BRAIN：路易体痴呆的波动性认知障碍：病理生理学框架

波动性认知障碍是一种复杂的致残症状，在路易体痴呆和帕金森痴呆中常见，（路易体痴呆(dementia with lewy bodies，DLB)是一种常见于中年晚期及老年的进行性神经系统变性引起的临床表现主要为波动性的认知功能障碍、帕金森综合征及视幻觉的疾病。DLB是仅次于阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)的第二大变性痴呆性疾病，占人口总数的0-5％、痴呆患者总数的0-30.5％，其年发病率约为0.1％，占年新发痴呆患者总数的3.2％，最近一项基于人口15年的前瞻性研究报道法国西南地区65岁以上老年人中DLB的年发生率为112/10万人。国内DLB的临床研究报道例数很少，30余年间仅有35例临床资料比较详细的报道，DLB是值得人们加强认识和重视的疾病。）的核心诊断症状。

由于缺乏可靠的病理学生物标志物，将这些患者纳入治疗试验取决于医生对核心临床特征的准确识别。目前对波动性认知障碍仍所知甚少，部分原因是缺乏连贯的临床和科学解释。本文回顾了路易体痴呆的历史、临床现象和波动性认知障碍的评估方法，并将关键的神经心理学、神经生理学和神经成像学研究整合到一个启发式的框架中。

本文对路易痴呆相关研究的综述是相当系统的，无论是从文章中详细介绍的已有研究成果看，还是从文章中基于大量已有研究证据提出的从时间动态性和空间异质性出发从而构建的研究框架看，都是一篇对相关研究的研究者来说具有重要实践意义和启发意义的重要文献。 

研究背景

波动性认知障碍指的是一组可识别的，但定义不统一的症状，这些症状描述了认知能力的自发和时变变化。这种波动在几种痴呆综合症中都有报道，包括阿尔茨海默病(20%)和血管性痴呆(30-50%)，尤其是路易体痴呆(DLB)和帕金森病痴呆(PDD)，90%的患者都有这种症状。

DLB是老年痴呆的第二大常见的神经退行性原因，自1992年首次提出以来，波动性认知障碍一直是DLB诊断标准的核心临床特征，该症状与其他核心特征并存，即视觉幻觉，帕金森综合症以及最近受到关注的REM睡眠行为障碍（RBD）。传统上，PDD（帕金森病痴呆）的诊断表现为痴呆综合征，与DLB具有相同的临床特征，区别是其运动症状先于痴呆12个月或更长时间。虽然DLB和PDD遵循不同的临床轨迹，两者都集中于一个共同的神经病理学轨迹，其特征是α突触核蛋白聚集物的神经元内含物广泛分布于皮层和皮层下结构，同时伴有不同程度的阿尔茨海默病病理，通常DLB的程度更大。

尽管可以通过临床症状对其进行诊断，但“波动性认知障碍”仍然是路易体痴呆最难以捉摸和难以理解的症状之一。这反映在缺乏可靠的客观生物标记物，以及过去十年来对其潜在病理生理学缺乏新的见解。本文总结了相关研究，本文中引用的文章来源于PubMed和Embase数据库中，使用搜索词‘Dementia’ and/or ‘Lewy bod*’以及‘fluctuation*’进行检索，基于对这些文章的综述，提出了一个综合的理论框架。 

1.   波动性认知障碍的症状表现

最新的DLB诊断标准将波动定义为认知能力或日常功能缺陷，与正常或接近正常功能的认知水平呈现周期交替出现的状况, 波动的症状可发生在响应能力降低的范围内的任何地方，从而影响语言、记忆或行为的变化。特别强调，注意力和警觉性的变化是其他认知域波动的基础，护理者通常报告“发呆”——病人出现情节“空白”、“模糊”、暂时“没有反应”, 但看起来似乎是清醒的。这些与失神癫痫有些相似，通常持续几秒到几分钟，也可能会延长。

与癫痫发作不同的是，护理人员经常可以中断这些发作，例如通过呼叫病人。波动中出现的暂时性功能丧失偶尔会引起短暂性缺血发作的误诊。作为一个区分因素，值得注意的是，剧烈的运动或感觉变化和视力丧失并不会伴随着波动性认知障碍一起发生。觉醒受损最近也被强调为波动的一个组成部分，可能表现为间歇性或普遍的嗜睡和昏睡(尽管前一天晚上睡得很饱)，以及白天睡眠期间明显的嗜睡。醒来时短暂的意识混乱可能是这种症状的一部分，常因无刺激的环境或睡眠不好而恶化。值得注意的是，如在诊所中由于处于新奇环境使得病人处于“清醒期”，可能会打乱正式的认知测试。波动不倾向于有严格的昼夜节律，临床医生应该注意区分正常夜间变化与通常见于多种痴呆症的“日落”。

波动的周期变化很大，从短的周期(秒、分钟和小时)到较长的周期(几天或几周)，甚至长达一个月。检查医师应注意在一次单独面谈和两次面谈之间可能出现的波动。周期性和/或严重程度的变化是否发生在个体内部或个体之间尚未得到严格的研究，目前公认的是，同一个体内可能存在多种形式，且随着疾病的持续时间和严重程度而演变。波动可以通过直接观察来诊断，也可以通过与看护者面谈来诊断。目前已有一些半结构化的问卷来测量波动特征。用标准或基于计算机的任务通过重复的神经心理测量来客观地捕捉注意力表现的变化，也是一种诊断波动的方法。目前的诊断标准要求至少使用其中一种评估方法来证明波动的存在。然而，有些测试并不实用，或者更多情况下，由于对这些测试工具的不熟悉，仍然无法在研究设定情境或专家考核之外对波动进行正式评估。 

2.   临床上对波动的测量

四种常用的量表，这些量表侧重点略有不同，总结如表1：

表1常用量表

CAF和OFS对该症状的参数化使得我们可以探索波动与其他临床、神经心理和神经影像学测量之间的关系，也促进了我们对临床现象学的理解。DLB的波动通常以意识和注意力的自发内部意识中断的形式出现，与阿尔茨海默病中描述的更多的“情境性”波动在性质上有所不同，后者更倾向于通过即时环境的认知需求使缺陷显露出来。

此外，MFCS和DCFS是为鉴别特征的差异性设计的，它强调唤起障碍的相关性，认为这是路易体痴呆波动的一个确定的、生物学上可能相关的特征。最后，所有问卷的共同之处在于他们通过严重性、频度或相关症状来强化DLB中显著的波动性认知障碍的能力。

使用问卷量化波动仍旧存在许多挑战：

虽然当前使用的这些量表是有用的，但现有量表仍存在许多局限性，其中一些与被调查者和看护者的口头报告相关，这些问题容易受到许多潜在主观意识的影响，包括报告者观察和回忆事件的能力和以及对基线状态的主观判断。在实践过程中，很难去除非神经系统因素的影响，例如看护者感知到的波动的原因，并发疾病、社会压力、在陌生环境中、认知需求情况和疲劳都会引起波动。值得注意的是，所有这些量表的设计考虑到实际情况帮助临床医生进行诊断，并区分DLB与其他形式的痴呆症，这一过程必然会引入一定程度的人为因素，从而限制了量表得分在多大程度上能够反映真实程度。

例如，使用CAF对波动严重程度的量化依赖于持续时间和频率，因此，短时间(＜5分钟)的波动在一天中多次发生，与一个月一次的波动分数相同。然而，这两种极端情况的病理过程可能是不同的，需要用不同的测试方法。将CAF的波动频率的分辨率限制为“每日”无法捕捉到在一天内的多次波动。另一方面，OFS将调查限制在最近24小时内出现的症状，因此无法对波动频率大于一天的患者进行评估。此外，OFS还包括一些可能与其他常见老年综合征(如跌倒)重叠的非特异性症状，因此可能由与波动无关的因素造成(如视力障碍、感染和药物因素)。MFCS和临床版DCFS虽然能够很好地将DLB波动与其他痴呆症区分开来，但却将评估波动的方面限制在少数具有差异性的特征上。因此，这种缺乏粒度的情况可能掩盖了DLB受试者中与客观标记相关的有意义的差异。 

3.   与波动相关的测量对象:对波动机制的洞察

注意力受损是波动的早期和敏感特征，与正常人相比，DLB患者在注意力、视觉空间和执行功能方面存在明显的障碍（表2）

表2 波动的神经心理学测量

所有这三种注意力任务(CRT、SRT和VIG)的变化都与CAF的表现有显著的相关性，从而显示了注意力的临床和神经心理学测量之间的一致性。虽然在其他认知领域，如语言或视觉空间功能方面的变化也在DLB中得到了证实，这些测量值与CAF的相关性不强，也不显著。

注意力干扰作为波动的生理学相关特征的有效性，也得到了脑电研究的支持（表3作为波动的电生理相关的总结）

表3 与DLB的认知波动测量相关的神经生理生物标记

研究多次证明，delta(54Hz)和theta(4-7 Hz)的功率相干性广泛存在于皮层，且颞叶的慢波在DLB(和PDD)中比阿尔茨海默病患者更高。最近的复杂分析方法，如网络连通性分析，不断揭示出DLB独特的电生理差异。主导频段的变化可能是个体当前波动性认知障碍的基础或标记，这些发现与CAF量表以及注意力变化的神经心理测量方法相关。除了方法上的差异外，这些脑电研究都能将皮层节律随时间尺度的变化与波动联系起来，从而将脑电作为一种潜在的生物标志物纳入最新的共识标准。然而，这种皮层电活动状态是否代表了一种发生在神经元群水平上的波动形式，还是一种引发明显行为波动的生物状态，目前仍不清楚。不管怎样，这些研究表明，对于波动的解释需要考虑在短时间尺度内发生的皮层活动的变化。

其次，使用神经心理测试对较长时间尺度上的波动进行客观测量。首先，涉及注意力任务的研究发现，在90秒的测试范式中可以观察到DLB患者反应的显著变化，也可以在间隔1小时甚至更长时间如1周的测试期间观察到。这种表现的变化区别于DLB和其他痴呆，也与临床波动量表相关。通过在48小时内每隔几小时对数字跨度进行重复测试，也可以得出显著的波动。在更长时间尺度 (~7年), 临床病理的一项社区调查研究发现，被试认知下降情况与预测的下降轨迹(用来表示波动)之间的偏差和路易体相关。

总的来说，定性和定量报告都支持这样一个概念，即波动可以在可变的时间尺度上发生。首先，它强调了波动可能是不均匀的，在两个极端可能代表不同的现象。例如，脑电可能适合测量短时间内发生的波动，但可能对持续数小时或每周的波动不敏感。这可以通过使用动态脑电测量几天或几周的皮层活动来解决(至少部分解决)。这种方法也有助于提供关于波动的不同时间尺度是否由于不同的现象，以及它们是否能在同一个人内共存的更客观的数据。

虽然注意力的变化可能是波动的一个敏感特征，但波动不能完全由特定感觉——运动、视觉、语言和记忆功能的皮层病变来解释，而是分布神经系统的一个或几个部分的病理变化（表4）。

表4 波动与分布式神经系统的功能障碍有关

结构MRI标志物：

基于体素的形态测量学发现，相比阿尔兹海默症DLB的内侧颞叶皮质相对完整。与波动发生率相当的PDD相比，DLB表现出更多的颞、顶、枕部皮质萎缩。有趣的是，与阿尔茨海默病相关的DLB皮质下结构的萎缩，特别是那些已知在清醒、警觉和认知方面有作用的，如中脑背侧、无名质（无名质是基底前脑(basal forebrain,BF)区域的一个重要部位,有着复杂的解剖结构及纤维联系）和下丘脑。

通过弥散成像对阿尔茨海默病和DLB白质束的比较发现，DLB与阿尔茨海默病相关的患者累及脑桥和左丘脑。早期DLB的研究也表明，右前岛是一个明显受影响的区域。除了最近的一项研究显示双侧丘脑腹侧、背侧和枕叶区域明显萎缩，而内侧丘脑在DLB中萎缩程度较小，很少有结构成像研究能直接洞察波动。值得注意的是，这项研究强调了由CRT测量的注意力波动与背外侧丘脑和后丘脑的区域变化相关。因此，丘脑的参与可能支持了DLB的注意功能障碍，这一发现与下面进一步讨论的功能和放射学研究一致。 

磁共振波谱和放射性标记：

鉴于波动性认知障碍的动态性，静态模式，如结构核磁共振成像可能不适合研究认知波动。使用^99mTc-HMPAO单光子发射计算机断层扫描(SPECT)的灌注研究是第一批显示患者波动差异的影像学研究之一。在早期的研究中， CAF评分增加与左侧丘脑灌注增加、两侧枕下灌注减少显著相关。利用扩散成像和磁共振波谱(MRS)的结合来识别丘脑中投射到前额皮质和枕叶皮质的亚区在结构和神经化学方面的差异，发现了具有波动性认知障碍患者的丘脑-皮层连通性的变化。 

研究人员发现，与阿尔茨海默病相比，右侧丘脑中类胆碱的代谢产物的改变不仅是DLB特有的，而且与波动性认知障碍受损程度有关。在关于大脑区域之间的功能连接的研究中，SPECT灌注成像的空间协方差分析在DLB患者中发现了一个单一的协变灌注网络，它与CRT和CAF测量的波动密切相关。该网络的特点是小脑、基底神经节、补充运动区和双侧顶叶区域的灌注变化。最近的PET研究也显示枕部低代谢也与波动的存在相关。 

fMRI标志物：

功能性核磁共振具有更高的空间分辨率。不足的是，由于缺乏标准的神经心理学范式，以及在扫描仪中测试痴呆患者较困难，基于任务的功能性核磁共振成像在研究波动性认知障碍方面缺乏实用性。静息态仍是研究DLB患者大脑功能连接改变的通用方法。许多rsfMRI研究都关注于默认网络(DMN)，DMN已被证明在阿尔茨海默病中受到影响，尤其是在后扣带回和楔前叶。但还未能确定波动和DMN连接之间的重要关系。一些研究表明DLB的DMN连通性增加，而其它研究则发现连通性下降或没有变化。已知路易体痴呆病理集中在前扣带皮层，研究发现，左侧额上区域和前扣带皮层的更大的连接性与CAF评分和运动帕金森症的整体严重程度呈正相关。

前扣带皮层和颞极网络之间的连接异常增加(尽管这两个网络中的网络内连接减少)，这说明前扣带皮层可能是DLB功能连接中断的一个结点。关于静息态连通性与CAF评分的回归研究发现，波动与左额顶叶网络区域的同步化显著相关，这些区域与外部刺激检测和注意力定向有关，与DLB功能连接性的广泛减少相一致。

此外，功能成像研究强调了在研究波动时考虑系统动力学的重要性。最近一项研究证明皮层下(基底节和丘脑)的动态连接改变与DLB中的大规模rsfMRI网络之间的联系，同时记录了患者的脑电微状态的时间变化。发现脑电微状态减慢与波动性认知障碍严重程度(MFCS)之间具有相关性，为探索和理解波动的神经基础提供了一个有前途的动态功能连接工具。

神经影像学的局限：

通过神经成像理解波动仍有许多挑战需要克服，比如这些技术的固有局限性(例如时间分辨率不够，颅底结构(如脑干)显示不清等)， 以及各研究方法之间存在差异。考虑到波动和路易体痴呆病理之间的内在联系，我们需要谨慎地从相关的神经成像数据中推断因果关系，因为这些数据可能会受到未经测量的混杂因素的影响(例如，伴随老年痴呆症病理的程度)。波动的短暂性和间歇性意味着在扫描仪允许的相对较短的时间内可能会错过很多相关的神经事件。

在最近的临床研究中的一致发现是，觉醒障碍似乎是路易体痴呆中观察到的最具体的特征。与阿尔茨海默病和血管性痴呆相比，DLB和PDD的波动更多地与白天困倦和嗜睡有关，暗示着调节睡眠和清醒的回路出现异常。控制这些过程的复杂通路分布在神经系统中，如丘脑，这些区域已经在DLB的成像和病理数据中被提及(表4)。

睡眠障碍被认为是影响DLB患者生活质量的重要症状。过去十年来，人们一直在努力研究，现在大家都认识到RBD在DLB患者中非常普遍(高达80%)，并已被证明是该疾病最强的前驱症状标记物。超过90%的死后解剖病例证实了多导睡眠监测的RBD可以预测以突触核蛋白失调为基础的疾病。RBD的表现被认为是由位于脑桥和延髓尾的大量脑干核的病变引起的，它们与调节睡眠状态和清醒状态的结构重叠。最近的一项临床研究表明RBD与DLB患者CAF波动的严重程度之间存在相关性。

虽然在临床中经常报道，但DLB中睡眠障碍的其他方面还没有得到广泛的研究。白天过多的睡眠/嗜睡被认为是DLB认知波动的特征，特别是在路易体疾病中发生的比率高于其他情况。此外，DLB患者通常还会出现其他夜间症状，包括泌尿功能障碍、周期性腿部运动，频繁的原因不明的觉醒，从而影响睡眠质量。多导睡眠监测证实了这些临床特征，与其他共核蛋白病相比，DLB患者表现出更碎片化的睡眠，显著降低了睡眠效率、总睡眠时间和慢波睡眠。

不足的是，客观评估睡眠障碍和日间过度嗜睡与DLB注意力波动之间的仍受到限制。一项研究发现，通过多导睡眠监测进行的警觉性测试中，没有发现数字广度任务的认知表现与波动之间的相关性。从而得出推断，认知的波动可能独立于警觉性的波动，说明可能存在不同的波动表型。然而，该研究样本量较小，且其睡眠潜伏期与帕金森病病人无差异。 

4. 波动性认知障碍的病理生理学框架

图1 目前评估认知波动的方法以及病理生理模型应考虑的关键启发

作者认为波动是由大脑状态的无序切换引起的，这种状态有助于睡眠的连续。大脑状态的转变是由局部和整体皮层活动模式的特定变化来定义的(即“皮层状态”)，它伴随着相应的行为变化。关于这一点，最好的例子就是觉醒和睡眠之间的过渡，其脑电特征是从低振幅、去同步的快频率节奏到更同步的低频非快速眼动(NREM)睡眠阶段。同样，在清醒状态下，正常人的神经元活动和行为表现也会出现波动，越来越多的人认识到，皮层活动的自发变化意味着在一系列认知任务中表现的变化，尤其是针对精神运动警觉和选择性注意的任务。路易体痴呆的波动性认知障碍可能也是一样，皮质状态的波动从毫秒/秒(如从睡眠到醒来的转变)到小时/天的各种时间尺度上(如随着睡眠压力或代谢影响的增加，响应能力发生变化)。

多个大脑区域和神经递质/神经调节通路在皮质状态的转变和维持中起着重要的作用。具体来说，研究强调了来自脑干和基底前脑的单胺能(如去甲肾上腺素能)和胆碱能细胞群、下丘脑外侧的orexin能神经元、丘脑皮层回路和皮层神经元本身在调节皮层状态中的上行投射的重要性。由这一框架产生了一些候选的病理靶点，将解释波动性认知障碍的出现，并提供与临床检测相关的预测（图2）。

图2 波动性认知障碍的病理生理学框架

在短时间内，在正常皮层去同步化和异常同步化以及注意力/觉醒降低之间的异常切换，将转化为波动期间局部或整体低频活动(delta-theta)的间歇性或持续性增加。在脑网络的层面上，增加的胆碱能和去甲肾上腺素激活的唤起系统之间的不平衡可能会降低大脑动态协调网络重构的能力，而这种重构构成了认知功能的基础。因此，未来招募患者在波动期间进行功能性MRI扫描的实验范式可能会发现，DLB患者在波动期间的脑网络拓扑灵活性可能会降低。

沿着这些思路，瞳孔的直径，长期以来被人类用作认知负荷和警觉性的标志。最近在啮齿动物身上发现，在清醒状态下，大脑皮层状态的快速波动与脑干去甲肾上腺素能和胆碱能活动紧密相关。因此，测量瞳孔直径可能是一种有效的途径，波动性认知障碍患者在认知任务中可能会失去阶段扩张。

最后，昼夜节律因素和自我平衡睡眠机制与控制皮层状态的系统相互作用。因此，睡眠研究为波动性认知障碍提供了一个重要的探索途径。如上所述，波动性认知障碍可能反映了这些系统的失调，伴随着昼夜节律基因表达的时间或幅度或褪黑激素分泌阶段的变化。睡眠压力可以通过脑电图的低频能量(＜8hz)反应出来，在清醒过程中呈指数增长，而在接下来的睡眠过程中逐渐消失，具有波动性认知障碍的DLB/PDD患者尤其容易受到睡眠压力增加的影响，以诊断或实验为目的的睡眠剥夺可能会诱发这一症状。
5. 概述及未来发展方向

在过去的三十年里，波动性认知障碍一直是最神秘和最不为人知的路易体痴呆的核心症状。尽管人们早就认识到它的重要性，但对这一症状的潜在机制和临床治疗的关键之处仍未取得进展。为了推动这一领域的发展，本文总结了波动性认知障碍的几个关键特征，并提出了一个病理生理学框架，为理解和推动临床诊断提供参考。

本文提出了今后的研究中需要考虑的问题。例如，波动性认知障碍的表型和时间尺度的异质性是否意味着不同类别的波动具有不同的潜在机制? 目前在入组和严重程度测量时，并没有区分不同波动的形式。

因此，与某种波动形式(如短期波动的脑电研究)更相关的实验方案可能对其他波动形式(如长期波动的静息状态和与事件相关的功能磁共振成像)不敏感。作者建议可扩大围绕波动的命名方法，开发新的或修改现有的研究尺度，明确区分不同表型的波动，例如基于时间尺度（秒/分/小时或更多）或表型（如整体认知/觉醒和特定领域）或二者相结合。由于缺乏来自结构成像研究的依据，研究瞬态和不可预测的功能事件具有局限性。可能波动的生物学特征只是突发的，因此可能在检测期间被忽略。按照这些思路，对这种现象的及时检测可能需要一些工具，如可以进行长时间动态记录的工具，如动态脑电图(EEG)或新的或尚未开发的可穿戴技术，由看护者使用移动应用程序进行的家庭测试也可能有用。除了上述提到的需要考虑的问题以外，小编认为，如何建立合理的随访制度、如何将临床诊断数据与科研需求相结合、如何利用多模态数据从不同层次探索病理机制也是需要大家探讨的问题。

病理生理模型和精确的、有针对性的实验模式将会推动可靠的客观标记物的研究。客观标记物对于临床诊断是十分重要的，对潜在机制的了解有助于阐明易受路易体病理影响的环路，实现对症治疗。最后，客观的生物标记物可能会改善临床对DLB的检测和诊断，尤其是早期诊断。本文对于其它退行性神经疾病的研究也具有很大的参考价值。

总结：

本文从路易体痴呆最重要的临床症状——波动性认知障碍出发，首先对波动性认知障碍的症状表现进行了详细的介绍，从而引出了在临床中对这些症状的测量问题。然后，详细了介绍了临床上对波动的主要测量手段——结构化问卷测量，在对不同问卷的优劣进行分析了，指出了使用问卷量化波动仍旧存在的许多挑战。通过指出问卷化测量中存在的主要问题，提出了客观测量——即生物标志物的重要性，从而引出了神经生理学和神经影像学的相关研究。

作者对与波动相关的测量对象结构MRI标志物、电生理研究成果、磁共振波谱和放射性标记、fMRI标志物的大量研究成果进行了汇总，指出了时间动态性和功能网络的重要节点受损等方面可能波动性认知障碍研究的重要突破口，同时也指出了神经影像学的局限。

基于对以上研究的分析，作者提出了波动性认知障碍的病理生理学框架。该框架基于时间动态性和脑网络动力学，并且结合行为测量和神经生理测量手段，进一步指明了下一步的研究方向和实践路径。 

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