BRAIN：离散结构网络是帕金森病人冲动和赌博失范的神经底物

帕金森病是当前最严重的神经退行性疾病，其神经变性除了导致患者的运动障碍以外，对其高级认知功能也有一定损害，其中对帕金森病人的奖赏系统的研究是众多研究者关注的重点。有研究认为，帕金森病的冲动性可能是由于对奖励的错误评估或抑制不当选择的失败而导致的。尽管先前的研究表明，不同的神经网络构成了这些认知操作的基础，但对帕金森病患者的神经网络及其与冲动的个体间差异的关系的研究却很少。

因此，来自澳大利亚昆士兰大学的研究者在著名杂志Brain上发文。他们使用高分辨率弥散MRI数据采集了57例帕金森病患者的高角分辨率DTI数据(1例女性，平均年龄62岁，平均Hoehn-Yahr分期为2.6，Hoehn-Yahr分期为帕金森疾病病程分段标准)，患者术前接受了深部脑刺激。用基于种子的概率追踪法重建了奖赏评价和反应抑制的结构网络（白质连接网络）。对被试的冲动用两种方法进行评估：    

(i)神经精神病学工具被用来评估冲动的潜在构念，包括特征冲动和强迫，去抑制（文中说的约束缺乏行为），以及急躁;

(ii)被试在一个自然有效的虚拟赌场中赌博，以获得一份关于探索、冒险和冲动行为的行为解读。

多变量分析显示，冲动的不同组成部分与结构连接的不同变化相关，这意味着奖励评价和反应抑制网络与其冲动的不同维度存在显著关联。在虚拟赌场中，更大的赌注与更强的奖励评估网络连接相关，尤其是腹侧纹状体和腹内侧前额叶皮层之间的双侧纤维束。相比之下，反应抑制网络的连通性较弱，与虚拟赌场中对更换老虎机的探索性的增加有关，丘脑下核和补充前运动区之间的右半球区域的贡献最大。

此外，奖赏评价网络的连通性降低与更多的冒险性行为有关，这是通过丘脑下核与腹内侧前额叶皮层之间的连接来衡量的。值得注意的是，与问卷数据相比，由临床管理的任务和赌博范式得出的冲动行为指数的结构连通性解释的方差更高。最后，有冲动控制行为历史的被试可以根据他们的网络连接与药物剂量和赌博行为之间的相互作用，做出具有临床意义的区分。综上所述，作者的研究报告了帕金森病的结构性脑行为共变，其独特的奖赏评价和反应抑制网络构成了冲动的不同维度。更广泛地说，作者的发现证明了在临床环境中使用自然主义范式和神经成像技术来帮助识别那些易受有害行为影响的患者的潜力。

Keywords:tractography; subthalamic nucleus; impulsivity; Parkinson’s disease; gambling

Abbreviations: ACC = anterior cingulate cortex; BIS = Barratt Impulsiveness Scale; ELF = Excluded Letter Fluency task; ICB = impulse control behaviour; IFG = inferior frontal gyrus; LEDD = levodopa-equivalent daily dose; OFC = orbitofrontal cortex; PCA = principal components analysis; QUIP-RS = Questionnaire for Impulsive-Compulsive disorders in PD Rating Scale; SMA = supple- mentary motor area; STN = subthalamic nucleus; vmPFC = ventromedial prefrontal cortex; VS = ventral striatum; VTA = ventral tegmental area

研究背景

帕金森病通常被认为是一种运动障碍，其特征是动作启动缓慢，存在肢体震颤等。但有研究表明，一些病人在抑制控制和强迫选择方面存在缺陷。在接受多巴胺替代治疗的患者中，约15%出现一系列冲动控制行为(ICBs)，包括病态赌博、性欲亢进、强迫性购物和暴饮暴食等。然而，其他接受相同治疗的帕金森病患者没有表现出或不那么明显的冲动偏见，也没有临床显著的损伤，这可能表明，对ICBs易感性的潜在神经生物学存在个体差异。如果这些神经生物学决定因素能够被阐明，那么就有可能加强对ICBs易感人群的识别。此外，对以冲动和强迫性(如成瘾)为特征的其他精神疾病的理解也可以得到丰富。

神经变性（Neuro degeneration）和多巴胺能药物治疗是帕金森病冲动的两个关键生物学机制。中脑多巴胺能神经元变性是帕金森氏症的神经病理学特征，最常影响背纹状体神经元的腹侧层，诱发运动症状。然而，投射到腹侧纹状体(VS，中脑边缘通路)的背侧神经元可能也容易发生神经退行性变。据以往研究，VS涉及情绪、情境和动机信息的整合，以及通过基底神经节的前馈连接影响以目标为导向的运动行为的能力。例如，VS参与了奖赏体验过程，在对欲望刺激的预期过程中也是活跃的，其形成了奖赏误差预测的基础。多巴胺能替代治疗可恢复帕金森病患者的运动功能，但可能破坏中脑多巴胺能神经元的稳态作用，并调节前额叶皮层对VS的调节输入。

奖励评估和反应抑制是两种不同的神经认知机制，它们可能构成了冲动行为的基础。首先，奖赏评估(包括食欲学习和强化)是由中脑皮质网络中的多巴胺能信号及其与眶额皮质和前扣带皮质的连接所支持的，这些皮层区域与预测和评估行为结果等功能相关。在帕金森病和健康对照组中，不同的神经网络可能对反应抑制起辅助作用。这种抑制网络在非临床人群中已经被很好地描述，它主要是一个右外侧网络，涉及额下回(IFG)、前辅助运动区(pre-supplementarymotor area, pre-SMA)和丘脑下核(STN)。STN通过直接通路接受来自IFG和pre-SMA的直接皮层投射，在检测到认知冲突时向基底神经节传递抑制信号。在帕金森氏症中，由于多巴胺能去神经支配，STN的放电模式增加，导致运动迟缓、强直和震颤，这些症状可以通过深部脑刺激(DBS)成功治疗，这表明该细胞核在运动症状的病理生理中起着核心作用。但是，对STN的DBS治疗由于脑地形的作用会出现电刺激的离散传播，这可能是之后冲动增加的基础，支持了该脑区细胞作为响应抑制的非运动方面的关键节点的作用。

弥散性核磁共振成像是一种神经成像技术，可以用来表征脑白质束的结构，这可能为疾病或治疗机制提供新的见解。例如，在帕金森病中，弥散MRI的使用揭示了运动网络的结构连接能够预测临床丘脑下刺激的有效性。但在临床早期研究中，关于帕金森病冲动性的皮质-皮层下网络的研究很少。已有研究表明，帕金森病中ICBs的存在与扩散张量成像中额叶和中脑边缘束白质完整性指标的降低有关(相对于非icb患者)。然而，这些研究通常局限于组间比较(即ICB与非ICB)，因此白质变化与冲动的多方面之间的复杂关系仍知之甚少。

因此，通过高分辨率弥散MRI图像的采集，作者试图描述帕金森病冲动不同方面的解剖学网络。作者使用了神经精神病学仪器和一项评估赌博行为的新任务，他们认为这将形成一个更有效的冲动测量。

作者假设冲动的维度变化与网络连接的个体间差异有关，不同的网络与冲动响应的不同方面有关。作者希望可以在一个自然有效的任务下，结合神经解剖学和行为方法，通过阐明冲动的多面性来创造一个可行的对帕金森伴ICBs（冲动控制行为状态）病人的冲动进行诊断和预后评估的方案。 

研究方法

被试

患者来自于2016-2018年在澳大利亚布里斯班亚太神经调节中心治疗的病人。所有病人的评估都符合英国脑库中心对帕金森疾病的诊疗标准，所有病人的病程都在Hoehn and Yahr 分期 2阶段以上。使用the Unified Parkinson s Disease Rating Scale (UPDRS) PartIII Motor Examination 对疾病亚型进行测量分析，所有的多巴胺能用药转换为左旋多巴当量日剂量(LEDD)值。

对冲动的评估

冲动最初是通过一系列神经精神病学工具进行评估的，表明了冲动症状的多维性。这些包括:特质冲动:巴勒特冲动量表11(BIS)和注意力、运动和非计划亚量表。ICBs:帕金森病量表(QUIPRS)冲动-强迫障碍问卷。急躁：theDelay Discounting task。约束缺乏（disinhibition）：the Excluded Letter Fluency task(ELF)和theHayling test。大体上，这些工具可以通过模式来区分:BIS和QUIP-RS是被试完成的问卷，而ELF、Hayling和DelayDiscounting任务是由主试执行的。虽然亚量表的使用受到了批评，但作者选择使用BIS亚量表是基于其在解释帕金森病相关行为特征时的先前效用，以保持与先前工作的一致性。

赌博范式

除了这些经典的冲动评估，被试还在虚拟赌场的老虎机上赌博，这个范式的效应已经在健康的对照组和帕金森病患者的研究中得到了证明。这项任务的动机是提供一个现实的模拟冲动行为。被试在开设赌场时，账户里存有2000澳元(虚拟货币)，并进行了100次需要赌博选择的试验。在赌场里，有四台老虎机可供选择;被试可以随时在机器之间移动。每个老虎机有一个独特的视觉外观和背景音乐，被试被告知不同的机器可能有不同的结果预期。在每一次试验中，被试下一个赌注，5澳元或者10澳元，然后按下老虎机的开始按钮，开始赌博（老虎机有三个窗口，每个窗口每一轮都会变化不同的物体，赌老虎机就是赌不同形状的物体在同时出现的情形）。被试按了开始按钮后，可以按停止按钮来控制第一个、第二个和第三个窗口滚动的图形停下里，如果停下来后三个窗口图形一样，则获胜，不一样，则失败。并且，获胜后被试可获得双倍奖励的机会，条件是再玩一次老虎机，赢就获得更多奖励，但输了则失去上一把赢得的奖励并失去上一把的赌注。但其实，赢-输结果的概率是研究者预先确定的，确保被试的奖励和损失经验在顺序和数量上是可比较的。对于大多数被试来说，赌博的结果是积极的(即净赢钱)。在任务结束时，被试根据虚拟奖金的大小获得了30澳元的奖金。

补充图1老虎机游戏示意图

这种自然状态下的赌博任务允许在每次试验中以几种方式表现冲动行为，包括：赌局增加(原则上是无限的)、老虎机的探索性切换、双倍或零赌局和套现。在行为科学中，风险通常是根据选择结果的差异来定义的，这些行为是探索和冒险的象征，因为它们增加了可能结果的范围。例如,本实验中的更换机器,无论玩家当前机器上表现好与坏,决定更换机器产生的可能性从而选择的新机器可能比当前机器产生更多的惩罚或奖励,从而使玩家容易增加结果的差异。再比如，在不确定的情况下，增加赌注是一种风险诱导的转变，使玩家更容易受到更大的胜利和失败的影响。总而言之，每个行动都意味着可能结果(风险)的扩大，可以理解为反映冲动。

被试完成了药物治疗方面的实验任务，以保护被试不受OFF状态引起的不适，这种不适在围手术期人群中通常很严重。在随后的分析中，LEDD被作为协变量纳入。

DTI数据采集和预处理

采用3T Siemens PRISMA扫描仪和64通道头线圈(b值= 3000 s/mm2，体素大小= 1.7 mm³)。沿90个方向采集高角分辨率弥散加权成像(DWI)数据（Highangular-resolution diffusion-weighted imaging）。获取12张非扩散加权图像(b0)，并在整个主序列中交织，同时以相反的相位编码(后-前)方向收集8张b0图像的附加序列。获得了结构T1加权MPRAGE(1-mm3分辨率)图像。

作者使用了MRtrix3 software进行了数据预处理，预处理流程为涡流校正后进行偏度校正，然后重建每个被试的弥散张量图像（FA图，图1A），然后将所有被试的FA图像都使用非线性映射的方法配准至一个平均的标准模板中，以获取一个所有被试的白质mask（图1B），然后将这个mask再以非线性映射的方式配准至每个被试的弥散加权图像，以保证每个被试在白质纤维束重建过程中受到的抑制是相同的。根据强度归一化扩散数据，对不同组织类型(灰质、白质、脑脊液)的信号响应进行估计，并在所有被试中求平均值，以获得组水平的响应函数。平均白质信号的约束球面反褶积为每个被试提供了纤维定向分布函数(fODF，图1C)。这些函数根据纤维的角度方向提供纤维密度的局部估计，并能比单一张量模型更有效地解决交叉纤维的复杂组织。作者的采集方向包含90个方向，旨在优化这一过程。利用概率流线算法（图1D）重建纤维束，在每个路径点对纤维密度采样，跟踪种子和目标区域之间最可能的纤维传播。根据表观纤维密度(AFD，图1E)计算出种子区和目标区之间的结构连接性的定量估计值，计算方法是沿着感兴趣的路径将fODF的纤维分支的积分相加并除以平均流线长度，从而估算出纤维束的平均横截面积。

在前人工作的基础上，作者定义了两个服务于奖励评价和反应抑制的离散网络。奖赏评价网络（图1F）包括连接VS与vmPFC、OFC、ACC和VTA的白质束。它还包括一条连接STN和vmPFC的通路。反应抑制网络（图1G）包括连接STN与IFG和pre-SMA的纤维束。可视化使用brainnet viewer完成。

作者的所有的种子点都来自于前人的研究，种子点提取于“金标准”的MNI ICBM non-linear asymmetric 2009a space。每个具体的种子点的选取请看文章的补充材料。

图1 白质纤维处理流程和重建过程，各图内容在上面方法部分具体阐述

数据分析：

主成分分析

在神经精神病学的工具测量量表的得分中，主成分分析(PCA)是第一个进行的。这样做的动机是通过调查问卷和临床管理的任务来识别冲动的潜在概念。特征值大于第于1的因子被保留。在这个降维操作中，没有包括来自虚拟赌场的行为，因为这些数据的收集在质量上存在差异。因此，来自虚拟赌博任务的数据被假设代表更纯粹，更生态有效的指标来反应被试的个人冲动。

路径分析（path modeling）

采用偏最小二乘路径模型(PLS-PM)表示解剖测量和行为测量之间的多元关系，分析中控制相关的人口和疾病因素。PLS-PM是一种结构方程建模的形式，其中多元数据集之间的复杂关联可以被估计。每个模型都指定了一组变量的线性加权，寻找这些变量与另一组变量的线性加权的最佳共变。例如，在这项研究中，解剖学变量从奖励评价和反应抑制网络中创建，作为网络中每个连接的混合加权。行为变量由每个神经精神病学测量结果和每个赌博任务的测量结果组成。然后，每个模型表示这些解剖变量和行为变量之间关系的路径系数和相应的显著性值;除了描述解剖变量对每个行为学变量的加权贡献外。在每个模型中，包括年龄、帕金森病诊断后的年数和LEDD在内的连续测量数据（包括疾病亚型和性别）也被作为协变量输入，使用置换检验。

同时，作者对交互效应也进行了建模，模型中同样纳入以上协变量，使用了bootstrap的方法进行了检验。带放回的bootstrap共进行了10000次。

对于每个感兴趣的结果，可以提出许多不同复杂度的PLS路径模型，但没有一致的方法来确定模型适合度和模型复杂度之间的最佳权衡。因此，模型复杂度受到先验约束;每个PLS路径模型只包括一个解剖网络，所有都包括年龄、诊断后的年岁和LEDD作为协变量。包括一个与解剖网络的交互作用(例如，LEDD或年龄与奖赏评价网络的交互作用)。从所有排列中胜出的模型是根据bootstrapping之前的最大R²值选择的。为了说明差异的解释中存在令人信服的网络分离(奖励评价与反应抑制)，作者还对每个结果变量报告了使用替代网络的最佳表现模型的结果。 例如，将包含奖励评价网络的获胜模型与使用反应抑制网络的模型进行比较，以量化两种备选网络解释的方差差异。 

冲动控制行为状态

与QUIP-RS提供的强迫性特征维度评级不同，作者还应用了半结构化的临床访谈，以明确的方式描述ICB的状态。访谈由被试和配偶的看护人进行，并由一名有经验的神经精神病学家完成(下午)。ICB的定义是临床诊断为病态赌博、暴饮暴食、强迫性购物、性欲亢进、性嗜好或多巴胺失调，存在临床意义重大的损害或痛苦。然后使用与上述相同的PLSPM方法使用行为变量对ICB状态进行建模，并进行置换检验，最终选择获胜模型。为了评估根据ICB状态区分被试的模型的性能，进行了重复的k次交叉验证来评估模型性能无差异的原假设。

图2 数据分析流程图

研究结果

被试的人口学统计和临床指标

共有63名患者获得批准。3例因植入的假体无法参与MRI扫描, 1例因扩散图像中过度的运动人为因素而被排除(表现为连接切片中信号的丢失)。1例因为广泛的脑血管疾病(Fazekas四级)被排除，还有1例因为无法完成赌博任务而被排除。因此，57名被试进行了分析(表1)。很少被试(n = 7)参与了虚拟赌场内的现金兑换选项，因此这一措施被排除在进一步的分析之外。

17名被试有当前或过去的ICB病史，6名被试有一个以上的ICB病史，这些都是临床访谈的一部分。病态赌博行为 (n = 10 ), 性欲亢进 (n =9), 强迫性购物 (n = 3 ), 多巴胺失调 (n= 2 ), 暴食 (n =1 ) 和 爱好成瘾 (n = 1 )。ICB病人都有高QUIP-RS得分(t = -4.31, corrected P = 0.003)。但没有发现其他的疾病指标或赌博行为得分与其他病人存在显著差异（均见表1）。 

主成分分析

对神经精神病学工具测量得分的主成分分析显示冲动的四个维度(成分)的特征值大于1，占数据总方差的77%，维度1由BIS的三个子量表和QUIP-RS评分组成，反映了特质冲动和强迫性，并由问卷得出而不是任务相关的数据。维度2反映了去抑制（就是前文所说的约束缺乏），主要由违反ELF规则构成。维度3反映了不耐烦（就是急躁）, the Delay Discounting constant k。最后,维度4再次反映抑制解除,由主要来自HaylingAB错误得分:这些维度与单独的神经精神工具的广泛的一致性表明, 在这项调查中，除了以问卷为基础的测量和有主考管理的测量之间的区别外，冲动的多模态评估几乎没有冗余。鉴于考虑到BIS分量表对主成分分析的第1维度的贡献相等，BIS总分被输入到PLS路径模型中（均见表2）。

表1 被试的人口学统计和临床及神经精神病学测量得分

表2 PCA分析得分 

白质网络和神经精神病学测量得分的路径分析

作者首先进行的是使用神经精神病学工具测量所得的得分进行路径分析，然后才是赌博游戏中得出的行为反应数据。使用神经精神病学测量得分的路径分析的顺序按照PCA分析中得出的因子的顺序，首先是问卷测量得分，然后是有主试执行的测试工具获得的得分。

首先来看Barratt 冲动行为量表，作者首先评估了自我报告的冲动变化（即BIS）如何与我们大脑网络的结构连接相关。奖励评估网络的连接性以及它与LEDD的相互作用是这一因素变化的最佳解释。奖赏评估网络的连通性越强，自我报告的冲动越低(coefficient= -0.44, P= 0.0021; 表3)。奖励评价网络中权重最大的区域是右侧VS-ACC和右侧STN-vmPFC（图3A。）其次是Questionnaire for Impulsive - Compulsive disorders in PD RatingScale（冲动-强迫障碍PD量表），在问卷测量中，奖赏评估网络的连通性及其与抑郁症的相互作用最好地解释了行为成瘾(如赌博、性、购物和饮食)维度评分的变化。该网络的连通性越大，强制等级越高(系数0.34,P = 0.0045，表3)。奖励评价网络中权重最大的域为右侧VS-OFC、左侧VSvmPFC和左侧VTA-VS（图3B）。

接着是Excluded Letter Fluency task rule violations量表（排除违反性字母的流畅性任务），在主试管理的任务中，作者评估了去抑制（也就是方法部分所说的约束缺乏）的变化(通过违反ELF规则来表达)如何与PD患者的大脑网络的结构连接相关。奖励评价网络的连通性及其与年龄的相互作用最能解释冲动在这方面的变化。该网络的连通性越强，抑制误差越小(coefficient = 0.58, P= 1.5 * 10^-5; 表3)。也就是说，奖励评价网络的连通性越强、年龄越小，PD患者在违反约束任务中的表现就越好。奖励评价网络中权重最大的区域为右侧VS-vmPFC、右侧VTA-VS、右侧STN-vmPFC和左侧VS-ACC（图3c）。

再次是Delay Discount k量表，该量表能够对被试是否更倾向于短期的较小回报而不是较为长远的更大汇报，该量表能够反应被试在冲动的焦虑方面的状况。路径分析发现，这一变量可以用奖励评估网络的连通性和它与年龄的相互作用来解释。这个网络的连通性越强，人们的急躁情绪就越低，推迟奖励的能力也就越强。奖励评价网络中权重最大的区域为右侧VS-vmPFC、右侧VS-OFC和左侧VTA-VS（图3D）。

最后来看Hayling AB error score，反应抑制网络的连通性及其与帕金森病诊断多年以来的相互作用最好地解释了去抑制的变化(如Hayling A或B错误所表达)。该网络的连通性越强，抑制误差越小(coefficient = 0.54, P =1.7 * 10^-5;表 3)。反应抑制网络中权重最大的区域为左侧STN-SMA。反应抑制网络的连通性解释了总方差的26.2%。

表三 路径分析的详细结果

图3 路径分析中能够对量表测试和赌博行为得分进行解释的结构网络权重图

网络连接和赌博游戏的行为表现的建模结果

赌资大小

奖励评估网络的连通性及其与LEDD(左旋多巴当量日剂量)之间的相互作用可以很好地解释被试在赌注大小上的变化：奖励评估网络的连通性越强，用在赌场中更高的赌注来衡量的冲动就越大(coefficient = 0.42, P = 0.0038; 表 3)。奖励评价网络中权重最大的区域是右侧VS-vmPFC和左侧VS-vmPFC（图4A）。奖励评价网络的连通性解释了赌注大小总方差的29.7%。无论是右侧(P =0.017)还是左侧(P =0.0021)，独立地观察都能显示出明显的效果。

更换游戏机

被试在虚拟赌场的老虎机之间切换倾向因素最好的解释是反应抑制网络的连通性及其与帕金森病诊断多年后的相互作用。反应抑制网络的连接性越强，被试就越有可能优先考虑继续使用该机器而不是探索新的机器(也就是换机器的可能性越小，coefficient= 0.38, P = 0.0027)。反应抑制网络中权重最大的区域为右侧STN-SMA和右侧STN-IFG（图4B）。反应抑制网络的连通性解释了老虎机更换总方差的21.7%。

双倍投注概率（即要么双倍赢，要么全赔）

奖励评价网络的连通性及其与年龄的相互作用可以很好地解释被试接受第二次双倍赌博或不接受赌博的倾向。与投注规模相比，奖励评估网络的连通性越强，被试的探索性越低，接受双倍或不下注的可能性就越低(coefficient=0.41, P= 0.0056)。这说明，奖励评估网络越完整，PD被试冒风险的概率就越低。奖励评价网络中权重最大的区域是左侧VS-OFC和左侧STN-vmPFC（图4C）。

通过ICB(冲动控制行为）状态交叉验证赌注大小

结果发现，个体的ICB（冲动控制行为）+状态可以通过连接对赌博行为的影响(赌注大小)来区分，这一发现通过重复k交叉验证进行了评估。该模型的ROC曲线下面积为0.72，灵敏度为0.89，特异度为0.38。与null (chance)模型比较，ROC曲线下面积有显著性差异，这就说明，该模型是具有显著预测意义的。

图4 结构连接和赌博游戏行为反应的路径分析

图5 使用个体ICB+状态通过连接对赌博行为的影响(赌注大小)进行区分

总结：

在帕金森病患者中，冲动和强迫行为存在显著的维度差异（PCA分析结果阐明了这一点）。不同的奖励评价和反应抑制网络可能与冲动的各个分离方面有关，具体地看，奖励评级网络的连接强度对冲动的行为：冲动、强迫性沉迷和去抑制行为（即约束缺乏行为）等方面具有重要作用，反应抑制网络的连接强度则对抑制行为的表现具有重要作用。而帕金森患者在虚拟赌博游戏中表现出的风险评估能力（赌资大小）和风险承担能力（二次赌注的下注概率）与更强的奖励评级网络连接强度有关，反应抑制网络的连接强度则与PD患者对新风险的探索能力有关。离散的结构网络的连接强度（FA值）对PD患者不同方面的冲动表现具有重要的预测能力。

原文：

The structural connectivity of discrete networks underlies impulsivity and gambling in Parkinson’s disease

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