Biological Psychiatry: 基于维度与类别的自闭症异质性混和分析模型

自闭症谱系障碍（ASD）的异质性阻碍了生物标志物的研究发展，因此促进子类型化工作是极为必要的。大多数子类型研究将ASD病人划分为非重叠（即直接分类）亚组。 但是，ASD病人之间的连续变化表明需要维度方法的参与来对ASD的亚型进行表达。

贝叶斯模型被用来将ASD个体的静息态功能连接（RSFC）分解为多种异常的RSFC模式，即分类亚型，我们可以用“因素”来对这些亚型进行分解。重要的是，该模型允许每个人不同程度地表达一个或多个因素（维度类型）。该研究被试来源于两个多人数据库中的306名ASD（5.2-57岁）。事后分析计算了分类与症状和人口统计学之间的相关。

分析产生了具有可分离的可解释全脑低于（hypo，后文全部译为“低连通性”）和高于（hyper，超连通性）对照组RSFC模式的三个因素。绝大多数ASD患者呈现多种（分类）因素，暗示了个体内亚型的重叠。所有因素均呈现异常的默认网络RSFC，但是方向性（指的是低或高RSFC连接模式，而不是网络连接的方向）不同的模式在因素之间存在差异。因素1与核心ASD症状有关。 因素1和2与不同的共病症状相关。年龄较大的男性被试优先表达因素3。在对照分析中，各个因素之间并无显著差异并且与智商或头动无关。

研究发现，在可分离的全脑RSFC模式中，行为和人口统计资料与两个因素显著相关。跨因素的异构的默认网络中低和高的RSFC连接可能解释了先前报告的不一致之处。由于ASD症状的异质性，找出区分核心ASD和共病症状的因素被公认很难实现。这些因素在不同程度的ASD患者中共同表达，这表明对ASD的异质性从范畴和维度视角进行分析是正确的。

关键词：ASD异质性，贝叶斯建模，行为缺陷，默认网络，表型，静息态功能连通性

介绍：

      自闭症患者之间存在高度异质性（ASD），包括核心ASD症状，认知能力，共病情况，大脑非典型性和遗传表达。因此，研究者在定义ASD亚型方面遇到了极大的挑战。大多数研究专注于行为或认知特征的变异性。新近的研究专注于大脑特征的研究。在这里，作者使用贝叶斯模型将自闭症患者的全脑静息态功能连接（RSFC）模式分解为低和超RSFC模式，作者将能够解释这两种模式的连续因素称为“因素”（图1A）。这种方法允许个人表达在一个或更多因素（分类亚型）的不同水平（连续）上的体现，这种方法可能协调了ASD异质性的维度和分类模型。

      这种方法是出于两个重要的考虑。

     首先，以前大多数的ASD亚型研究假定每个患者都分属于（分类）一个亚型。然而，ASD“频谱”一词表明患者之间存在连续变化。ASD多个症状领域的表达水平存在差异。同时，遗传学的证据和神经生物学研究表明，自闭症是由多条通路的因素共同导致的。因此，ASD个体差异可能反映多种因素及相关机制在表达程度上的差异。这些观察共同催生了ASD亚型的整合（mosaic）表示的方法，这一方法包含分类和维度特征（图1A）。该模型允许每个ASD患者都表达不止一种因素。例如，一个的ASD患者的低和超RSFC模式可能由90％的因素1及 10％的因素2解释，而另一个自闭症患者可以用40％的因素1和60％的因素2解释。

第二，早期静息态功能磁共振（rs-fMRI）研究支持ASD作为一种非连续的综合征。

尽管这些早期研究集中于中小样本的先验区域或感兴趣的网络，但更多最近对大样本的全脑研究表明，ASD患者的功能障碍与多个加工过程相关的多个功能网络受损。更重要的是，最近的研究调和了先前不一致的研究发现，发现ASD低连通性或超连通性两种模式共存或各自影响不同的功能回路。尽管如此，这些研究还是依靠传统病例对照分析，可能会由于ASD异质性或抽样偏差而忽视少表达的RSFC模式。因此，在本次研究中，研究者试图对ASD功能障碍的性质和空间范围进行详细表征，从而能够解释ASD患者之间的异质性。

 为了解决这些问题并用全脑低连通性和超连通性的不同模式估计潜在的ASD因素，作者合并了2个多人站点的rs-fMRI数据库中的自闭症脑成像数据，包括第二批（ABIDE-II）数据库和神经遗传学与发展研究库（GENDAAR）。 进行事后分析检查跨因素的常见和独特的异常RSFC模式。此外，对三个潜在因素与行为和人口学资料的多个变量进行典型相关分析去检测多个表型信息，以捕获ASD的复杂性。

方法和材料：

       本文的分析分4个步骤进行（图1B）。第一步，确定潜在的ASD因素，作者将贝叶斯模型（图1A）应用于包含ABIDE-II和GENDAAR的组合数据集。使用这个组合数据集最大化用于MRI及非脑影像表型数据的样本量。第二步，检查了潜在因素与ASD患者表型之间的关系（即人口统计学或行为症状）。第三步，进行控制分析以确保结果的鲁棒性。最后，利用了另一个独立的数据集，ABIDE第一版（ABIDE-I），以探索病例对照分析的缺点——即不能解决ASD的异质性。这项工作的代码可公开获取。

图1.本研究中的贝叶斯模型和分析概述

（A）自闭症谱系障碍（ASD）被试的贝叶斯模型，潜在因素和静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）。该模型假设每个患有ASD的被试都表达一个或多个潜在因素，并且每个因素都与低连通和超连通的独特但可能重叠的表达。通过静息态功能连接（RSFC）和预定义数量的被试因素K估计模型概率

被试表示潜在因素，即被试的因素构成或Pr（FactorjParticipant），以及每个因素预期与之相关的低和高-RSFC模式，即特定于因素的低和高RSFC模式（RSFC模式jFactor）。

（B）首先使用the Autism Brain Imaging Data Exchange second release and Gender Explorations of Neurogenetics and Development to Advance Autism Research (ABIDE II1GENDAAR) 两个数据库识别自闭症潜在的ASD因素。由于不同站点的数据没有一套统一的表型，因此根据表型的不同，样本量也不同。此外，使用ABIDEII1GENDAAR样本进行了几次控制分析，以确保潜在因素的鲁棒性。

（C）将全脑分为400个皮质节点。颜色基于17个网络分配广泛用于rs-fMRI。 17网络分为8组（颞顶网络，默认，控制，边缘，突显/腹侧注意[Sal / VentAttn]，背侧注意[DorsAttn]，运动感觉网络[SomMot]和视觉网络）。

（D）19个皮层下感兴趣区域（ROI）

被试：

对来自ABIDE和GENDAAR数据库的MRI数据进行分析。 所有MRI数据均经过预处理和质量控制。 最终，来自ABIDE-II的242名自闭症患者（ASD）和276名神经性典型患者（NT），与来自GENDAAR的64位ASD患者和72位NT患者用于主要分析。来自ABIDE-I的166名ASD患者和150名NT被试的独立样本是用于二次分析。年龄，性别和头动在每个站点中的ASD和NT被试之间进行匹配。表1总结了被试特征。

表一来自ABIDE-II和GENDAAR混合样本中被试的特征和行为数据

MRI预处理

神经影像数据是使用序列处理方式（见补充详细方法）。 在这里，简要概述该过程。rs-fMRI数据经过时间层校正，头动校正，与结构像对齐。使用fsl_motion_outliers计算逐帧位移和体素差分信号方差。对不符合标准的图像进行删除。

对18个协变量进行回归，其中包括6个头动参数，平均脑脊液信号，平均白质信号，全局信号及其时间差异值。被删失的帧计算系数并未进行回归。使用最小二乘频谱估计来将数据插值到检查帧。应用了全局信号回归（GSR）来消除运动相关和呼吸的影响。最近的工作表明，GSR增加了行为与RSFC之间的关联。尽管如此，本文还是使用GSR的替代方法进行了控制分析（请参阅控制分析）。 最后，数据进行了带通滤波（0.009 Hz≤f≤0.08 Hz），投影到FreeSurferfsaverage6表面空间，用6毫米平滑内核，然后降采样到FreeSurfer fsaverage5上。 

静息态功能连接

使用包含400个皮质分隔区域作为感兴趣区域（ROI）（图1C）和包含19个皮质下ROI的皮质下分割（图1D）。RSFC（皮尔逊相关系数）是在419个大脑ROI的平均时间序列，每个被试生成419×419 RSFC矩阵。使用一般线性模型（GLM）从RSFC中对被试的年龄，性别，头部运动[平均的frame-wise位移]以及文化差异进行回归。而后对ASD患者和其对照组的功能连接的上三角（矩阵是对称的）进行比较并z值化，Z值大于（或者小于）0分别代表了相对于NT组被试而言，较高连通性或（或较低连通性）。   

ABIDE-II+GENDAAR合并数据集中的潜在因素

使用ABIDE-II+GENDAAR合并数据集识别潜在的ASD因素。 应用了贝叶斯模型（图1A）来分析ASD被试RSFCz标准化后数据中的潜在因素。该模型是一种贝叶斯模型，之前用来发现潜伏的阿尔茨海默氏病的致病因素和执行认知任务的潜在成分。它假设每个ASD的个人表达与一个或多个与高/低RSFC模式的潜在因素相关。给定RSFC数据以及被试定义的因素数K，可以估算每个被试的因素构成，即被试表达潜在因素的概率，表示为Pr（FactorlParticipant）; 以及对超或低RSFC模式的因素特异性，表示为E（RSFCpatternlFactor）。请参阅补充方法。估计出2到4个潜在因素。2和3个因素时，估计式相当稳定，4个因素时不稳定（补充图S1）。因此，没有考虑更多因素。此外，两因素估算在对照分析中并不一致（请参阅对照分析），因此在随后的研究中着重于三因素估计。估计高和低RSFC模式特定因素的置信区间，通过bootstrapping程序实现（见补充方法）。为了减少多重比较，在得到Z分数之前，对17个网络及皮层下结构的内部和之间的ROI一一对应，产生18×18矩阵，对特定因素高或低RSFC模式进行均值化处理，（图1C，D），然后计算z得分。将z得分转换为p值，并使用FDR矫正（q，.05）及其他方法进行测试。 

试特征和ABIDE-II+GENDAAR合并数据集中的潜在因素之间的相关

使用单独的GLM模型（或二进制逻辑回归）对ABIDE-II+GENDAAR合并数据集中被试的因素组成和人口学特点（年龄，性别，总智商和头动）进行分析并计算相关关系。 对于每个GLM或逻辑回归，将被试特征和因素组成分别视为因变量和自变量（补充方法）。 

行为症状与ABIDE-II+GENDAAR合并数据集潜在因素之间的相关

因为ABIDE-II和GENDAAR组合样本包含跨独立站点的数据集，因此不是所有的被试都收集了相同的行为指标 （补充表S3）。 如果考虑所有的行为数据，只有7名被试符合要求。因此，将可用的行为评分分为5 组以最大化每个组中的被试数量。 例如，将社交反应量表自闭症矫正量表（SRS）和重复行为量表 6个分量表（RBS-R6）分组在一起，因为它们都评估的是限制和重复行为（RRB）。然后，通过典型相关分析（CCA，典型相关分析是研究两组变量相关关系的一种多元统计方法。要研究两组变量之间的相关关系，有两种方法：一、列出一张表，就像研究协方差矩阵一样，这张表中包含两组变量任意两个变量之间的相关关系。

然后，就基于这张相关系数表进行分析。二、像主成份分析pca一样，在每一组变量中，都选取若干综合指标，这些综合指标是由变量线性组合而成。通过研究两组综合指标之间的关系来研究变量之间的线性关系），尝试在每组行为评分和每个因素负荷之间计算相关值，即Pr（FactorlParticipant），三因素模型的情况下，总共进行了15个CCA分析（补充方法）。通过CCA，寻求找到行为得分的最佳线性组合，这种组合方式能够实现与因素负荷最大程度的相关。在进行CCA分析之前，将年龄，性别，头动和背景（站点）信息从行为评分和因素负荷中进行回归。使用10,000次置换检验来显示不同背景（站点）信息的统计显着性。使用FDR进行多重比较矫正（q<.05）（补充方法）。

基于ABIDE-II+GENDAAR合并数据集的对照分析

首先，为了确保预处理策略的鲁棒性，使用CompCor方法代替GSR（即全脑信号回归）进行数据预处理，并进行了相同的贝叶斯模型分析。其次，应用k均值聚类到ASD被试的z标准化RSFC数据，以确保分析研究策略（kmeans与Bayesian模型）的稳健性。 第三，比较经k均值聚类分析的行为数据与潜在因素之间的相关关系。第四，将306名ASD被试随机分为2组（补充表S5）并单独估计每个组中的潜在因素。第五，删除了4个小样本并重新估计了潜在因素。 最后，删除了12位接受药物治疗的NT组被试，并重新估计了潜在因素。有关详细信息，请参见补充方法。

在ABIDE-I样本中分析传统病例对照组分析的缺点

为了探索案例控制分析的弊端，从ABIDE-I数据集中选取了166名ASD患者和150名NT被试（补充表S1），使用从ABIDE-II+GENDAAR合并数据集中估计得到的潜在因素来推断他们的因素构成。通过这种因素推断，将这些被试分入这三个子组中其中一个，然后进行组间分析。这个分组违反了本次混合维度分类方法的精神，但却是为了与传统的病例对照分析进行比较是必要的。为了确保稳定性，实验了两种不同的分配被试标准（补充表S6和S7）。 计算每个ASD子组与人口统计学匹配的NT组之间RSFC的差异，并与传统的病例对照分析相比较。有关详细信息，请参见补充方法。

结果：

可分离的低和高RSFC模式的潜在ASD因素

对ABIDE-II+GENDAAR合并数据集中306名ASD被试应用了贝叶斯模型分析（图1A）。 重要模型参数是潜在因素的数量K。K分别为2、3和4。4因素模型不稳定，因此没有探索更多因素。另一方面，两因素模型对预处理策略很敏感。 因此，本文专注于三因素解决方案。

包含400个皮质和19个皮质下ROI（图1C，D）中的3个特定因素的低和高RSFC模式显示在图2A（无阈值），图2B（具有统计意义）中。图2C显示的是在17个网络及皮层下结构内部和之间的做完平均的显著的RSFC模式网络。因素1与ASD的低连通性区域（图2中的蓝色）相关，出现在知觉-运动网络之内和之间（感知运动A/B，视觉A / B，突显/腹侧注意A，背侧注意A/B）。相比之下，与ASD相关的感觉运动网络之间的超连通性（图2中的红色）出现在知觉运动和相关网络（默认网络，控制，突显/腹侧注意B）之间，以及躯体运动与皮质下区域（尾状和丘脑）之间。

因素2与低和高RSFC的相关情况几乎与因素1相反（r = 2.57），但具有细微的偏差。例如，默认网络下的区域网络A和B在因素2中高度超连接，但仅在因素1中弱连通。类似地，躯体运动网络和尾状体之间在因素1中超连通，但在因素2中未表现出任何非典型连接特征。因素3的特征是低高RSFC的复杂模式。例如，在视觉和躯体运动网络之间存在超连通性。也有强的连通性出现在默认网络A和B以及视觉区域网络之间。从以上的分析可以看出，ASD的RSFC异质性可以分离为三个不同的因素，这三个因素在17个网络中表现出不同的连接模式。

图2 贝叶斯模型分离的三个因素

注释：A为与每个因素相关的超或低静息态功能连接(未阈值化)模式。暖色（红色）表示超连通性(相对于神经典型组即对照组的连通性)，冷色（蓝色）表示低连通性(相对于神经典型组的连通性)。B为具有统计学意义的超/低静息态功能连接模式与每个因素相关。C与每个因素相关的超/低静息态连接的显著模式，在网络内部和网络之间取平均值。
ABIDE-II+GENDAAR合并数据集中自闭症患者的因素组成

图3显示了ABIDE-II+GENDAAR合并数据集中自闭症患者的因素组成。绝大多数被试呈现多个潜在因素而不是单个因素。没有单个数据点主要显示单一因素，表明潜在因素不是由站点差异驱动的。

图3.ABIDE-II+GENDAAR合并数据集中被试的因素构成。

注释：每个被试对应一个点，位置（以重心坐标表示）表示因素组成，即Pr（FactorlParticipant）。三角形的三个点表示纯因素，点越靠近拐角表示这个被试的成分越由这个因素构成。大多数点距离角落较远，表明自闭症患者表达了多种因素。

默认网络呈跨三因素的异常连通性

为了检查各因素之间共享的低连通和超连通RSFC模式，对具有显著z得分（图2C）的网络内和网络间模块进行了二值化处理（忽略异常的方向性），并跨三个因素将它们相加（图4A）。 另外，将在整个过程中显著的低和超RSFC模式的绝对值相加以获得（图2B）跨因素常见的低RSFC和高RSFC模式频谱（图4B）。

默认网络A和B连接模式变化显著，以及默认网络和感觉-运动网络之间的连接模式改变同样显著（感知运动A，突显/腹侧注意A，背侧注意B）。此外，显著/腹侧注意网络A，在背侧注意网络内部及躯体运动与控制网络B之间的高或低连通性在这些因素中也很常见。

最后，图4C显示了通过求和图4B的行获得的ROI的参与的强度。默认网络的参与显著。非典型的默认网络连接存在于所有因素中，但方向是不一致的。 例如，因素2表现出超连通性在默认网络中，而因素1和3出现了低连通性（图2B）。

图4.涉及所有三个因素的低和超静息态功能连接（RSFC）模式

ABIDE-II+GENDAAR合并数据集中所有潜在因素的被试特征

使用GLM（或Logistic回归）调查ABIDE-II+GENDAAR合并数据集中ASD患者的特征（即年龄，性别，智商，头动）在不同的因素间是否存在差异。相对于因素2，因素3男性被试的优先级较高。与因素1和2相比，因素3也与年龄较大的被试更为相关。在各个因素上不存在智商或头动的差异。

潜在因素与行为症状的关系

为了检查ABIDE-II+GENDAAR合并数据集中ASD患者潜在因素与行为症状之间的关联，在每个因素负荷量与每组行为评分之间进行了CCA分析（请参见方法和材料）。 五个CCA分析结果在FDR校正后有效（q<.05）（图5）。 较高的分数表示较差的症状，因此正值表示该因素的较高负荷是与更大的损害相关。 因素1同较差的得分相关，包括重复性呆板行为（r = .54，p = .002）（图5A），社交缺陷（r = .27，p = .004）（图5B），以及情绪问题（r = .35，p = .02）（图5C）。 因素2与较差的外化问题（r = .35，p = .02）（图5D）和执行功能障碍（r = .33，p = .02）（图5E）均存在相关。 因素3与任何行为症状之间不存在相关。这说明，由RSFC分离出的因素1和因素2对ASD患者行为缺陷是有解释力的。

图5.第一和第二个潜在自闭症谱系疾病因素与不同行为缺陷的相关

典型相关分析（CCA）在每个因素的负载与5个行为评分组之间的关系揭示了因素1和2与明显的行为缺陷有关。五组CCA在FDR多种比较矫正后依然显著（q<.05）。

（A）因素1和由社会反应量表自闭症次量表和重复性行为量表–修订版6分量表得到的限制和重复行为得分的相关。

（B）因素1和由“社会反应能力量表”分量表（不包括“社会反应”响应量表自闭症的行为方式）测得的社会反应能力之间的相关。

（C）儿童行为检查表测量的因素1与共病心理病理学之间的关联（年龄介于6到18岁之间）。

  ( D）因素2和共病的心理病理学（由6至18岁儿童规模的儿童行为清单组成）之间的关联。

（E）因素2与行为评估量表衡量的功能执行功能的相关。条形图显示每个行为之间的皮尔逊相关性得分和CCA行为负荷。正相关表明该因素的较高负荷与更大的损害相关。散点图显示CCA行为评分之间的关系负荷和CCA自闭症谱系障碍因素的载荷，其中每个点代表被试自闭症谱系障碍。因素1与不良的限制性和重复性行为相关，与社交缺陷和情感问题相关，而因素2是与更严重的外部化问题执行功能障碍相关。

病例对照分析

在这里，作者总结了病例对照分析的结果（请参见补充结果以获取更多详细信息,见补充方法，可添加微信号siyingyxf或19962074063获取）。首先，无论使用哪种处理（GSR或CompCor），因素1和2的分析结果同三因素模型中结果相似，但因素3并不相同。但是，无论是GSR还是CompCor处理，所有三个因素的分析结果（在使用GSR进行的初步分析中估计）（图2）是类似于从k均值获得的聚类结果（补充表S9）。因此，总体而言，因素1和2在预处理和分析策略方面相对稳定，因素3则不稳定。

与潜在因素相比，k-均值聚类呈现相似但较弱的行为相关，表明混合维度分类模型的潜在优势。来自分开的小样本的分析结果与原始因素相似，并且彼此之间类似（补充表S10）。最后，删除4个小样本或者NT用药的被试之后，因素与行为表现之间仍然呈高相似性。

传统案例对照分析的效应较小并且忽略了与ASD相关的重要RSFC相关

探索传统案例对照分析的潜在弊端，作者计算了来自ABIDE-I的166名ASD被试与150名NT被试之间的RSFC差异。还计算了ABIDE-1中的ASD子组中ASD被试和人口统计学匹配的NT被试的RSFC差异。结果表明，尽管样本量够大，传统的病例对照分析产生的RSFC差异远低于亚组分析，并且忽略了与ASD相关的RSFC差异。
  讨论：

在这项研究中，作者将贝叶斯模型应用于大样本ASD患者的rs-fMRI数据，揭示了ASD患者低和超-RSFC模式可分离的3个潜在因素。各个人之间在每个因素上表达程度不同，并且每个因素都与不同的行为和人口统计变量相关（已知临床异质性的特征ASD），如核心ASD问题，情绪问题，外在症状，执行功能障碍，年龄和性别。

总的来说，这些结果表明每个患有自闭症的人都表达潜在因素的混合模式。在先前的子类型化方法中，将每个人分配给一个单一的子类型，忽略了这种个体间的变异性。相比之下，本方法允许每个人的因素组成是唯一的，因此保留了个体间的可变性。与有模型认为ASD的异质性反映了跨不同表达程度的多种机制因素的贡献的看法一致。

当平均ASD被试的功能连接后，因素1的影响值最大。在样本ABIDE-I中，因素1的高或低RSFC模式与先前病例中对照全脑比较分析方法得到的结果最为相似。在感觉网络和突显网络内部与ASD相关的低连通性，以及躯体运动网络和皮层下区域之间的超连通性是值得注意的。这可能反映出其在自闭症患者中与行为障碍之间巨大的相关。

先前与ASD严重程度关联的多个功能网络也与因素1有关。例如，社交技能障碍和低水平的默认网络或突显网络之间的相关先前已有报道。尽管不经常报告，但丘脑和颞叶皮质之间的超连通性也与自闭症患者的社交技能缺陷相关，和涉及边缘运动和前额叶网的皮层纹状体回路的非典型RSFC也与由RBS-R量表测得的重复刻板行为相关。

这些因素并未区分核心ASD症状（例如重复刻板行为与社交功能），但可以将核心ASD症状和共病情感症状（因素1）同来自与执行功能障碍有关的共病外在症状（因素2）进行区分。这一发现强调了ASD现象学的两个重要方面。一个是ASD症状域的强相关性和可能是部分重叠的生物学基础导致的。另一个是，大脑–行为学发现是共病症状导致了ASD的异质性。共病是被神经影像学研究在数量和质量上都被忽略了的一个临床方面。本研究发现表明，共病应该在ASD生物标志物研究中更多地被解释。

与因素1相反，因素2的特征在于包括在默认网络和突显网络中的超连通性，以及默认网络和注意网络之间的低连通性。如前所述，因素2也与执行功能障碍和外在症状相关。这些发现与有报告指出的较差的执行控制可能来自注意网络的异常情况相一致。

默认网络内的更高连接性也与ASD的执行功能变差有关。此外，经常在很大比例的患有自闭症的人具有外化症状。最后，仍然未知的是因素2和其他因素及其与行为的关系在多大程度上是ASD特定的还是在其他精神疾病诊断中也有涉及。初步研究表明注意力缺陷/多动障碍的因素ASD可能存在，但是缺少共同的关系样本限制了具有特定症状的进一步探索。另一项研究表明，RSFC模式存在于有或没有ASD的个体中，并且这些亚型揭示了独特的脑-行为关系。表型深化的出现和经诊断样本的可用性将有助于弥补这一差距。

在本次研究中，因素1和2呈现相似的年龄，但是不同的行为缺陷，表明他们可能不仅仅反映疾病的严重程度或神经发育阶段。另一方面，因素3出现在年龄较大的被试，因此可能反映出神经发育阶段。男性被试的ASD患病率要高于女性被试。最近的研究有表明与ASD相关的性别差异与非典型的大脑连通性和思维能力相关。研究表明因素3与男性被试有关，但考虑到女性被试的比例很小，仍需要更大的性别平衡数据集。

最后，结合因素特定的RSFC模式，全部3个RSFC的因素共同显示默认网络异常。这一发现与更大范围的报告认为ASD结构和功能相关的默认网络异常的发现相一致。默认网络的RSFC异常的方向性因因素而异，例如因素2在默认网络中表现出超连通性，而因素1和3表现出低连通性（图2B）。同样，因素2在默认网络和注意网络表现为低连通性，但因素1和3表现出超连通性。因素之间的差异可能会解释先前研究中的一些不一致的报告。 

结论：

本文的研究揭示了ASD患者中全脑低和高RSFC模式可以3个潜在的因素分离。这些因素与明显的行为症状和人口统计学相关。这说明，这种方法允许每个人在不同程度上表达多个潜在因素而不是单个因素。 因此，每个人的因素构成是独特的，可能对将来的生物标志物的研究发展具有重要作用。
原文：Reconciling Dimensional and Categorical Models of Autism Heterogeneity: A Brain Connectomics and Behavioral Study

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