JAMA Neurology：不利的社区环境与大脑及海马体积的关联

脑萎缩的实质是脑细胞的死亡或减少，造成脑萎缩的原因有很多，其中老化过程中的脑萎缩现象是现代医学研究中面对脑萎缩问题最频繁的领域。脑萎缩可以表现为局部萎缩也可以表现为全脑萎缩。例如，脑卒中到后遗症期，往往在缺血出血部位出现局部脑萎缩。另外，不同的脑退行性变，也都会出现脑萎缩，只是萎缩的部位不同。

在以往研究中，研究更关注病理原因或者遗传因素，但是近年来，研究者们开始注重遗传与环境因素交互作用对脑萎缩的发病的影响。近年来有关脑萎缩的发病的原因学研究的结果开始着重强调环境因素、生活方式及其与遗传易感性之间可能存在的交互作用。因此，具体的识别老化过程中脑萎缩的危险因素，有助于指导针对痴呆与认知下降的新预防措施。在这个过程中，我们还不清楚不利的社会经济环境与脑体积的关系（简而言之就是，不利的社区环境是否是影响脑萎缩的重要因素之一）。为了研究该问题，威斯康星大学麦迪逊分校临床科学中心的研究者在著名杂志JAMA Neurology上发文，研究了一组具有AD发病风险但认知未受损的人群中，所面临的社区的不利社会经济环境是否与其脑体积的下降相关。

研究方法：该研究自2010年1月6日至2019年1月17日，在神经影像中心采集横断面数据951例，来自2个威斯康星州正在进行的AD队列研究。基于国家老年痴呆研究所协会工作组（National Institute on Aging–Alzheimer’s Association workgroup）对于轻度认知障碍及AD的诊断标准，通过诊断共识，所有被试认知均为正常。基于痴呆家族史，该队列均具有AD患病高危风险。

主要测量指标：地域剥夺指数（Area Deprivation Index，社区不利条件的地理空间指数），心血管疾病危险指数以及脑体积。使用线性回归模型对处于相对社区环境整体水平的前20%的不利环境人群与其海马体积及全脑体积进行了拟合。

研究结果：在最初的951例被试中，生活在在最不利社区环境前20%的研究对象，海马体积下降4.1%，全脑体积下降2.0%（控制颅内体积、受教育水平、年龄及性别），倾向得分匹配分析得到该关联并非由于种族、人口统计学特征。893例亚组中，心血管危险指数中介全脑体积的关联，对海马体积并无影响。

研究结论：对于认知正常的被试，生活在最不利的社区环境与脑体积的下降呈显著相关。该发现提示社区社会经济水平，区别于个体社会经济地位，在老化过程中与脑体积改变相关。心血管危险因素可中介全脑体积与其的关联，而不中介海马，提示社区不利环境可通过不同的生物学通路与两种结果相关。 

研究背景：

AD与血管性痴呆是导致老化相关的认知障碍的主要原因，是与病死率、疾病发生率及保健经济负担相关的主要因素。这二者中，海马与皮质体积萎缩均早于认知障碍的临床症状的发生。鉴于脑组织萎缩与认知下降的紧密关联，确定与萎缩进程相关的因素十分关键。已知的个体危险因素包括：年龄、性别、心血管危险因素及心血管疾病。另一类与之相关的危险因素为社会决定因素，包括人出生、生活、工作的社会、物质及经济环境，以及寿命，这些均成为了健康差异理论机制的基石。社会因素与神经生理学密切相关，其在神经退行性改变及痴呆中的作用是目前研究的热点。接近于个体层面的社会经济学因素（SES）包括高等教育水平、高收入、高职业复杂性均与轻度认知障碍及AD发生率的降低相关。但以往关于个体SES与临床前期神经退行性改变的研究结论不一，有正相关结果、负相关结果或阴性结果（其实这种现象在很多和个体差异相关的研究中都存在，结果的不一致性往往是这类研究饱受诟病的原因之一，因为结果的泛化能力比较差。其实好的研究就像好的模型一样，要在对训练数据的敏感性保证和对未知数据的泛化性追求中寻找到一个最佳的契合点。）。比个体社会经济因素更上一级的因素，如个体居住地的社会经济环境（如社区），可为研究社会因素与神经退行性改变提供更多证据。社区环境与健康及疾病的关联不同于，甚至大于个体社会经济因素与健康及疾病的关联（作为一个社会人，社区环境或者邻里环境的健康程度是极为重要的，这在许多研究中都已经得到了体现。例如，思影解读的这篇，直接点击即可浏览）：PNAS:中央执行网络的静息态功能连接可保护处于社区暴力的青少年的心脏代谢健康

社区水平的不利因素包括：贫困、受教育水平、收入水平、就业、居住地周边的基础设施建设，这些因素在以往的研究中被发现与疾病预后不良呈很大程度的负相关，包括死亡率、重复住院、缺血性卒中、心血管代谢危险因素等。社区环境度量指标的转化应用具有现实意义，这些指标目前是公开的，且美国各个州之间是统一的，对政策制定、临床及治疗干预是十分有利的（在这一点上，我国还存在着不小的差距，随着中国老年人口的不断上升，老年人群体的认知退化和脑萎缩问题肯定会成为我国医疗和社保方面的巨大负担，行之有效的临床治疗方法以及环境干预等方法可能会大大降低我国在这些方面的经济付出。然后我国目前缺乏这样的大型数据库，也没有统一的数据收集标准，国家统计局网站上能查到的相关数据相对有限，如果能尽早展开这方面的标准化研究，可能会给相关问题的解决大有裨益）。

除此以外，即使是从神经生物学角度观察，大脑某些脑区如海马也被发现可能较易受到不利的社区环境影响。不利的社区环境可改变皮质醇分泌的日变化曲线以及压力应激反应，动物实验研究及人类观察研究发现，长期慢性压力与海马体积及功能相关。此外，不利的社区环境与心脏代谢危险因素相关，而这些因素与海马及全脑体积萎缩相关。

因此，本文在两项大型研究队列中选择无认知损伤的被试，研究不利的社区环境与脑体积之间的关联，并假设社区环境不利和脑体积及海马体积减小相关。鉴于年龄、性别与海马易感性的关联，分析了不同社区环境与年龄性别的交互。最后，基于心血管风险与不利的社区环境及神经退行性改变的关联，对此进行中介分析。

研究方法

被试：

神经影像数据来自2个纵向社区成年人研究队列（Wisconsin Registry for Alzheimer’s Prevention and the Wisconsin Alzheimer’s Disease Research Center cohorts）。该横断面分析选取自2010年1月至2019年1月共951认知正常被试，都曾进行T1MRI扫描。下图为完整的纳排标准。eFigure 1. 研究样本的纳排标准

地域剥夺指数（Area Deprivation Index，ADI）用来表示社区不利环境，采用2013年美国社区调研数据的17个与贫困程度、受教育水平、就业与环境相关的区域普查指标。ADI评分的测定方法采用Singh’s methodology（是一篇文献中对社区社会经济情况的具体计算方法，感兴趣的读者可阅读参考文献23）计算，涉及将Singh’s 17项普查指标相加，根据Singh’s factor score coefficients进行加权（eTable 1）。这些ADI指标通过Neighborhood Atlas获得。人口普查区组ADI评分基于州分布情况进行十分位数相对等级划分（图1）。

图1. 研究人群社区社会经济不利环境

注释：（A）每个人口普查区域的ADI得分，并基于州分布转换为相对十分位数，以威斯康星州为例；（B）研究对象区域代码+4（社区）的地理编码映射至最邻近普查区域；

（C）匹配区域ADI十分位数映射至研究对象的社区区域，弹出框突出显示城市地区区域特征密度增加，灰色区域表示没有居住于该区域的研究对象。

MRI数据采集及处理：

所有高分辨率T1加权结构MRI扫描来自4个3T GE 设备，并由一位放射科医师进行审阅，排除存在结构异常或其他病理改变的被试。进一步通过视检标记轻微异常的图像，根据图像处理或体积测量是否受到影响进行排除。使用SPM V.12 进行预处理，全脑分割为灰质、白质、脑脊液（从补充材料的内容看，作者应当使用了dartel方法，调制了基于所有被试的T1 map后，将该map配准至MNI空间，然后所有T1图向该调制map进行配准），采用FSL FIRST进行皮下核团自动分割。对分割结果的准确性进行视检，对分割失败的进行纠正或排除。利用SPM采用反向脑mask方法计算颅内体积（本文的神经影像图片处理中没有较难的部分，均是常规操作，对于不同仪器采集的问题，作者在之后的线性模型中加入了协变量以排除其影响）。

心血管风险：

心血管风险的评定选择最近一次调研获取的数据（Mean [SD] 距MRI扫描年数）。血压计测得收缩压，禁食12小时后静脉穿采集血样，测量血清总胆固醇及高密度脂蛋白水平。吸烟史、糖尿病、降压药物的使用情况通过问卷获得。十年动脉粥样硬化心血管疾病（ASCVD）危险指数采用美国心脏病协会2013计算方法进行计算。

研究变量：

所有分析中，相对ADI分布以州为一个分布范围进行等级划分，根据最高五分位数（most disadvantaged neighborhoods，即把ADI分数最高的前20%划分为一组）及最低4个五分位数（least disadvantaged neighborhoods，即把ADI分数五等分后排名后80%划分为一组）划分为二分类变量。作者采用前25%至15%的区间来扩充或者缩小处于最不利社区环境这一组的样本大小（这么做可以起到类似稀疏度的作用，在不同的分类标准下得到一致的检验结果可以保证分析的鲁棒性）。

   海马体积（左右总和）与全脑体积（TBV，灰白质总和）作为outcome变量（就是因变量），因为这些因素是与AD及相关痴呆症状存在关联。所有体积变量根据残差校正法，使用颅内总体积对其进行校正，该方法对海马体积萎缩敏感。通过颅内体积调整后的体积变量增加了从发病前状态中识别出体积萎缩的敏感性。性别为二分类变量，形态学变量、年龄、ASCVD指数、受教育水平为连续变量。MRI扫描设备与头线圈作为分类变量。

数据分析：

数据分析采用R v.3.5.3。对社区环境与体积变量的关联分析采用Fixed-effect ordinary least squares linear regression models（这种模型其实是基于线性模型的最优拟合问题，你可以把它先视作线性模型理解，但是在估计每个自变量对因变量的方差变异贡献中，会采用最小二乘法对线性回归下的各变量beta值的估计采用平方损失函数，进行线性拟合参数求解，如果不懂最小二乘法，可以复制以下链接：https://baike.baidu.com/item/%E6%9C%80%E5%B0%8F%E4%BA%8C%E4%B9%98%E6%B3%95/2522346?fr=aladdin），年龄、性别、受教育水平、MRI扫描仪作为协变量。进一步添加交互项分析年龄或性别对社区环境不同关联的交互作用。

为检验心血管风险是否统计学上中介社区环境与大脑形态学的关联，该研究进行基于模型进行路径分析，采用类贝叶斯蒙特卡罗模拟（quasi-bayesian Monte Carlo simulation，蒙特卡洛估计是一种通过重复生成随机数来估计固定参数的方法。在通过生成随机数并对其进行一些计算时，有时直接计算这个参数不现实时，蒙特卡洛估计可以提供一个参数的近似值。贝叶斯估计则是利用先验概率和似然分布对后验概率进行估计的方法，使用贝叶斯方法构建中介效应模型在近年来受到许多研究者的欢迎，如果你不既不懂贝叶斯又不懂蒙特卡洛模拟，请复制以下链接进行了解：https://blog.csdn.net/lxlmycsdnfree/article/details/78908892）10000次迭代进行直接效应与间接效应（中介）的估计（R package mediation, version 4.4.6）。若非特殊说明，采用双边0.05作为统计学显著性。对所有模型进行回归诊断。
结果：

人口统计学特征：

被试的人口统计学特征见表1。处于不利社区环境的研究对象受教育程度显著较低（Mean [SD], 15.0[2.7] vs 16.4 [2.6] years），白种人居住于此的可能性较低(27 of 41 [65.9%] vs 818 of 910 [89.9%])，黑种人或非裔美籍可能较大（14 of 41 [34.1%] vs 64 of 910 [7.0%]），但年龄、性别、痴呆家族史、APOE-ε4 allele无显著差异。表1.研究对象的人口统计学特征

不利社区环境与大脑形态学：

居住于最不利社区环境与海马体积及全脑体积降低相关（Figure 2A and C），海马体积下降4.1%，全脑体积下降2.0%（Table 2）。探索性分析基于感兴趣区与基于体素分析显示，大脑广泛皮层与皮层下核团灰质体积萎缩，尤其是与颞叶区域存在紧密关联（eFigure 2）。对于社区环境进行不同等级划分，包括十分位数、五分位数、中位数分组、前20%、前10%分组或按照百分比等级排序进行敏感性分析均得到一致的结果（eFigure 3作为示例）。

表2.社区环境与大脑体积关联的回归模型

所展示的为每个模型变量的未标准化系数β（95%CI），比较每个变量对大脑形态学的绝对效应大小；不利社区环境的水平根据州分布计算；所有体积为立方毫米；该模型包含951例研究对象，包含MRI扫描仪作为协变量。P < .01；c：P < .05；d：P < .001；e：P < .10

图2.不利社区环境与全脑及海马体积下降的关联

A.全脑体积；B.不同性别全脑体积；C.海马体积；D.不同性别海马体积。居住于最不利社区环境中的被试全脑体积与海马体积显著降低；居住于最不利社区环境中的男性海马体积显著低于女性，全脑体积在性别间无显著差异。

eFigure 2. 基于体素与感兴趣区分析结果

注释：比较居住于最不利社区环境前20%与其他被试局部灰质体积结果。

A. 利用SPM12进行基于体素的形态学分析（VBM），阈值为非校正P<0.001,投射至SPM12模板，红色表示通过P值的cluster；

B.感兴趣区ROI分析结果，采用CAT12的Region of Interest工具，将Neuromorphometrics atlas模板的118个ROIs的灰质体积进行平均，然后进行统计学检验。居住于最不利社区环境的被试的ROI体积显著降低如图(FDR-corrected P value < 0.05)。

eFigure 3. 按照十分位数划分社区环境等级与大脑形态学关联

注释：A.全脑体积；B. 海马体积；调整年龄、性别、受教育水平、颅内体积及扫描仪。

老年、男性与海马体积及全脑体积降低相关，受教育水平与全脑体积呈正相关（表2）。为解决在受教育水平、种族的人口统计学差异中可测量或不可测量的危险因素，该研使用随访倾向评分进行了配对队列分析。匹配队列在性别、年龄、种族、受教育水平、APOE基因及痴呆家族史均无显著差异。在匹配队列的回归分析中，生活在不利的社区环境中，依然与海马体积及全脑体积的降低相关（也就是说，除了在模型中加入这些因素作为协变量外，作者进行了进一步的组间其他可能影响因变量的自变量配对组分析，仍旧发现了与前文分析一致的结果，这说明这个结果是不受混淆变量的影响的）。

不利社区环境、性别、年龄与大脑形态学关联：

该研究评估了基于年龄与性别的社区环境与脑体积关联的不同。该研究发现性别与社区环境对海马体积存在显著的交互作用（Table 2）。对于处于最不利社区环境的被试中，男性较女性海马体积更小（Figure 2D）。年龄与社区环境对全脑体积具有显著的交互作用，但若移除一个年轻且全脑体积较小的被试，该交互作用不具有显著性（在论文中如果出现类似的情况，应当如实报告，离群值可能对统计结果造成明显的影响）。

心血管风险对社区环境及脑体积的中介作用：

该研究采用逐步路径分析与中介分析来检验心血管危险因素是否中介社区环境与大脑形态学的关联（图3A）。首先确认在心血管危险因素研究亚组中，社区环境与大脑形态学存在关联。然后，分析10年ASCVD评分(Figure 3A; X → M)，处于最不利社区环境的被试该评分显著增高3.9%。接着，分析心血管风险与大脑形态学的关联（Figure 3A;M → Y），发现与全脑体积呈显著负相关（Figure 3C），与海马无显著关联（Figure 3B）。个体ASCVD指标评估包括糖尿病、收缩压、吸烟史、降压药使用情况，处于最不利社区环境的研究被试显著增高（Table 1），除了吸烟史，所有指标均与全脑体积显著相关。最后，研究发现心血管风险中介不利社区环境与全脑的体积的关联，而无直接效应（Figure 3C）。在海马体积中并未观察到类似的中介效应，然而，海马体积的中介模型具有显著的直接效应。（Figure 3B）。

图3.心血管风险中介不利社区环境与脑体积的关联

A.路径分析与中介分析参数理论模型；

B. 心血管风险中介不利社区环境与海马体积的关联结果；

C. 心血管风险中介不利社区环境与全脑体积的关联结果。心血管风险显著介导不利社区环境与全脑体积的关联，而不介导与海马的关联。所有模型控制颅内体积、年龄、性别、受教育水平与MRI扫描仪。a: P < .001；b:P < .10; c: P < .01; d: P > .10; e P < .05.

研究的临床意义：

该研究为老年人群中不利社区环境与脑体积的关系提供相关证据。不同于确定因果关系，理解不利社区环境是大脑老化萎缩过程中的风险因素是一项重要的进步。社区环境的指数采用免费公开的数据快速获得。相对不利分数可根据被试的住址来确定，无需医师收集额外的社会背景或被试填写问卷。未来，不利的社区环境可作为临床决策参考因素，或指导公共健康倡议，促进处于危险区域关注大脑老化。以往的政策干预证明改善社区环境可以切实促进健康，显著改善心血管。
总结：

该研究发现居住于不利社区环境与大脑体积相关，其中与全脑体积的关联可由心血管风险中介。研究对居住于不利社区环境对健康的副作用提供了证据，提示居住地是老化过程中脑体积萎缩的危险因素。改善社区环境对促进健康与预防痴呆十分重要。

本文的数据量无疑是庞大的，无论是T1脑影像数据集还是ADI数据集，从中提取出有效的自变量和因变量score从具体的数据分析工作量上来讲是巨大的。本文中对脑影像数据的处理常规，对于中介模型的使用也基本是利用了已有成熟的模型包进行的，从方法论看本文的方法都是较为容易实现的。那么本文为什么会发在这样好的期刊上呢？

小编愚见，认为主要原因有以下几点。首先，这篇文章的研究结论从数据分析的整个流程来看是可信度高的，作者对统计分析过程做了充分透明的描述，对研究中样本分组的稀疏处理使得统计结果在一定程度上已经受到了自我检验，并且大样本量的研究避免了power估计的影响。其次，本文探究的问题是一个广泛的社会问题，对实际生活中的社区环境如何影响人们的脑萎缩情况进行研究具有很高的实用价值和参考意义，尤其是老龄化严重的今天，如何在年龄带来不利影响前就尽可能的规避其他不利因素带来的交互影响对于减轻老龄化对社会经济和医疗的负担具有重要意义。可见，在这个方法论不断更新，令人眼花缭乱的时代，idea仍旧是科研的“源头活水”。最后，本文应该是这项大型队列研究中的一个阶段性成果，在后续研究中可能为其他研究带来很多的参考意义和价值，从这个角度出发，带有“领路人”特质。

看来孟母三迁，背后有着深刻的神经科学机制，孟母一定是个脑科学家，大家赶紧买学区房吧。

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