、注意力、认知、情感、执行及感觉功能，并改变其功能连接。对于这些网络的存在并无单一定义的边界，但是凸显网络与躯体感觉网络作为大尺度静息态网络在包括疼痛基质在内的多个脑区存在广泛重叠。结合参与疼痛体验的内在网络与自上而下的控制系统被称为动态疼痛连接体。然而，当个体经历疼痛时，动态疼痛连接体内部活动并不足以被认为是疼痛的指标或与疼痛相关，要得该结论，这些活动必须与疼痛报告相关且当没有疼痛时这些活动不存在。
从大脑活动中解码疼痛

痛觉刺激会诱发一系列认知、情绪、动机、自主及运动改变，虽非特异于疼痛，但为疼痛体验的多维性的一部分。大脑活动的许多特征（并非所有）与疼痛相关但并非特异于疼痛。因此，基于目前脑影像技术对个体是否经历疼痛进行推论是存在问题的。然而，目前研究正努力从大脑活动中解码疼痛。类似的研究尝试从脑结构中预测疼痛，如灰质体积、白质连接，但这些工作超过该工作组目前的研讨范围，将在其他地方进行讨论。

单变量与多变量方法已被应用于脑成像数据分析以解码疼痛。在单变量分析中，脑指标或特征一次分析一项以区分应对刺激的正常与异常反应，从而确定该指标与疼痛感知的关系。特征可以是与激活空间范围、位置、强度有关的变量或网络内或特定脑区间功能连接度，这些变量与行为之间相关联，如自我报告的疼痛经历（BOX3）。多因素方法整合多个脑成像数据特征变量至预测模型。机器学习及统计技术常用于识别数据中的模式进行优化，联合预测患者状态，疼痛体验，镇痛效果及其他预后。这些方法已成功应用于或至少在一定程度上从脑活动模式中解码刺激诱发疼痛的某些方面。

Box3：急性实验性疼痛（experimental pain）的公认生物标志物：

影像学技术：

·fMRI（任务态、静息态连接度），脑定量灌注成像；

·PET：rCBF（水），糖代谢，受体结合（例如，5 -羟色胺、阿片类、多巴胺等）；·EEG/MEG诱发试验：·是否存在诱发引起的激活反应；

·激活反应的量级及特征(从基线开始增加或减少)；

·极性、波幅及诱发电位的峰值潜伏期；

·头皮分布（通过EEG或MEG）；

·诱发反应的解剖位置(通过fMRI或PET)；

·(fMRI或PET激活的)大小和空间范围；

·与其他脑区连接性；

·与行为相关性(例如，疼痛强度)。

数据采集参数：

·MRI场强（1.5T、3T）；

·脉冲序列（二维、螺旋）；

·时空分辨率；

·放大器共模抑制；

·脑电图电极数目、位置及参考部位；

·脑电图放大与滤波；

·试验平均。

设计草案：

·刺激方式(热、机械、电、激光)；

·刺激强度(固定刺激，固定引起的疼痛强度)；

·控制条件(无刺激，无疼痛(如热刺激或机械刺激))；

·试验持续时间和次数(分组试验和单次试验设计)；

·预处理和统计标准；

·血流动力学反应(刺激相关vs感知相关)；

·空间(高斯)和时间滤波器；

·高度和范围(群集)阈值；

·多次比较校正；

·全脑与感兴趣区对比分析；

·固定效应和随机效应分析。

生理学问题：

·大脑区域是非特异性和多反应性的(恐惧、注意、显著、情绪、疼痛)；

·触觉感知神经元和非触觉感知神经元的重叠(目前还没有发现大脑区域只包含触觉感知神经元)；

·BOLD、rCBF的天花板效应。

生物标记物应与定义人口统计学影响的参考数据库进行比较，如年龄、性别和健康状况(例如，合并血管疾病)。

然而，解释这些分析需要注意一些重要的局限性。

首先，成功检测疼痛并不意味着疼痛体验是所测量的大脑预测性信号。机器学习可能会锁定于疼痛相关的特征，如突显而非疼痛本身---逆向推理问题（下面将进一步讨论）。

其次，成功预测疼痛并不意味着用来预测的脑标记物特异于疼痛体验；这样的神经标记物必须在多种类型的疼痛与非疼痛环境下进行验证，以经验性建立其对何种刺激有反应何种没有反应。

第三，一个影像神经标记物可能不适用于所有类型疼痛，或所有被试；该方面也必须进行经验性验证。

第四，预测疼痛并不意味着预测性脑活动与疼痛体验之间具有因果关系。目前为止，多数研究尝试识别对于反映慢性疼痛重要的神经生理学机制的神经标记物。鉴于疼痛体验具有多种多样的影响，从痛觉到社会环境，用单一的神经影像标记物反映急慢性疼痛所有方面是不太可能的。

慢性疼痛的评估

慢性疼痛的评估目前多通过病史采集、临床检查、问卷调查、行为测量进行，少数进行实验室检测。多数慢性疼痛的核心症状是与刺激无关的疼痛。这种自发的、持续的疼痛可为多种模式的稳定形式或随时间波动。在某些情况下，慢性疼痛与感觉刺激或从疼痛感知的痛觉刺激去耦合（改变诱发痛）的超敏性相关。慢性疼痛可在疼痛区域（如牵涉痛或神经性疼痛）无组织损伤或无可识别的病灶的情况下发生，甚至可以无任何外周的输入，如中枢性神经病理性疼痛（如与脊髓损伤相关疼痛或卒中后疼痛）。神经病理可改变电信号、神经免疫及神经化学信号，且用目前非侵入性技术可能无法检测到。慢性疼痛经常与一系列情绪、认知及动机改变同时发生，包括精神疾病，使得识别一种慢性疼痛特异性神经标记物较为复杂。

慢性持续性成像需要不同于急性期实验性诱发痛的成像方法。慢性持续性疼痛在脑成像过程中保持恒定或变化微弱，使得其在传统成像技术上看不到，如刺激诱发fMRI。此外，慢性疼痛还涉及经历的特性及其他大脑活动异常调节。因此，我们并不能假定且存在极大不可能---慢性疼痛产生与所观察的急性实验性痛具有精准一致的大脑特征。 原则上，脑功能成像可用于测量3种与慢性疼痛相关的脑活动：诱发性活动、静息态脑活动及与一个临床疼痛发作阶段特定相关的活动。

诱发活动：

在某些情况下，慢性疼痛伴随痛觉过敏和/或触诱发痛，是外周或中枢敏化的表征。这种敏化可通过简单刺激进行研究，最好有多个刺激强度以便描绘刺激-反应函数。通过该方法，可以识别慢性疼痛患者与健康对照之间刺激诱发脑反应的不同，或同一被试刺激作用于受影响区域与不受影响区域的不同脑反应。另外，与疼痛强度相关的大脑反应，或与疼痛体验同步波动的知觉相关的大脑活动可以被识别。疼痛体验与脑活动的关联在慢性疼痛中十分重要，因为一个诱发的疼痛反应可能与所用刺激的时间不同步或完全解离。

静息态大脑活动：

静息态或“免任务”大脑活动在多种疾病中被广泛评估，静息态fMRI的获取无需任何刺激或任务。这些数据可用来测量与自发思维过程和持续神经生理过程相关的大脑功能连接，在慢性疼痛中，这些过程包含参与疼痛的过程。此外，大脑活动的可变性可提供大脑健康、疼痛敏感性、大脑可塑性的信息，这些测量在病例对照之间存在差异，或与疼痛特性、疼痛或其慢性化的危险因素相关，所以具有一定的临床意义。该方法的挑战在于任何静息态连接模式特定的变化特征是否与疼痛相关尚未明确，因为这些模式在一系列临床情况下发生改变；这种不确定性使得特定模式是否与疼痛本身、自发想法或其他过程相关并不清楚。

疼痛临床发作阶段：

慢性疼痛患者可经历疼痛发作阶段，通常无明显外在诱因。这种类型的疼痛可以随时间改变，这些动态改变同时涉及与情绪、认知、动机过程相关脑区与网络。然而，与发作性疼痛脑测量指标与诱发痛相关的存在很大不同。

基于PET与ASL测量脑血流可用于疼痛临床发作阶段，因这些技术是定量且无需施加外部刺激。早期的ASL研究受限于脑血流信号相对较弱，需要通过增加疼痛的方法增强信号，现ASL技术通过改进扫描与分析方法、改善实验范式弥补这一局限。另一种方法是测量动态脑连接，其随时间变化，可以分析不同疼痛发作程度的连接模式。该方法揭示默认网络与凸显网络在慢性疼痛状态下的改变，然而，存在一个潜在的混淆因素在于判断及报告疼痛导致可检测到的脑活动改变。

慢性疼痛成像的挑战

由于一些特殊因素，患者疼痛相关过程的成像存在挑战性，这些挑战包括患者内或患者间成像的异质性、影像发现的特异性、逆向推理的可能性以及各种技术与统计问题。患者异质性：

数百次对健康被试的脑成像研究识别了一系列在组水平具有较高一致性的对急性伤害性刺激反应的核心脑区。然而在个体水平，诱发活动在具体模式与水平因人而异。同样的，多次针对不同情况下的慢性疼痛成像研究识别了患者较年龄、性别匹配的健康被试的一般性异常，但这些发现在个体水平有所差异。此外，个体水平下识别一致性脑连接或疼痛相关活动存在挑战性，不仅源于健康被试间与患者间的差异，也源于单个被试数据统计效力较低。而且，每个人每时每刻对疼痛体验均具有特定的感觉、情绪、认知、动机过程（生理、人口统计学特征）。因此，与急慢性疼痛相关的大脑活动随时间、个体、情况而不同。

多变量、基于机器学习方法识别疼痛相关网络，可于限定队列中追踪疼痛的个体内变异。该发现令人鼓舞，但模型仍不完善，因为检测并未捕捉到整个疼痛体验（如性质与情绪），未考虑注意力与突显性的改变。此外，影响磁共振信号（如咖啡因、红细胞压积、与老化及疾病相关的神经血管系统）及脑活动的被试间变量以及参与口头报告及决策制定的被试，会降低准确预测个体是否经历疼痛的能力。因此，需要无跨越年龄、性别、种族及其他相关变量的急性疼痛反应或功能连接的标准化数据库，能够用于慢性疼痛被试个体比较。

特异性：

目前尚无仅与慢性疼痛相关的特异性脑区与网络。此外，与慢性疼痛相关多数过程同样出现于其他情况下。例如：慢性疼痛的很多异常同样出现于抑郁、焦虑及其他。慢性疼痛与其他并非疼痛相关过程的大量重叠，及与精神异常的并存，提示缺乏内在特异性是基于脑成像诊断慢性疼痛的基础问题。

逆推理：

逆向推理问题是精确解码大脑活动，以确定被试是否经历慢性疼痛的核心问题。逆向推理意味着从所给的脑活动模式推论一种特定精神状态（如对疼痛的感知）。这种推理正确的可能性依赖于脑活动模式仅因疼痛的激活程度。正确评估逆推理结果是否可靠，不仅需要评估经历疼痛时，脑活动模式出现频率，还需要评估非疼痛期间出现该模式的频率。

      此外，许多与慢性疼痛相关的活动并非其特异性，因此，确定当疼痛发作时脑网络激活的频率是不够的，还必须确定在非疼痛期间，该网络不被激活。由大脑网络活动提示疼痛的推论必须由足够特异性与敏感性的数据所证实的，而非假定。重要的是，一些与疼痛相关的脑成像反应可在同样突显的刺激而非疼痛刺激中观察到，提示因果的推论---经历疼痛是由脑成像技术检测到的脑网络活动的直接结果---是不正确的。证明所给的功能磁共振信号反应模式（或任何疼痛标记物）作为检测手段具有高敏感性与特异性，并不意味着该疼痛神经标记物源自的神经活动与疼痛作为知觉出现的神经活动是一致的。

技术与统计挑战：

任何大脑成像技术的结果高度依赖于研究设计变量、数据采集参数、数据预处理方法及统计分析方法，统计显著性水平阈值。目前尚缺乏用于检测慢性疼痛的数据预处理流程金标准，也未建立标准的质量及流程（BOX3）。此外，fMRI信号、神经血管耦合与神经元活动之间的关系尚未完全解析。一些关于血流动力学响应和血管反应的内在假设可能受到年龄、肥胖、卒中及其他神经血管并发症的影响。血流动力学天花板效应与基线血流均会影响刺激诱发的fMRI激活响应的等级，当使用fMRI作为评估反应大小及分析连接度应该考虑该因素。例如，若持续性疼痛与痛觉神经元的高水平活动及流向这些神经元所在脑区的高水平血流相关，其他与诱发痛相关的神经元活动在fMRI上不能被检测到。这些因素使得控制任务的纳入以评估这些影响（通常包含在药理成像研究中，极少在其他类型的成像研究中）十分重要。

Box4：应用多元模式分析和机器学习对急性实验疼痛进行大脑解码：

机器学习是一种当前常用的分析方法，它具有利用计算机从不同类型的数据中学习和预测的能力。当机器学习应用于功能性大脑图像时，可以用来检测与给定的实验变量(例如，痛觉强度)相关的响应模式(例如，功能磁共振成像(fMRI)信号的强度和空间分布，或脑电图信号的时空模式)。

多变量模式分析(MVPA)是一种模式分类器识别不同刺激引起的fMRI反应的机器学习技术；MVPA与传统的单变量功能磁共振成像分析方法不同，后者使用一般的线性模型来检测平均区域活动，并在给定的大脑区域内同时考虑单个体素（右上图）。MVPA检测多个体素的活动模式，以确定是否(以及如何)在给定大脑区域的多个体素采样的活动空间模式中表示条件（右下图）。因此，与传统的单变量分析相比，MVPA对不同实验条件下大脑活动的细微的区域内空间差异更为敏感，即使在不同条件下的平均区域活动不存在差异的情况下，MVPA也能检测到fMRI信号空间分布的变化。MVPA识别的活动模式可以用来预测不同实验变量的发生(例如，不同程度的主观疼痛，或疼痛与触摸的对比)。潜在的反向推理提出的有效性问题也适用于使用机器学习获得的结果的解释。然而，只有当大脑的反应模式和疼痛之间的关系对于疼痛来说是独特的，一个特定的机器学习结果才能被解释为反映了疼痛特征。

神经影像学技术标准：

在该部分，本文将说明对疼痛的fMRI测量评估标准；这些标准同样适用于任何其他疼痛的生物标记物（BOX5）。所给的脑测量指标可以不同的严格程度满足这些标准，不同程度的证据可能适用于不同的临床及法律情况。这些标准与美国公共卫生基因组学学会疾病预防控制中心办公室（ACCA）(分析效度、临床效度、临床效用及相关的伦理、法律和社会影响)示范工程所颁布的标准一致，其目的在于设立用于疾病基因测试的证据标准(图2)。类似评估慢性头痛及确定测试结果有效性的神经影像研究的标准及基准的设立将会提供一个等效资源。

图2：美国疾病控制和预防中心公共卫生基因组学ACCE模型项目

ACCE(分析效度、临床效度、临床效用以及相关的伦理、法律和社会影响)模型是由公共卫生基因组学疾病控制和预防中心制定的四个关键因素框架，用于评估新的基因测试的有效性和效用。该模型也可应用于基于神经影像的疼痛生物标志物领域，目前该领域正处于研究发现阶段。

作者们注意到所提出的标准并未得到充分的满足——该共识声明的意义在于提供一个用于开发慢性疼痛神经影像学的有效技术框架。因此鼓励个人或合作成果，包括多点协作项目及数据共享方案，以便开发满足标准的测量指标，正如其已完成的临床研究（尤其是阿尔兹海默病神经影像学计划，ADNI）。然而，慢性疼痛的大脑标记物的应用不应仅仅考虑科学证据，同时应当考虑社会因素，包括经济、社会及其他因素，以及假阴性、假阳性错误的收益与风险（BOX6）。

Box5：建立有效的神经影像技术标准：

•标准1:疼痛神经标志物的精确定义

•标准2:疼痛神经标志物对个体的适用性

•标准3:测试过程中使用的方法学程序必须经过验证

•标准4:测量必须是内部一致的，使用正对照和负对照对个体的图像数据质量进行验证

•标准5:神经标志物必须能诊断疼痛

•标准6:神经标记必须用可收敛的方法进行验证

•标准7:神经标志物必须在被测试的患者组和测试条件上具有可推广性 

     一个特定的大脑测量可以在不同程度的严谨性下满足这些标准，不同程度的证据可能适用于不同的临床和法律应用。除了科学证据外，大脑痛觉和疼痛标记的应用还应该考虑到社会影响(包括经济、社会和其他成本)，以及假阳性和假阴性方向错误的影响。

Box6：基于脑成像的疼痛诊断的潜在优缺点：

优点：

·有益于疼痛治疗： 

-优化干预和/或治疗 

-根据大脑效应评估治疗的潜在副作用 

-确认是否有资格获得保险和特定治疗的覆盖范围

·用于非交流人群的疼痛诊断

·个体化用药 

-根据个人反应和能力的个体化治疗

缺点：

·假阴性结果的后果-医患之间、员工与病人之间、家庭与病人之间的信任问题-拒绝医疗或保险拒赔-心理健康、压力、配偶和/或家庭问题-金融、保险和就业问题-隐私和法律(例如医疗事故)问题

·假阳性结果的后果-对无法沟通患者进行不必要的、昂贵的、可能有害的镇痛治疗

·人力、基础设施、资金和时间资源

·对自身反应产生误解 

标准1：疼痛神经影像标记物的精确定义

任何会被应用为疼痛的神经标记的大脑测量应当精确定义，同时必须建立流程以确定数据的质量是否适合进行有效的测试、计算，并确定适合的测量阈值。相应定义必须不仅限于对于大脑区域的活动的简单描述，应当说明感兴趣区所涉及脑区或多个脑区的精确体素、跨体素的相关活动，体素应当针对于个体（体素的设定是否根据年龄、性别及其他因素个体化），以及跨体素的相对预期活动等级。目前的标准脑图谱流程通常没有足够精确的定义来产生有用的神经标记。

标准2：疼痛神经标记物对个体的适用性。

对于疼痛的神经标记物的可用性，必须建立个体检测的准确性（见标准5）。同时，必须证实在无预先知道疼痛的基础上将神经标记物应用于个体脑成像数据的能力。

标准3：测试过程中所使用的方法程序必须经过验证。

应用于检测个体的神经标记物的方法流程必须经过明确定义与验证。这些流程包括指导病人的方法、混杂因素的评估与最小化（如头动、生理伪影）、数据采集、处理及分析，神经标记物的应用（如何计算神经标记物反应值或从神经影像数据进行评分）、及对结果的解释。

标准4：测量方法必须是内部一致的，影像数据的质量必须通过阳性和阴性对照的个体验证。

受制于伪影、生理性噪音及技术问题等，疼痛神经标志物的检测需要复杂的数据采集和分析步骤。必须建立清晰的流程，以确定在测试之时数据的质量及其分析适合对于特定个体信号的探测。神经标志物的内部一致性是非常重要的；内部一致性即为能够持续的获得有效的、可重复的、可靠的测量数据的能力。还必须建立阳性对照，以便对被测个体进行验证。此类对照应当为独立于疼痛的脑活动样式，并且必须在检测中观察到才能被认为是有效的。另外，对照必须能够检测到假的反应或虚伪的反应，例如个体自我诱导的疼痛感的反应。

标准5：神经标记物必须能诊断疼痛。

必须确定用于检测和/或量化疼痛的神经标志物的准确性，包括对其敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值在个体水平上的量化。确定这些指标需要了解或假设验证样本中的真实疼痛水平(例如，一组有慢性疼痛的个体和一组没有慢性疼痛的个体的真实疼痛强度)。此外，计算该测量的阳性和阴性预测值需要了解一般人群中特定慢性疼痛的患病率。一些先前在法律案件中提交给法庭的神经成像数据不包括敏感性和特异性值，因为这些指标从未被评估过。这样的测试在法庭上已被承认为证据，但我们认为，在没有确定的预测价值的情况下，这些测试不应被接受。

标准6：神经标记物必须用融合方法进行验证。

一个疼痛的神经影像学标志物，如能够通过与其他方法（例如侵入性动物或人体的研究）比较而建立与慢性疼痛病理生理机制之间的关系，则会被认为更加可靠。无论涉及的大脑系统如何，当应用不同的方法研究不同的人群，神经标志物与疼痛之间的关系被证明是紧密相关时，神经标志物作为疼痛测量手段的可信度就会提高。

标准7：神经标志物的测试人群及测试条件必须是可推广的。

在不同人群中的神经标志物的临床诊断价值（例如其阳性及阴性预测值）可能不同，同时在一组人群中所建立的预测值并不能应用于另一组人群，除非此标记物能够显示出在人群中是可推广的，或有良好的证据证明其是可推广的。测试还必须在应用测试的条件下进行验证；这些条件包括神经成像设备、分析软件和程序、人的心理和生理条件(例如，他们以前的睡眠和食物和药物摄入)等要素。如果一个标志物是通过某一种采集和分析流程验证的，那么它在其他流程下不一定有效，除非有证据表明该标志物在扫描仪和流程中是可推广的。考虑到功能磁共振成像测量的信号与大脑灌注和耗氧量的调节有关，神经血管疾病的存在可能会单独改变功能磁共振成像的神经标记值，而非神经活动改变。因而必须考虑和控制这些变化源(如果可能的话)，以便对信号进行适当的解释。
法律及伦理问题

慢性疼痛与法律体系：

慢性疼痛涉及范围广泛的法律问题，每年数万件法律案件、高达数十亿美元的民事损害赔偿金涉及慢性疼痛。涉及慢性疼痛索赔的法律决策包括残疾资格的认定、员工福利保障、侵权诉讼、享受公共或私人保险的权利。评估慢性疼痛会影响一个人受到残疾人法律保护的程度。

美国、加拿大、英国的法律案件调查表明声称具有慢性疼痛的人即使受到有力的证据支持，依旧会被拒绝赔偿，而有可能捏造事实进行慢性疼痛索赔的人有可能得到赔偿，因为法律决策者对这些案例所使用的标准可变且不可靠。严格的验证以及采用相应的脑成像技术可潜在改善法律实践、增加健康保健相关案例的平均准确性及公平性。除了基于神经影像数据未来作为个体疼痛证据的潜在作用，目前对于慢性疼痛的理解（基于脑成像研究）可以向法律决策者提供慢性疼痛发生、发作及持续的一般特征。研究机构可以指导起草更为精准的以疼痛为残疾来源的相关法律制定，协助案件证据的评估。

评估一项脑成像检测可否用于客观诊断疼痛必须具有严格的标准。首先，该检测必须具备证据高标准，满足上述的科学性以及司法管辖区的法律准则。其次，更为重要的是，该测试必须考虑到个体的独特性，仅有异常的脑活动或结构异常并不能证明该个体经历疼痛。个体差异受到遗传、环境、受教育程度等多种因素影响，使得将个体与组平均水平进行比较存在困难。因此，即使一项脑成像测试严格符合科学性与法律标准，仍不能单独作为评判标准，个体当前的医疗情况、行为及经历均应进行评估。对于一个神经标记物的可靠性，需要评估神经可塑性的影响及程度、大脑重组及其他上述需要注意的个体差异。原则上，个体差异不可能被完全排除，但这一问题并不能排除该证据的可用性。目前，法律官员应评估相关性的强度，案件是否有其他科学依据：即使DNA检测也并非确定性的。

法律案件中的慢性疼痛评估：

基于大脑的慢性疼痛证据被用于法律事务中有两个不同的目的。首先对于决策制定者，可用于教育其了解慢性疼痛的病理生理是案件中评估证据的基础。作为一种教育工具，脑成像可用于解释慢性疼痛状态，但是承认该类证据的同时应该注意，此类证据提供可用于评估上诉的背景信息，并不能证明或驳斥任何上诉。此外，一些研究认为陪审员与其他决策者会过分受到大脑图像的视觉影响，鉴于该原因，法院应该考虑是否限制慢性疼痛的神经生物学证据为口头证词。第二个目的在于试图为特定个体中支持或反对疼痛的存在及其强度提供证据。到目前为止，研究者尚未解决该问题，但已有研究从事于关于疼痛在大脑中的表现、疼痛发展、恶化及持续及慢性疼痛的相关机制、以及如何确定治疗靶点等基础问题。基于目前已知的信息，脑成像并不足以作为疼痛探测器以支持反对自我报告。

法律案件中脑成像的未来：

在未来，疼痛的脑成像可用于评估个体对诱发痛以及疼痛治疗的敏感性，发展为慢性疼痛的易感性（BOX6）。这类信息可用于多种目的：确定慢性疼痛患者恢复可能性，与法律案件中远期损害相关；为患者诊疗进行前瞻性决策，可能会提高保险法案与侵权法案的法律问题以及获取保健相关的伦理问题；基于个体的神经病学风险预测确定就业前景（如下讨论）。鉴于多种不同应用，开发特定使用的隐私保护及合法的、科学标准十分重要。

一些脑成像技术的使用带来伦理问题（BOX6）。一种可预见的问题在于就业及保险，公司或保险公司可能会拒绝雇佣疼痛敏感的个体或具有慢性疼痛倾向的个体或为其提供保险。军事或其他高风险行业，如进入服务行业以及晋升涉及神经系统健康检查，评估其他包括急性疼痛敏感性、情绪反应、慢性疼痛倾向以及创伤后应激障碍等多种因素。脑成像数据也可以用来为患者提供手术的风险与收益参考，包括术后慢性疼痛风险、避免若疼痛发展而由医生承担责任。这些可能的用途及其他目前无法预见的潜在用途，提高神经病学及医疗隐私、就业机会的公平性、健康保险及保健的法律问题。扫描过程本身存在法律问题，包括许可证及扫描人员的培训、结果解释，以及基于可共享标准获取严格及可比较的扫描数据。

神经伦理学及法律主观体验的边缘化：

对一个人的痛苦最有意义的度量是其自我报告，既无已知诱发因素也缺乏对刺激明显反应可否定疼痛经历。若患者如实报告疼痛，则他们患有疼痛---原则上符合IASP定义。该原则是疼痛管理的核心原则，对于实现充分控制疼痛，尤其是常被边缘化及受到怀疑的慢性疼痛人群十分重要。在法律系统内，测量及鉴定技术的使用对于边缘化群体通常变为强制性。尽管，慢性疼痛患者若有财力会自愿进行脑扫描，以验证和解释其疼痛。如果脑成像在疼痛相关法律案件中作为证据可以被接受的话，获取脑成像数据的问题（如经济、地理及可用性问题）以及个体是否会选择脑成像的提示必须被考虑。

资源配置：

所有系统包括医疗、法律体系，资源有限。在疼痛医学，最紧迫的问题仍是疼痛未得到充分治疗、获得治疗机会的不平等以及需要开发有效安全的治疗方案；因此，昂贵的脑成像技术的临床或法律用途以检测慢性疼痛可能会从有效的治疗中转移部分资源。法律资源的限制同样与处理与慢性疼痛相关的索赔的利益相关。法律决策者应该评估脑成像技术是否提高处理此类案件的效率，选择相对较低成本以及确定各方相对负担。

显性与隐形需求的使用：

对慢性疼痛测试的引入会产生法律牵引力：一旦该测试具备可用性，法官、陪审员及其他决策制定者期待在所有案件中看到其结果。在这种情况下，一旦缺乏该方面的证据可能会导致决策制定者对拒绝该测试的一方造成不利推断。如此，该测试的可用性使之在实际中成为强制性措施，而非法律上。提交一项脑扫描也会成为疼痛相关索赔的先决条件；尽管索赔方可以并不能被强制进行测试，拒绝进行测试会丧失索赔权力。

拒绝扫描的是否造成不利推断及法律后果部分取决于脑成像测试的可靠性。除非技术高度精确，对拒绝测试的索赔方不应作出不利推断，法律要求应落实于合适的地方。任何关于脑扫描的法律规定必须平衡自主性、效率及资源配置问题。

医疗隐私与数据安全：

医疗记录是保密的，但法律记录并非，法律事务中的医疗证据通常会部分公开。基于大脑证据向公众公开可能会尤其敏感，因为如同DNA证据，造成他人对个体的推断。若脑影像证据在当事人双方间互换，以及在法庭上作为基础数据文件一部分被案件当事人或其他人操纵，则风险被大大增加。因此，法律系统应该致力于保护神经系统数据，开发法院及当事人数据保管所有遵守的标准及惯例，以确保数据安全。

总结：

在过去数十年，脑成像技术及其他技术的使用带来了对急性及慢性疼痛理解范式的转变，并揭示这些疾病至少部分由中枢神经系统介导。在合适的标准与验证下，多种形式的脑成像技术为慢性疼痛提供关键特征的客观生物标记物。随着技术发展、群体多样性的大规模数据获取，证据标准的严格应用，识别基于大脑的慢性疼痛标记物逐渐成为可能。此外，脑成像研究可促进对慢性疼痛危险因素的评估，探索其慢性疼痛转归及维持的潜在机制。基于脑成像检测可连接自我报告与行为证据，对个体疼痛、痛苦及损伤索赔或支持或反驳或无参考意见。此类检测对无语言功能群体（儿童、残疾人、痴呆等），以及主观报告与行为相矛盾的案例及个性化疼痛管理尤其具有意义。

随着脑成像技术在临床疼痛个性化管理越来越被接受，出于医疗、法律目的的使用压力将会逐渐增大。然后，该类技术的使用若缺乏充分验证将是不合适且不符合道德标准的。当下，所必要的科学知识---包括该类检测的敏感性与特异性，在法律体系中已验证可使用的脑成像证据尚不存在。在此之前，基于大脑的检测方法不符合最低标准，对医疗保健及法律体系具有不利影响，对患者及索赔可能有害，在法律上不符合（因此不符合道德）。本文认为，目前基于大脑的测量技术尚不能达到法律程序的所需标准，但仍鼓励使用该技术探索疼痛潜在的大脑机制以及疼痛持续的危险因素，疼痛控制的有效的大脑治疗靶点。 

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