Biological Psychiatry：vmPFC在情绪、决策、社会认知和精神疾病中扮演多重角色

本文重点：

腹内侧前额叶（vmPFC）与多种社会，认知和情感功能有关，而很多精神疾病中，这些功能都会受到一定程度的损害。在这篇综述中，来自University of Wisconsin–Madison的学者总结了一系列以人类和动物为实验对象的研究，证明了vmPFC是大脑皮层和皮层下网络的一个关键节点。 本文发表在Biological Psychiatry杂志，文章大致分为四个部分：

第一个部分对vmPFC在解剖学上定义的方式做简要描述；

第二部分广泛引用各种研究结果，依次说明vmPFC在①基于奖赏和价值的决策②对负性情绪的产生和调节③社会认知和“自我”有关信息的加工处理这3个方面，和其他脑区、脑网络相互配合，共同发挥的作用； 

第三部分在第二部分的基础上，使用荟萃分析，揭示了vmPFC中与这三种功能相对应的不同亚区，以及这些亚区与各种精神疾病之间的关联；

最后一部分介绍了临床研究的几种可能的转化途径，包括如何利用vmPFC的影像结果对治疗效果做出预测、判断，vmPFC如何作为治疗靶标等。本文为vmPFC的结构和功能提供了一个宏观框架，有助于读者迅速了解当前的各种研究成果和前进方向。 

引言

表征在疾病中受到破坏的大脑环路，是建立以神经病理生理学为基础的精神疾病诊断和治疗系统的核心。腹内侧前额叶皮层（ventromedial prefrontal cortex，vmPFC）在社会情感功能方面有重要的作用，因此一直是这方面实证研究的主要脑区之一。本文的目的是整理和总结在神经系统水平上有关vmPFC功能的研究成果，以突出以往研究的相同和不同之处，探讨未来将研究成果进行临床转化的可能性。

1.  vmPFC的解剖特征

在灵长类动物的大脑中，“vmPFC”一般是指下内侧前额叶和眶额叶皮层里一块相互连接的网络区域。通常认为，啮齿类动物的下边缘皮质（infralimbic cortex）与人类和猴子的Brodmann25区（BA25）有关。BA25即是vmPFC的一个组成部分。

需要注意的是，术语“vmPFC”并不是指一个独立的大脑结构，它实际上并没有清晰和统一的解剖学边界，比方说特定的核团或脑回。因此，“vmPFC”的使用取决于实验方法的解剖学精度。例如，在人类脑损伤的研究中，同一个人的损伤部位可能包括多个Brodmann区，而个体之间损伤区域可能既有重叠也有差异。在这些研究中，“vmPFC”可以相对比较准确地概括这些脑区。与之相对的，人类的功能成像研究通常关注vmPFC内部的一些子区域的激活位点，有时这些激活可以用更具体的解剖学术语来报告，如“前内侧眶额皮层”（anterior medial orbitofrontal cortex）或“亚属扣带皮层”（subgenual cingulate cortex）。针对vmPFC内特定的沟回或Brodmann区的非人灵长类动物研究常常使用一些更特殊的解剖学术语来描述那些脑区，而非vmPFC。啮齿类动物、猴子和人类之间同源脑区的识别使得研究人员在各种水平上对vmPFC展开大量研究，取得了丰硕的成果。
2.  vmPFC参与的三大心理功能

2.1 价值与决策

临床观察显示，尽管局灶性vmPFC损害患者的在常规的智力测验中表现完好，但在基于价值的决策（value-based decision making）方面存在严重缺陷。在实验室研究中，这类缺陷的首次发现来源于一项赌博任务，该任务要求被试分别在风险、模糊和反转的情景下对奖赏和惩罚进行学习。此后的很多研究者应用多种研究范式，记录了vmPFC病变患者在基于价值的决策任务中的表现。这些研究范式包括风险赌博（risky gambles），概率强化学习（probability reinforcement learning），经济交换（economic exchange）和简单二元项目偏好（simple binary item preference）。

大量人类功能成像研究显示，各种决策背景下的vmPFC活动与个体对价值和奖赏的加工和表征都有关联。一些动物研究表明，vmPFC在表征和更新刺激与结果的奖赏价值方面起着关键作用。例如，猴子和大鼠的电生理研究都表明，vmPFC编码刺激的奖赏特性，且猴子vmPFC的靶向损伤会破坏基于奖赏的决策过程。

从脑网络的观点来看，vmPFC的奖赏加工和决策功能部分依赖于腹侧纹状体（ventral striatum）和杏仁核（amygdala）的相互作用。功能成像数据表明，vmPFC和腹侧纹状体在静息态时就具有很强的功能连接（functional connectivity），并且在奖赏加工任务中经常呈现出共激活（co-activation）。此外，有动物研究证明vmPFC和腹侧纹状体活动之间具有因果关系。

啮齿类动物的研究表明，vmPFC的谷氨酸能神经元可以直接投射到腹侧纹状体，并且vmPFC的失活也会影响腹侧纹状体的神经元活动。同时损伤vmPFC和腹侧纹状体/伏隔核或使它们失活均会损害奖赏学习任务的表现，这说明适应性的决策依赖于这两个区域的共同激活。类似的，最近一项研究发现，vmPFC损伤患者在对奖赏的预期过程中，腹侧纹状体活动减弱。一些其他的研究还证明了vmPFC和杏仁核的相互作用在奖赏加工和决策中必不可少。对于啮齿类动物，刺激杏仁核中央至vmPFC的神经投射可以调节奖赏相关的行为；对于猴子，切断杏仁核和vmPFC的连接会损害依照刺激的奖赏价值灵活调整选项的能力，且靶向的杏仁核损伤会减少vmPFC中编码奖赏价值的神经元的百分比。一项针对2名双侧杏仁核局灶性损伤患者的fMRI研究发现，他们的vmPFC与预期奖赏价值相关的活动出现了异常。

2.2 情绪调节

vmPFC的第二个主要功能是负性情绪的调节。以恐惧条件化（conditioning）和恐惧记忆退化（extinction）为范式的一系列啮齿动物研究为这个理论提供了重要的支持。最初的证据表明，vmPFC损伤的患者在恐惧记忆退化阶段，条件性恐惧反应会有所加强；随后的电生理学研究表明，vmPFC神经元在退化后的回忆期间（extinction recall）激活，出现明显的神经振荡，而刺激vmPFC神经元会减弱记忆退化阶段的条件性恐惧反应。此外，研究表明杏仁核对条件性恐惧的表达至关重要，而刺激vmPFC会抑制杏仁核活动。这一切都证实了vmPFC通过抑制杏仁核来调节恐惧反应。更进一步地，在啮齿动物和非人灵长类动物中的解剖追踪研究发现，vmPFC直接投射到杏仁核内的抑制性中间神经元（inhibitory interneuron）。人类功能成像研究表明：vmPFC和杏仁核在条件性恐惧的消退和负性情绪的主动抑制过程中是负相关的；相对于条件刺激，vmPFC对非条件刺激的响应更大，并且vmPFC的损伤会导致杏仁核对厌恶性视觉刺激的响应增强。

vmPFC还能帮助条件性恐惧泛化（generalization），即对知觉上与条件性刺激相似的刺激做出恐惧反应。一系列分子水平的啮齿动物研究为这种说法提供了神经环路的证据：早先的研究表明，内侧PFC（mPFC）突触传递的整体性损伤导致恐惧记忆的过度泛化；随后的研究显示，抑制mPFC到特定丘脑核（继而投射到海马并返回至mPFC）的输入，也会增加恐惧记忆的泛化。实际上，mPFC，丘脑和海马之间确实具有解剖上的直接连接。以上发现提示我们，vmPFC可能通过这个回路来调节恐惧记忆的泛化。此外，功能成像研究显示：当一种刺激和条件刺激越来越不相似时，vmPFC和海马的活动越来越强了。上述研究说明，当威胁性刺激和个体距离变远，或是该刺激不再像威胁刺激时，vmPFC活动增强。

然而另一项研究表明，在调节负性情绪方面，vmPFC可能通过安慰剂或者调控预期期望来减轻疼痛。最近的一项荟萃分析（meta-analysis）表明，安慰剂效应和对疼痛减轻的期望会增强vmPFC活动，同时与厌恶性或伤害性刺激相关的区域（如杏仁核，岛叶和背侧前扣带皮层）的脑活动会降低。此外，安慰剂治疗增强了vmPFC和导水管周围灰质（periaqueductal gray）之间的连接，反映出与疼痛相关的自主神经反应的下调。综上所述，vmPFC的活动与恐惧消退，恐惧泛化和安慰剂镇痛联系在一起，说明它对于抑制负性情绪、在威胁场景下释放安全信号等方面的普遍作用。

尽管大量证据表明vmPFC介导负性情绪的抑制，还是有人认为vmPFC在负性情绪的产生中发挥着作用。正如抑制模型的预测，有的患者在vmPFC损伤后不会表现出负面情绪（如恐惧、焦虑、内疚）的增加。相反，另一些vmPFC损伤患者对厌恶性刺激表现出情感钝化和生理反应性减弱，他们对抑郁（depression）和创伤后应激障碍（PTSD）的易感性也有所降低。这种效应可能和其下白质的损伤有关，因为猴子研究表明，如果vmPFC损伤同时包括了白质，该患者对威胁诱导的恐惧反应会有所减弱，而不伤及白质的vmPFC损伤没有这种效应，甚至会强化恐惧反应。vmPFC对于情绪产生的作用可能来源于其向①杏仁核的基底外侧核团（basolateral）和中枢核团（central nuclei），以及②和内脏运动有关的结构，如下丘脑（hypothalamus）和中脑导水管周围灰质的密集投射。

vmPFC损伤对情绪反应产生的影响也可能与BA 32有关，该脑区与啮齿类动物边缘前区同源，与驱动（而非抑制）恐惧情绪有关。此外，在猴子和人类中，vmPFC的损伤会降低终纹床核（bed nucleus of the stria terminalis，一种与焦虑有关的皮层下结构）的活动。

2.3 社会认知与“自我”有关信息加工

除了价值加工，决策和情绪调节，vmPFC还参与了许多与精神疾病有关的社会认知功能。例如，vmPFC损伤患者在移情和面部情感识别方面有缺陷。最近的眼部追踪数据表明，和杏仁核损伤一样，vmPFC损伤导致对眼部的视觉注意力降低。此时指导这些患者多去注意眼部，可以提升这两类患者的情绪识别能力，这表明这些大脑区域都负责把视觉注意力分配给社会-情感特性显著的刺激。在人类道德认知的fMRI研究中，

vmPFC也被持续激活，对该区域的损伤会导致道德判断的异常。

对fMRI数据的荟萃分析也表明了vmPFC在心智理论（Theory of Mind）有关能力中发挥着作用。vmPFC还促进和“自我”（self）有关的信息的加工处理。功能成像研究稳定地显示了需要专注于自我的任务中vmPFC的活动，例如判断一种人格特质是否符合自己、想象一个人在某假设情境中的感觉、回忆一段自传体记忆（autobiographical memory）。对于这种“自我”相关的功能，vmPFC和默认模式网络（default mode network）中的脑区产生相互作用，包括背内侧PFC以及后扣带皮层（posterior cingulate cortex）和楔前叶（precuneus）。
3. vmPFC的亚区及其与精神病理学的关联

由于vmPFC主管各种心理功能，且它和很多其他脑区都有相互作用，研究人员试图寻找vmPFC内在解剖和功能上更为特化的亚区。

为了研究这个问题，他们下载了一系列使用Neurosynth [www.Neurosynth.org] 进行的人类fMRI数据的荟萃分析，以识别vmPFC内部与每种功能（价值和决策、情绪、社会认知）相关的亚区，以及与每个功能特化的亚区共激活的其他脑区。

如图1所示，对于每一种功能，使用3个关键词搜索与vmPFC活动有关的激活位点（以深浅不同的绿色表示在图中）。价值和决策功能以 “value”“reward”和“decision-making”为关键词；社会用“social”，“moral”和“theory of mind”为关键词；情感功能以“threat”“emotional”和“conditioning”为关键词。值得注意的是，即使关键词有所变化，例如使用“fear”代替“threat”，使用“empathy”代替“moral”，或者“reward anticipation”代替“reward”），得到的结果都是类似的。图1最后一排的图像综合了前三排的结果，展示了每个功能内各种关键词对应区域的交集（即前面红色部分）。

这一分析得出了与上述功能相关的脑网络：价值和决策对应于前vmPFC和腹侧纹状体；情绪对应于后部 vmPFC和杏仁核；社会认知则对应于前vmPFC和背内侧PFC，楔前叶和颞顶皮层。这些荟萃分析结果支持先前提出的分区理论，即前vmPFC区与正效价（奖赏，价值等）相关联，后区则与负效价（威胁，恐惧等）相关联。

图1 vmPFC功能特化的亚区

接下来，研究者试图确定vmPFC的亚区与不同精神疾病之间的联系。为了确定与每种疾病相关的激活位点，他们检索PubMed数据库，使用每种疾病的名称（如抑郁症，创伤后应激障碍，成瘾，社交焦虑障碍，双相情感障碍，精神分裂症，注意力缺陷/多动障碍）+“fMRI”+“meta-analysis”作为关键词。找到先前发表的与每种疾病相关的fMRI荟萃分析，利用文章报告的峰值坐标和cluster体积，构建球形ROI。结合先前使用Neurosynth进行荟萃分析获得的vmPFC亚区，分析与特定疾病相关的激活位点与vmPFC的重叠。如图2所示：

①不同种类的精神疾病对应于vmPFC内部不同区域的异常活动，这些区域可能是彼此分离的，也可能是相邻、甚至重叠的。

②这些区域与上述亚区的划分有明显的关联。

例如，抑郁相关活动在后vmPFC最强，但在vmPFC的三个功能亚区（价值和决策、情绪、社会）内也均有分布。相比之下，成瘾、双相情感和注意力缺陷多动障碍相关的活动仅与价值和决策亚区重叠，而创伤后应激障碍、精神分裂症和社交焦虑障碍相关的活动位点则与价值和决策、社会亚区重叠。这些分析结合起来，我们就获得了对于vmPFC功能亚区与不同精神疾病之间关系的新认识。

图2 vmPFC亚区与精神疾病的关系

4.  临床意义

如前几节所述，vmPFC涉及到许多与精神疾病相关的社会和情感功能。在这一节中，我们描述了几种评估vmPFC功能的方法，这些方法可能可以应用到临床实践中去。

4.1 跨诊断功能域的神经心理学评估

针对特定神经环路开发可共享的客观评估方法，是迈向基于神经病理生理学的精神病诊断和治疗的关键一步。如上所述，vmPFC是和若干心理功能关联的关键神经底物，而这些心理功能又和精神疾病密切相关。如表1所示，基于价值的决策和重度抑郁症、自闭症、强迫症有关；情绪调节和重度抑郁症与精神分裂症有关；恐惧消退则与PTSD、强迫症、精神分裂症有关……每一种功能都可以使用生物和行为评估技术，包括任务表现，外周生理学和神经活动的测量进行评估。在不久的将来，这些范式在临床应用方面会有更大潜力。

表1 vmPFC对应的与精神疾病有关的心理功能

4.2 干预靶点

鉴于vmPFC在精神健康的多个方面起着关键作用，它已经成为一个治疗靶标。历史上，难治性精神疾病的切除术有的以vmPFC亚区或其下白质为靶点（例如尾核下神经束切断术，眶内侧白质切断术 ）。近期，对subgenual vmPFC的深部脑刺激（DBS）已通过测试，可以用于难治性抑郁症的治疗。虽然小样本的初步研究证实了DBS在减轻抑郁症状方面的有效性，但当前还需要进一步完善该技术，并且进行更大规模的对照试验。非侵入性的方法，如经颅磁刺激（TMS）或经颅直流电刺激（tDCS），可能可以调节vmPFC表层区域。这些方法已被用于测试vmPFC介导的心理功能，但有关治疗方法是否有效，目前还缺乏一定证据。

4.3 治疗结果的预测（治疗前）

vmPFC可以作为预测指标应用于治疗。例如，在抑郁症的治疗中，TMS刺激dlPFC的有效性和刺激部位与后侧vmPFC之间的功能连接有关，而TMS应用于dmPFC的有效性与治疗前静息态vmPFC和dmPFC的功能连接成正相关，也和治疗前静息态vmPFC与纹状体、腹侧被盖区（VTA）和背侧PFC之间的功能连接正相关。最近的一项研究发现后侧vmPFC的体积可以预测患者对电休克治疗（electroconvulsive therapy）的反应，而后侧vmPFC下方白质DBS治疗的应答相对于无应答者，表现出更强的vmPFC、前扣带皮质和腹侧纹状体之间的功能连接。在抗抑郁药物治疗抑郁症的研究中，治疗前静息态vmPFC和ACC之间的功能连接与治疗反应相关。在抑郁症的认知行为疗法（cognitive behavioral therapy）中，治疗反应与治疗前情绪图片观看任务期间vmPFC前区的活动正相关，但与情绪单词观看任务期间vmPFC后区的活动负相关。

上述研究共同表明，不同治疗方式（如TMS，电休克治疗，抗抑郁药物治疗，认知行为治疗）的有效性可以在治疗前通过和vmPFC有关的多种神经影像学标记物来预测。后续研究还需要确定这种基于vmPFC的神经影像学数据所做的评估，是否可以用于临床，给患者设计最有效的治疗方案。

4.4 治疗有效性的标志（治疗后）

前述研究都是使用治疗前的标志物预测治疗结果，而从治疗前到治疗后vmPFC功能也会发生变化。例如，一项针对抗抑郁药物作用的荟萃分析显示，治疗后患者与积极情绪相关的前部vmPFC活动会有所增强。在抑郁症的心理治疗研究中，这种与任务相关的前部vmPFC活动也被证实是有所增强的。在一些抗抑郁药物、TMS和DBS治疗抑郁症的研究中都观察到，治疗后后部vmPFC活动会降低。值得注意的是，前vmPFC区域活动的增加和后vmPFC区域活动的减少，其带来的情绪变化的结果是一致的，这也符合vmPFC前后功能分离的假说。

4.5 精神疾病亚型的区分

精神病患者护理的一个难点是，相同的诊断结果往往对应一批异质性很强的病例。例如，数百种可能的症状组合都可以达到重度抑郁症的诊断标准。因此，在精神病学诊断中，明确各种亚型对于更精确有效地护理病人至关重要。虽然此前基于心理、行为和病原学特征提出了各种精神疾病的亚型，但基于神经生物学的亚型也许更能反映出功能障碍产生机制的差异，从而使得相同诊断结果的小组内部治疗需求更一致。当前，使用神经影像学数据聚类分析来确定抑郁症亚型的实践还处于早期阶段，但是最近一项基于静息态功能连接的研究成功识别了四种抑郁症亚型，且所有四种亚型都会表现出vmPFC的异常连接。鉴于vmPFC和精神疾病的广泛联系，未来vmPFC在解构疾病亚型对应的神经机制中可能会起到重要作用。
总结

总的来说，该综述说明两点。第一，vmPFC在多种功能、多种脑网络和多种疾病中都发挥着重要的作用。第二，基于vmPFC环路的神经影像结果将在临床上得到更多转化和应用，促进精神疾病的诊断和治疗。vmPFC在一下步的发展过程中，可能将不再作为神经影像分析探索性分析研究的重点，而是作为一个较为成熟的靶点，发展出更多针对预测和治疗的机器学习、深度学习、TMS结合EEG以及DBS等方面的研究。现在，无创的神经刺激物如tDCS、TMS等正在蓬勃的发展起来，也不断显现出其效用，结合fMRI和EEG，可以在空间和时间上获得更多神经调控信息，可能是联合方法研究的下一个热土。

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