NEJM：创伤后应激障碍

暴力、伤害和死亡的报道每天都出现在头条新闻上。全世界超过70%的成年人在一生中经历过至少一次创伤事件，31%的人经历过四次或四次以上。创伤后应激障碍(PTSD)是暴露于创伤性事件的最普遍的精神病理后果。PTSD的终生患病率因社会背景和居住国而异，范围为1.3 - 12.2%，1年患病率为0.2 -3.8%。创伤后应激障碍的核心特征是:对创伤触发事件的持续的记忆、情绪和认知的改变，存在一种普遍的迫在眉睫的威胁感、睡眠障碍和过度警惕、持续恐惧的回避反应。

根据WIKI资料，创伤后心理障碍是在公元前1900年由埃及人提出，以形容一些对于创伤歇斯底里的反应。一世纪前，歇斯底里也和"遗留的创伤"相关。佛洛伊德的学生卡丁纳第一次使用“创伤后心理压力失调症状”的医学称谓来形容这种创伤不久后出现的心理生理疾病现象。可见这种疾病已经由来已久，并且对经历过巨大创伤的人造成了进一步的伤害。但即使如此，该类疾病的治疗仍旧是个世界性难题，不同的治疗手段的康复能力不同，患者的异质性带来的问题多样。到目前为止，都没有哪个专家敢拍着胸脯说一定能治好，因此，对这种疾病有更全面和更专业的认识对于每个相关专业的研究者和临床医生都至关重要。

来自著名的纽约大学史蒂文和亚历山德拉·科恩(Steven and Alexandra Cohen)退伍军人中心(Veterans Center for Posttraumatic Stress and TBI)的研究者在著名杂志NEJM(新英格兰医学)发表了对PTSD研究的综合性概述，概述了作者对目前PTSD的诊断、患病率、神经生物学特征和治疗的理解，以及这些知识的临床意义。

定义和诊断         

与第四版(DSM-IV-TR)相比，美国精神病学协会第五版(DSM-5)对PTSD的诊断标准进行了大幅更新(表1)。创伤后应激障碍现在属于一个新的类别，称为创伤和压力相关障碍;回避或者说逃避性行为已经被作为一个必要的诊断依据（原文为diagnostic clusters, 这里应当是说不是单个行为，而是一种丛聚出现的表现），在新的诊断标准中负面认知被强调，创伤事件不被定义为对创伤性事件的恐惧或无助的最初反应。相比之下，世界卫生组织（WHO）即将发布的第11版《国际疾病分类》(ICD-11)保留了6种ptsd特异性症状，消除了其他疾病共有的症状(表1)。   

这些修改的结果具有重要的临床意义。最近的临床研究表明，根据DSM-IV标准确定的PTSD患者与符合DSM-5标准的患者之间仅有55%的重叠，而这三种标准之间(DSM-IV、DSM-5和ICD-11)之间仅有30%的重叠。此外，过去几十年的研究使用了DSM-IV诊断标准，而以前的发现在多大程度上仍然适用于DSM-5标准尚不清楚。

总体看来，新的诊断标准强调PTSD相关的消极认知、自我贬低和消极世界观，并鼓励临床医生在评估和干预时考虑这些特征。诊断模板之间的差异应该提醒临床医生注意诊断标准之间的根本差异，诊断标准是指疾病的指标，而患者的症状则更全面。在PTSD定义变化的更广泛影响变得清晰之前，临床医生应谨慎对待那些在从早期定义到后期定义的转变中不再符合PTSD诊断标准的人，不要轻易地使用这些转变标准从而拒绝使他们获得相应的治疗或保险或残疾福利。

表1 DSM-IV、DSM-5和ICD-11中对PTSD的定义和诊断标准

PTSD的流行病学特征

1. 患病率和患病的条件概率

     在美国，最常报告的创伤事件是身体伤害、性侵(52%的终身患病率)、事故或火灾(50%)。在世界范围内，事故和伤害的报告最为频繁(36%的终生患病率)。社会弱势群体、年轻人、女性、军人、警察、消防员以及灾难和大规模创伤的急救人员中PTSD的发病率更高。PTSD发生的条件概率因性别和创伤类型而异;例如，性别上的条件概率差异：。男性和女性被强奸后的概率分别为65%和46%，身体攻击后的概率分别为2%和22%，事故后的概率分别为6%和9%。高收入国家的可能性高于低收入国家。这些差异可能反映了性别、社会和情境因素在PTSD症状的发展、表达和持续中的作用。例如，男性和女性对身体上的攻击可能有不同的看法，而经过训练的战斗人员在行动中可能不会轻易地表现出恐惧、无助或恐惧等情绪。

 2. 并发疾病和死亡率

在超过50%的病例中，创伤后应激障碍与情绪、焦虑或物质使用障碍并存。它与严重的残疾、疾病和过早死亡有关。PTSD患者身体疾病的数据包括主观报告的健康状况和所有类别的诊断疾病。越战退伍军人的全国代表性样本中，PTSD与年龄相关的死亡率增加了2倍;死亡的主要原因是影响呼吸道的肿瘤和缺血性心脏病。创伤后应激障碍也与自杀行为有关，但两者的关系既不具体也不简单。PTSD患者自杀意图的相对风险(2.0)与广泛性焦虑障碍(2.3)或酒精依赖(2.5)的相对风险相似，低于抑郁症患者(4.8)。最近对现役军人的研究没有显示自杀与战区的部署或接触战斗有联系。因此，退伍军人较高的自杀率可能反映了长期的创伤后应激障碍累积的生活压力、孤独或疏离，所有这些都是有效的干预目标。        

3.PTSD的自然发展过程、预测因素和影响因子

创伤后应激障碍的短暂症状通常在创伤事件发生后不久出现，而大多数慢性创伤后应激障碍病例都是在症状早期出现之后出现的。创伤后应激障碍(PTSD)的延迟表达占慢性病例的25%，这种情况在已部署的军人中最为常见。在大多数暴露于创伤的人(例如，78%暴露于战斗中的人)中，创伤后应激障碍在暴露后不会发展。在那些确实患有这种疾病的人当中，症状的严重程度会随着时间的推移而波动，更严重的时期可能反映出对共同的压力、疾病和生活转变带来的影响。

创伤强度和个体易感性相互作用，影响PTSD产生的可能性。与易感性增加相关的因素包括女性性别、童年创伤、较少的受教育年限、先前的精神障碍、经历过四次或四次以上创伤性事件，以及有遭受人际暴力的历史。

       创伤暴露的强度也与创伤后应激障碍的风险有关，而风险随着暴露于创伤性脑损伤、意外的、无法逃避的或无法控制的创伤性经历，如死亡、受伤、酷刑或身体毁容等而增加。在生理和神经内分泌层面，PTSD的预测因素包括心率和呼吸率升高以及血浆皮质醇水平降低。

PTSD的生物学特性

1.  生物学相关因素（biological features）

可以说，对创伤后应激障碍的生物学理解中最重要的进展是努力将各种发现进一步组织成功能整合的机制模型。迄今为止，创伤后应激障碍的外周生物学相关因素包括基因、表观遗传调控、神经内分泌因子、炎症标志物、自主风险和适应能力以及睡眠障碍。其中一些生物学特征构成暴露前的易感性因素(如FKBP5基因多态性和心率变异性)，而另一些可能反映创伤引起的改变(如免疫变化、神经炎症和暴露后的表观遗传调节)。生物相关物的多样性和相互依赖性、它们在受影响人群中的变量分布、它们对除创伤后应激障碍外的其他疾病的贡献以及每种生物相关物的微小影响限制了它们目前作为创伤后应激障碍的生物标志物的使用。诊断、预后和治疗性生物标志物的迫切需要需要大规模的研究行动，利用先进的生物信息学来获得关于PTSD发病机制和治疗靶点的新知识。

图1 PTSD的神经生物学模型

注：图中显示的是在PTSD的精神病理学中起作用的四个功能失调回路中的已知连接路径:情绪调节和执行功能、威胁检测、情境处理和恐惧习得。对这四个不同模型的简略论述在下文中展开。

     2.神经生物学模型

     功能神经系统被认为在创伤后应激障碍的病理生理学中有突出的作用，包括恐惧学习、威胁检测、执行功能和情绪调节，以及情境处理。这些相互联系的区域的异常(通常被称为回路)介导了创伤后应激障碍(PTSD)中恐惧反应的习得、避免创伤提醒、情绪调节受损(表现为易怒、愤怒或鲁莽行为)，以及安全恢复后防御反应的持续性。创伤后应激障碍和其他障碍共同表现为陈述性记忆异常和奖赏处理功能障碍(表现为快感缺乏症和动机缺乏症)。

2.1恐惧习得

异常恐惧习得一直是解释PTSD病理生理学的首要候选。研究发现，恐惧相关的记忆形成与杏仁核有关，随后杏仁核、基底外侧复合体中不同细胞核和细胞类型之间的复杂相互作用有关。PTSD患者持续的恐惧反应被归因于在安全场景中或者回忆过程中的异常的恐惧消退。创伤后应激障碍的恐惧习得模型启发了该障碍的一些常见治疗方法，如基于暴露的认知行为疗法，下文将对此进行综述。

2.2威胁探测

在创伤后应激障碍患者中，功能障碍的威胁检测可能是对威胁刺激的优先注意、高度警惕、高度的威胁预期以及对突显刺激的过度反应。功能性神经成像研究已经确定了一个识别威胁和突显性的大脑区域网络，包括杏仁核、背侧前扣带皮层和脑岛。创伤后应激障碍与脑岛、杏仁核和背侧前扣带皮层的过度反应有关，与大脑网络的超连接性有关，这些网络可以检测环境中的突显刺激。

2.3执行功能和情绪管理

情绪反应的灵活性要求大脑可以及时的保留信息，抵制干扰，计划和转换任务(例如，，工作记忆、注意力、抑制和执行功能的任务转移的完整性)。情绪调节依赖于执行功能的完整性;因此，创伤后应激障碍的执行功能和情绪调节障碍可能是记忆和注意力缺失、情绪反应失控、易怒和冲动的基础。在创伤后应激障碍患者中观察到执行功能网络内部和之间的额顶叶区域的连接受损，这为执行功能和情绪调节回路功能失调提供了证据。

2.4情境处理

     适当地处理情境信息可以使人在适当的情况下震惊、逃跑或享受(例如，后院的短吻鳄被视为具有威胁性，而动物园中的短吻鳄则被视为令人兴奋的，毕竟前者威胁你的生命，而后者只能被你“威胁”)。创伤后应激障碍的特征是过度警惕，尽管在安全的环境(例如，看电影时看到了创伤性事件的重现)，也会把不适当的情况误读为威胁线索。恰当的情境处理依赖于内侧前额叶皮层和海马区的良好信号。创伤后应激障碍患者的海马变化已有报道，受影响的患者内侧前额叶皮层信号的减弱与消退记忆受损、情境信息处理异常和对安全的感受信号受损有关，在创伤后应激障碍的病理生理学中暗示了情境处理回路。可能显示患者内测前额叶皮层和海马是情境处理回路的重要脑区。

      这种神经行为模型可以解释PTSD的许多外围生物学发现。神经内分泌的改变与杏仁核活动的改变有关。去甲肾上腺素能亢奋与调节执行功能的额叶活动减少有关。情境信息的更新发生在快速眼动(REM)睡眠期间，并可能被PTSD相关的高肾上腺素能状态所损害。一些创新疗法(如经颅磁刺激和神经认知调节训练)直接针对上述神经回路的组成部分。

治疗

创伤后应激障碍的治疗包括心理、药理学和创新干预。创伤后早期的治疗目标、技术和效果与长期的创伤后应激障碍不同，因此将分别进行评估。治疗的成功实施需要仔细的评估，在随后的临床实践讨论中概述。

1.    对长期稳定状态的创伤后应激障碍的干预

以创伤为中心的认知行为疗法是创伤后应激障碍的最佳心理干预。认知行为疗法重新审视创伤性事件的痛苦因素，以及随之而来的逃避和认知扭曲。具体的认知行为治疗方案大致可分为暴露疗法(如长期暴露)和非暴露疗法(如认知加工)。在暴露疗法中，痛苦和恐惧避免的创伤事件的记忆是在一个安全的环境中进行的。例如，病人首先要接受自我调节技术的训练，比如深呼吸，并学会量化和传达当前的痛苦。然后，患者在深呼吸和治疗师的支持下，逐步回忆起恐惧创伤事件的要素，同时将痛苦保持在可忍受的水平。这个过程不断重复，直到记忆不再触发无法忍受的反应。在眼动脱敏和后处理治疗中，患者在水平眼动时回忆创伤画面。

认知加工疗法探索病人的功能失调的创伤后信仰和认知(例如，世界是危险的，无法控制的，不可预测的，病人对此的反应是无效的，无助的，或有罪的)，并在苏格拉底式对话中挑战他们（苏格拉底式对话是一种采用对谈的方式，以澄清彼此观念和思想的方法。苏氏认为透过对话可使学生澄清自己的理念、想法，使谈论的课题清晰。尤其他认为只要一直更正不完全、不正确的观念，便可使人寻找到“真理”。这种对话模式，犹如戏剧，拥有无比的张力。尤其穿插轻松、诙谐的语调，屡屡让人陷入推理的自我矛盾中，达致澄清的效果）。

非暴露疗法包括以当下为中心的治疗，侧重于处理当前关系和生活挑战中的功能障碍;人际关系治疗，侧重于人际冲突和角色转换，它被证明与PTSD的长期暴露疗法相似，对PTSD和重度抑郁症患者都有更好的效果;还有念力训练，它将病人的注意力重新集中在当下发生的身体和感官体验上。相关的研究综述和指南强调了认知行为疗法相对于非暴露疗法的优势。然而，最近的一项研究表明，以当下为中心的治疗对战争老兵可能同样有益。事实上，研究人员最近对治疗方案的比较表明，认知干预有许多共同的组成部分(例如，心理教育和关注情绪调节、认知过程和意义构建)。针对特定创伤后应激障碍症状(如失眠)的心理治疗为药物治疗提供了替代方案。

大多数PTSD患者(例如74%的受影响的退伍军人)接受某种形式的药物治疗，其中54例包括抗抑郁药、抗焦虑或镇静催眠药和抗精神病药(分别为89%、61%和34%接受药物治疗的患者开出处方)。帕罗西汀和舍曲林被美国食品和药物管理局（FDA）批准用于治疗PTSD。此外，文拉法辛和奈法唑酮已被推荐用于PTSD;米氮平、曲唑酮和哌唑嗪已被用于失眠和噩梦;托吡酯已被用于PTSD和酒精使用障碍患者。然而，一项关于哌唑嗪的大型、随机、安慰剂对照研究(哌唑嗪与创伤后应激障碍[PACT];临床试验网站(clinicaltesting .gov number,NCT00532493)未能显示出对失眠、噩梦、PTSD症状或一般痛苦的有益影响。抗抑郁药对PTSD患者的影响相对较小。

这些药物可减轻症状，但很少能诱导缓解，停药后复发的风险很大。维持6至12个月的治疗剂量，并在几个月内逐渐减少剂量，可降低复发的风险。然而，基于群体的评估模糊了显著的反应异质性，临床医生应当需要评估个别患者的反应并相应地管理治疗。 

2.    创伤事件早期的干预措施

 伤后不久实施的干预措施包括压力管理和心理及药理学方法。第一个压力管理方法是心理汇报，这是一种一次性的干预，其中幸存者在创伤事件中的经历在事件发生后不久被回顾和讨论。研究、综述和荟萃（meta）分析的结果表明，汇报不能预防创伤后应激障碍并可能产生有害后果，因此不建议采用这种技术。

相反，有证据表明，以问题为基础的、病人可支持的护理可降低创伤后应激障碍症状的严重程度，并推进病人逐步转介到认知行为治疗。

早期认知行为治疗是目前预防心理干预的主要手段。它对符合创伤后应激障碍诊断标准的患者最有效，在创伤事件发生后1个月或6个月给予同样有效，其结果可维持数年。尽管如此，它在许多事故幸存者身上仍是无效的。

普萘洛尔、艾司西酞普兰、替马西泮和gabapentin（加巴喷丁）对PTSD的药理学预防研究均为阴性。初步证据表明，暴露于创伤后不久使用氢化可的松可减少随后的PTSD症状。横断面研究和回顾性研究表明，吗啡可能降低创伤后应激障碍在受伤的幸存者中的患病率。一项小型、随机、安慰剂对照试验表明，鼻内催产素减少了创伤幸存者的焦虑、易怒和侵入性回忆。相比之下，对照研究和最近完成的一项大型研究(使用艾司西酞普兰预防PTSD,NCT00300313)显示，选择性血清素再摄取抑制剂没有预防PTSD的作用，而苯二氮卓类药物(安定、氯硝西泮、阿普唑仑和替马西泮)则显示出恐惧驱动行为和PTSD症状的反常增加。在创伤性事件发生后早期，应避免使用后一种药物。 

3.    创新和实验疗法

越来越多的研究探索创伤后应激障碍的创新疗法。神经反馈训练可以调节PTSD患者相关的脑功能障碍，方法是让他们接触可延展的实时脑活动显示(主要是脑电图显示)。初步研究表明，使用神经反馈改变脑电波活动或功能性磁共振成像的脑功能连接可以缓解PTSD症状。经颅磁刺激是一种非侵入性的大脑刺激程序，可以通过向特定的大脑区域施加磁脉冲来改变神经元的活动。初步研究表明，经颅磁刺激对右背外侧前额叶皮层有积极作用。

环丝氨酸（Cycloserine）是 the glutamatergic N-methyl-d-aspartate(NMDA)受体的部分激动剂，已经在相关的认知行为治疗研究中进行评估，研究中会出现相互矛盾的结果。初步研究表明，大麻素可以减少PTSD相关的失眠、噩梦和过度兴奋。创伤后应激障碍患者经常使用大麻，而创伤后应激障碍在一些州是药用大麻的批准条件。然而，大麻使用的大规模试验尚未进行，临床医生必须考虑成瘾、精神病和情绪障碍的风险，并仔细监测治疗反应。最后，初步数据表明，作为一种谷氨酸NMDA受体拮抗剂，静脉注射氯胺酮可迅速减轻PTSD症状的严重程度，但需要进一步的证据来证实其临床应用（切勿轻易使用）。

4.    当前治疗方法的局限性和对治疗结果的预测研究

尽管经过了几十年的深入研究，为PTSD患者找到有效的治疗方法仍是一项挑战。不同患者对治疗的反应有很大差异，不同治疗方法的无反应率很高，而且治疗往往在没有诱导缓解的情况下减轻了PTSD症状。为了提高对治疗结果的预测，新兴的研究正在评估治疗效果的生物标志物。这些研究表明，认知行为疗法不良反应的预测因素包括：记忆缺陷、神经网络连接受损、脑源性神经营养因子Val66Met多态性、血清素转运基因的短等位基因以及调节情绪的神经回路活动的减弱。 

对临床实践的启示

1.  评估

最近，两份经过验证的简短问卷改善了创伤后应激障碍的临床筛查:4项初级护理创伤后应激障碍筛查(PC-PTSD75)和17项创伤后应激障碍检查表(PCL76)。PCL还可以量化症状的严重程度，并可用于监测治疗的反应。为了更好地确定干预的目标，临床医生应该评估症状对患者日常生活、记忆、注意力、睡眠和自我护理的干扰。患者还应评估并发抑郁症、自杀意念、酒精和药物使用以及持续的环境压力。

2.  优化干预方法

作为建议干预的一个步骤，临床医生应该明确患者的优先级和治疗目标。治疗建议可以根据患者和临床资源的偏好进行调整。在现有的选择中，具有最强支持证据的干预措施应优先考虑(如认知行为疗法、舍曲林或文拉法辛)，以及针对患者最令人不安的症状的干预措施(如失眠和易怒)。如果基于暴露的认知行为疗法正在考虑用于情绪调节困难的病人，那么情绪调节方面的初步技能训练是重要的，它可以预防不良反应和治疗的早期停止。

3.  治疗面临的挑战

临床医生应该认识到，经批准的治疗方法会让许多患者感到不适，患者可能对许多干预措施中的一种有优先反应，而且许多PTSD患者接受了标准外的药物治疗，可能用药过度。稳定病人的生命状态，减少自我毁灭的行为，解决普遍的孤独和绝望是治疗的首要目标。 

总结：

本文是一篇回顾性分析论文，作者并没有使用量化的方法对每一个方面（包括诊断、生物特性、神经指标、治疗方案、局限和调整等）对以往研究的结果进行评估，而是从宏观的视角出发，结构化的整理了PTSD在当前研究中各个方面的研究结论。从诊断方案的更新出发，提出了PTSD的当下研究和以往研究的不同，然后从流行病学特征出发，对PTSD 的生物学特性、神经生物学底物的相关研究进行了梳理，可以看出在PTSD研究中，内侧前额叶和杏仁核等脑区扮演着相同重要的角色。

在梳理了该类疾病的生物学特性后，文章开始集中对不同的治疗方案进行评述，在PTSD的药物治疗、心理治疗和其他治疗方法中，还未有一种方法表现出完备的能力来应对PTSD患者在疾病初始到疾病发展整个流程中出现的所有症状。但是，对临床医生而言，有大量的可借鉴的方法可以灵活地使用在临床治疗过程中。可见，临床医生的专业性在当前的PTSD患者的治疗中是至关重要的。
原文：Post-Traumatic Stress Disorder

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