Nature neuroscience：结构束的改变预示着淀粉样蛋白阳性老年人的下游tau蛋白累积

阿尔兹海默症的动物模型表明，在淀粉样蛋白病理学的促进下，tau蛋白病理学的传播可能沿着相关的途径发生。为了在人类中研究这些想法，研究者将淀粉样蛋白扫描与纵向数据相结合，包括白质连接、海马体积、tau正电子发射断层扫描以及256名认知健康的老年人的记忆表现。海马体积基线越低，连接海马扣带束（HCB）的平均扩散率越高。HCB扩散率预测了淀粉样蛋白阳性个体后扣带皮层的下游连接区tau蛋白的积累，而非淀粉样蛋白阴性个体。此外，HCB扩散率预测了具有高后扣带皮层tau结合的淀粉样蛋白阳性个体的记忆衰退。研究者的结果提供了更高的淀粉样蛋白病理学的体内证据，强调了后扣带皮层下游HCB扩散率和tau积累之间的联系，并促进记忆衰退。这证实了淀粉样蛋白在增强神经衰弱和记忆衰退方面的关键作用，标志着临床前期的阿尔茨海默病的开始。 

方法：

被试：本研究的被试是来自哈佛脑老化研究的健康老年人，通过3T MRI扫描，包括弥散张量成像(DTI) (n = 256，平均年龄= 74.07 (s.d. =6.21))。哈佛脑老化研究是一项关于老化和AD的纵向研究。被试每年都要接受神经心理测试和多次成像。如果被试在临床痴呆评定量表上的整体得分为0，MMSE得分大于25，并且在逻辑记忆延迟回忆测试中表现符合教育调整后的标准，他们就被纳入本研究。所有参与者都参与了至少一次全面的医学和神经学评估，没有重大的精神或神经疾病。排除标准为临床抑郁症(老年抑郁量表低于11/20)或其他精神疾病、酗酒史、药物滥用史、头部外伤或有常染色体显性遗传阿尔茨海默病家族史。所有的行为和神经成像实验都是在白天进行的。研究方案由马萨诸塞州总医院合作伙伴人体研究委员会批准，所有参与者提供书面知情同意。研究者遵守了所有的道德规范。

结构MRI：所有成像均在麻省马萨诸塞州总医院Athinoula A. Martinos生物医学成像中心使用带有12通道相控阵头线圈的3 T成像系统（TIM Trio； Siemens）进行。头部运动由泡沫枕头和可伸缩的软垫夹头控制。

该协议包括结构化的T1加权体积磁化准备的快速采集梯度回波（MPRAGE）序列（重复时间（TR）= 2,300 ms，回波时间（TE）= 2.95 ms，反转时间= 900 ms，翻转角） = 9°；以及1.05×1.05×1.2 mm分辨率）。扩散加权图像是通过单次自旋回波平面成像序列获得的（TR = 8,040 ms，TE = 84 ms，翻转角= 90°，视场= 256×256×128，体素大小= 2 mm，各向同性，30 b值为700 s / mm 2的各向同性分布的扩散敏感梯度和5个非扩散加权图像（b = 0 s / mm 2）。在基线（n = 256）和平均2.82年（n = 134，中位数2.62年（IQR，2.51-2.85））之后进行第二次扫描。

弥散MRI数据使用ExploreDTI版本4.8.6处理。数据预处理包括被试头动的校正，涡流畸变校正，结合B值矩阵旋转以正确保留扩散梯度方向信息，基于每个人的去头皮颅骨的基线解剖图像的回声平面成像敏感性校正以及使用稳健的非线性的张量估计最小二乘还原算法。使用基于“elastix”的仿射和微分同胚的弹性配准，将JHU Mori图谱模板中的感兴趣纤维束非线性配准到每个对象的个体空间。FA>0.20作为阈值以排除部分容积效应后，从感兴趣的纤维束中提取出分数各向异性（FA），平均扩散率（MD），轴向扩散率（AxD）和径向扩散率（RD）值。此外，本研究的统计模型中还包含了纤维束大小。部分容积效应随纤维束的大小而变化，并且模拟研究表明，这种方法可以部分解释这种污染。感兴趣的纤维束包括海马扣带束（HCB），而束状束（UF）被选作对照纤维束。在三个个体中，由于信号丢失，无法准确估算UF，因此将这些个体在该纤维束的分析中排除。自举（bootstrap，n = 500）后的组内相关系数（ICC），适用于纵向数据，随着时间的推移显示出足够的测量可靠性。对于HCB，MD，FA，AxD和RD分量的ICC分别为0.63、0.66、0.65和0.62。对于UF，MD，FA，AxD和RD成分的ICC分别为0.81、0.56、0.74和0.84。

如前所述，T1加权图像在5.1版本的FreeSurfer中处理，使用软件包默认的自动重建协议进行处理。简单地说，每个T1加权图像都要经过一个自动分割过程，包括强度归一化、颅骨剥离、分离左右半脑、去除脑干和小脑、纠正拓扑缺陷、定义灰质/白质和灰质/脑脊液之间的边界、划分皮层和皮层下区域。使用FreeSurfer的nativevisualization toolbox, tkmedit，研究者通过肉眼检查并在必要时编辑每个图像，以过高或过低估计灰质/白质边界，找到在颅骨剥离过程中被错误排除的大脑区域。

被试在基线时(n = 256)通过T1加权扫描，平均2.82年后(n = 157)接受了第二次扫描，平均5.08年后(n = 53)接受了第三次扫描。总随访中位数为2.84年(IQR, 2.61- 4.64)。海马体积随时间变化的ICC值为0.88。根据估计的颅内体积(eTIV)，使用以下方程调整海马体积：                                                                                                                                                                                              Adjusted hippocampal volume

= raw hippocampal volume − b(eTIV−Mean eTIV)

其中b表示海马体积回归掉eTIV时的回归系数。

PiB-positron发射断层扫描。在Massachusetts General Hospital  PET设施进行Pittsburgh化合物B正电子发射断层扫描(PiB-PET)。碳11 PiB的合成采用先前发布的方案，并在基线使用PET系统(ECAT EXACT HR+ ;Siemens)成像。11 C PiBPET通过69帧的60分钟动态采集(12帧 x 15s,57帧 x 60s)后立即进行8.5 -15 mCi 推注获得。使用Logan图形法将11 C PiB PET数据表示为分布体积比（DVR），以小脑灰作为参考组织，该方法适用于注射后40至60分钟的数据。如前所述，使用包括前额叶，外侧叶，颞叶和脾后皮质（FLR）的大型皮质ROI集合评估了PiB残留。淀粉样蛋白状态通过基于高斯混合建模方法的先前确定的临界值确定（临界值= 1.20）。基于此临界值，基线时将183个人分类为淀粉样蛋白阴性，将61个人分类为淀粉样蛋白阳性（对于12例患者，没有基线PiB-PET测量）。全脑PiB-DVR为1.109（IQR，1.063–1.202）；首次神经心理学评估得出的PiB基线基线中值延迟为0.35年（IQR，0.24–0.49年），首次MRI扫描得出的中位数PiB图像延迟为0.003年（IQR，–0.20至0.12年）。

Flortaucipir(FTP)-PET。在MGH上制备的氟18-FTP的放射化学产率为14±3％，在合成结束（60分钟）时的比活度为216±60 GBq /μmol，并已验证可用于人类。PET图像是在Siemens / CTI（田纳西州诺克斯维尔）的ECAT HR +扫描仪上采集的（3D模式；63个平面图像；15.2厘米的轴位视野；5.6毫米的轴位分辨率和2.4毫米的切片间隔）。在四个5分钟的帧中进行9.0-11.0 mCi推注后80-100分钟获得了18 F FTP。重建PET数据并校正衰减，然后评估每帧以验证足够的计数统计信息和头部运动的缺失。为了评估皮质FTP结合的解剖结构，每个单独的PET数据集都使用SPM8，与受试者的MPRAGE数据严格地配准。如上所述，由MR定义的FreeSurfer ROI已转换到PET个体空间中。使用FS中实施的几何形变矩阵方法对PET数据进行部分容积效应的校正。 18F FTP特异性结合在FS ROI中表达，PCC（FS将后扣带回/后脾皮质标记为峡部）和IT（inferior temporal，颞下）皮质，以FreeSurfer小脑灰ROI作为参考的标准化摄取值比（SUVr）。迄今为止，对于老年人，IT和内啡肽的研究要比PCC更为仔细。零阶Pearson的乘积矩相关系数在所有这些指标上都表现出相似的行为（PCC和IT的r = 0.58，P <0.001，PCC和内嗅tau的r = 0.45和P <0.001）。 ICC值显示出足够的可靠性（IT tau ICC = 0.86和PCC tau ICC = 0.77）。

由于FTP是最近才发展起来的，所以FTP- PET在HABS研究中较晚被引入，平均在第一次神经心理评估后3.33±0.77年，第一次MRI扫描后3.01±0.96年，PiB-PET扫描后2.99±0.83年。截至撰写本文时，已有141人接受了首次FTP-PET扫描，71人在接受首次tau PET扫描(平均)2.24年后接受了随访。tau-PET的中位随访时间为2.16年(IQR: 1.95 2.53)。

认知能力。根据整个HABS cohort(n = 284)的因素分析，建立了一个记忆和执行功能的综合评分。记忆复合题(因子载荷权重在括号之间)包括6次选择性回忆测试延迟回忆得分的z分数转换(0.739)、自由回忆和提示选择回忆测试的自由回忆(0.605)和逻辑记忆测试延迟回忆(0.534)。每年在HABSS中对记忆进行评估，因此研究者纳入了1167项评估。执行功能组合包括Trail Making Test formB-A的z分数转换 (0.666), Letter NumberSequencing test (0.533)和语言流畅FAS测试（0.622）。每年还对执行功能进行评估，在分析时，纳入了1157项观察(10名被试还没有随访时间点5的得分)。中位随访时间为4.05年(IQR: 2.91-4.96年)。收集MRI或行为数据的被试对淀粉样蛋白状态或tau结合水平不知情，收集PET数据的实验者对行为数据和MRI结果不知情。

统计分析。采用统计学软件(版本3.3.0的R)进行统计分析。所有分析都是在2016年1月至2017年5月期间完成的。没有使用统计方法来预先确定样本量，但研究者的样本量与以前发表中报道的样本量相似。

组特征以中位数和四分位数范围表示。使用Welch’stwo-sample t test计算淀粉样蛋白阳性和淀粉样蛋白阴性的差异，来解释不相等的方差或χ²测试。

调整后的海马体积与淀粉样蛋白状态或白质扩散率(扩散指标)之间的基线相关性采用Huber-M估计器进行线性回归研究。与线性最小二乘回归方法相比，回归是一种更为保守的检验方法，因为得到的模型相对于基线绝对扩散数据中的异常值是稳定的。

采用基于最大似然估计的逐步假设驱动的线性混合效应(LME)建模方法进行纵向分析，其中包括固定效应的兴趣预测器、每个受试者的随机截距和随机斜率(基线和随访之间的年数)。对于所有的LME模型，研究者使用对数似然比检验，比较了随机截距和随机斜率以及单独随机截距模型之间的Akaike信息准则，并选择了最简洁的模型。为了控制体素选择纤维束的纵向变化，研究者在LME模型中加入分析权值，检查扩散值，并将误差方差与纤维束大小成反比。在所有的LME模型中，如果P < 0.10(使用Wald t统计量)，年龄、性别、受教育程度及其与时间的交互作用被作为协变量。

为了进一步检验假设的关系(图1)，研究者进行了几个LME模型。研究者提供了最复杂模型的公式(具有三种交互):

    

其中Var(ε_ij) =σ² /tract-size_i， Var (b_1i)=τ²₁,Var (b_7i)=τ²₇，Cov(b_1i，b_7i) =ρ *τ₁*τ₇。结果是随时间测量的结果变量;Age_i,Education_i,Sex_i指在基线测试期间（i）的age, education or sex;预测因子A/B:感兴趣的变量取决于所研究的模型；Time_ij是测试阶段的时间，相对于基线测试时间;b_1i为每个受试者的随机截距;b_si是每个受试者的随机斜率;τ²₁是随机截距残差的方差；;和τ²₆预测随机斜率残差的方差。

图1研究设计与分析的假设模型

我们首先调查了淀粉样蛋白阳性和淀粉样蛋白阴性个体之间海马体积年度变化的差异。第二种模型通过基线海马体积及其与时间的相互作用预测了每个通道中每个DTI指标的平均年度变化。为了探索方向性，我们还估计了通过感兴趣纤维束的扩散性预测的调整后海马体积的年均变化。

在下一步中，我们估计了由纤维束扩散率随时间推移预测的PCC tau的年均变化。时间变量反映自基线MRI测量以来PCC tau的年度变化（为检查模型的稳健性，我们还以首次tau测量作为基线并在完整案例设计中使用了这些模型（n = 71）；这些LME提供了相似的结果）。使用对照tau区域（IT皮层）执行相同的模型，以建立发现的区域特异性。

在第四步中，我们通过在模型中添加三向交互作用（基线时的HCB扩散率×淀粉样状态×时间），检查了由HCB扩散率预测的tau变化对于淀粉样蛋白阳性和淀粉样蛋白阴性个体是否有所不同。

在最后一步，我们调查了与记忆功能的年度变化的关联。首先，我们调查了HCB（海马扣带束）扩散性是否能预测一段时间内的记忆表现。与执行功能的关联被研究为对照认知指标。接下来，我们添加了与PCC tau绑定的交互。使用IT tau结合作为对照区域进行了相同的分析。

为了简化解释并允许我们分解模型，将PCC /IT tau绑定在低与高PCC /IT tau负载之间进行了二分，这是通过对基线数据采用高斯混合建模方法确定的。先前已采用此方法根据淀粉样蛋白负荷或总tau负荷对个体进行分类。此方法是首选方法，因为它是数据驱动的。多个高斯分布适合数据（1-5个分布或混合，允许方差相等或不相等），并且通过评估贝叶斯信息准则选择了最优模型，该准则对具有更多参数的模型进行了惩罚和自举（n =5,000）顺序似然比检验。最优模型由两个不等方差分布组成。属于低tau组或高tau组的概率阈值设置为50％，对应于PCC的值1.28。

用三向相互作用基线HCB扩散度×PCC tau状态×时间进行LME后，我们在PCC tau高水平的组中进行了最终模型，其中包含三向相互作用HCB扩散率×淀粉样蛋白状态×时间。检查所有模型的残差图和QQ图(是的，原文就是QQ图）。所有P值都是双向的，并且没有进行多次比较的校正（对于每种分析，我们为每个扩散指标执行了四个模型；对于扩散-海马体积的横断面和纵向关联：对不同侧别和不同扩散指标对感兴趣纤维束进行了四次比较；对于tau和扩散的关联，针对感兴趣和对照纤维束在每个侧别和每个扩散指标的进行了三次比较；对于认知分析，每个认知指标，每个侧别和每个扩散指标总共进行了三个比较）。

结果：

被试(n = 256)来自于HABS，接受超过7年的连续成像和神经心理学评估 (补充图1)。被试的平均年龄为73.5岁(四分位范围(IQR):68.5 - 78.25年),他们的平均教育水平是16年(IQR:13 18年),MMSE中值是29分(IQR:28-30)。女性有145名(60.16%)。所有的被试都是认知健康的，这是由MMSE确定的，临床痴呆等级为0，在逻辑记忆延迟回忆测试中，有正常的年龄和教育调整分数。所有被试都进行了全面的医学和神经学评估，以排除严重的精神或神经疾病(见方法)。

 淀粉样蛋白沉积与海马体积损失增加有关。

研究者首先检测了海马体积在基线时的缩小和随时间变化的体积损失(或萎缩)是否与基线时的新皮质淀粉样蛋白沉积有关。根据颅内体积调整后的海马体积由FreeSurfer测定。以PiB示踪剂作为分布体积比，小脑灰质作为参考组织，用PET检测淀粉样蛋白沉积。用1.20的截止值评估淀粉样蛋白状态(淀粉样蛋白阳性，61例; 淀粉样蛋白阴性183例;缺失病例12例)，该值由先前的高斯混合建模方法确定。

正如所料，与淀粉样蛋白阴性的人相比，淀粉样蛋白阳性的人更年长，更容易是APOE-ε4的携带者。在性别、教育、MMSE和记忆分数方面没有发现差异。尽管淀粉蛋白阳性的个体显示低调整的海马体积,但是在校正了年龄、性别和教育回归分析后，在基线下，海马体积和淀粉样蛋白状态没有关系(左侧海马:β= 85.58,t₂₃₉= 1.35, P = 0.18;95%置信区间(CI):210.88, 39.72;右侧海马:β=86.85,t₂₃₉ = 1.54, P = 0.13;95% CI: 197.97, 24.27)。

采用线性混合效应模型进行纵向分析显示，在6年的随访期内，淀粉样蛋白阳性的个体与淀粉样蛋白阴性的个体相比，海马体积下降幅度更大。(右侧海马:β= 25.25,t₂₀₆= 2.49, P = 0.014;95% CI: -45.26, 5.24;左侧海马:β= 17.86,t₂₀₆ = 2.01, P =0.046;95%CI:-35.36,-0.35;453次观察，n= 244)。这些发现使研究者之前的发现得到证实，并且与疾病模型一致，表明神经变性发生在淀粉样蛋白病理的下游。然而，研究者应该注意到，组织体积测量可以反映导致神经退行性变的多种潜在病理，其中神经原纤维缠结是AD最典型的特征。在最近的时间点测量到的内嗅tau和海马体积显著相关(左:r= 0.43，右:r= 0.36;(P<0.001)，预示着在基线状态海马体积可能是早期tau病理的合理指标。

海马体积降低与HCB的白质异常和基线UF(束状束)有关。研究者检查了在基线时海马体积和纤维束扩散率之间的关系。使用DTI将纤维束扩散系数表示为四个指标:分数各向异性(FA)、平均扩散系数(MD)、轴向扩散系数(AxD)和径向扩散系数(RD)。以年龄、教育程度和性别作为协变量进行的回归分析,研究者观察了左右海马体积和HCB的FA\MD\RD之间相关性，(n = 256)(补充表1和补充图2)。海马体积和扩散率之间的关系仅在右半球(n =253)。这些结果证实了局部体积测量和局部结构域性质之间的联系。由于超过80%的60岁及以上的老年人存在I期脑神经纤维缠结（涉及到内嗅皮层和海马结构），这些关联可能反映了年龄相关的过程，包括tau累积。然而，为了确定tau病理学的传播可能预示了记忆衰退是临床前期AD的一部分，很有必要研究与神经纤维缠结期后期相关区域的tau积累，以及在边缘区域存在tau病变。

海马体积可以预测HCB扩散随时间的变化，而UF则不能。

根据研究者的模型(图1)，接下来评估了海马体积可以预测HCB扩散率随时间变化的假设，但不能预测UF扩散率的变化。为此，研究者使用线性混合效应模型预测了以基线海马体积为预测因子的纤维束扩散率的年变化。研究者还研究了扩散性改变和海马体积改变是否同时发生。年龄、教育程度和性别作为协变量。研究者报告了MD组成部分的统计数据，因为这一指标通常与衰老和最早的情景记忆缺失有关。这些指标和其他指标的统计数据可以在补充图3和图4以及补充表2中找到。

基线时，海马体积预测HCB扩散率的变化，其方式是：随着时间的推移，海马体积越小，白质扩散率越异常(MD、AxD、RD越高)。这些组织只对右侧有意义(MD:左:β= 0.0006,t₁₂₈= 0.82, P = 0.417;右:β= 0.002,t₁₂₈= 2.26, P = 0.025;386的观察;图2和补充图3)。海马体积不能预测UF扩散率随时间的变化(MD:左:β= 0.001,t₁₂₃= 0.42, P = 0.675;右:β= 0.0005,t₁₂₃= 1.07, P = 0.283;379的观察;图2和补充表2)。在研究海马体积变化与HCB或UF扩散率变化之间的关系时，也观察到类似的关系(补充图4)。右侧海马体积的变化预示了右侧HCB MD的改变，在左半脑没有发现相关性。（MD:左:β= 0.029,t₁₂₈= 1.06, P = 0.29;右:β= 0.037,t₁₂₈= 2.19, P = 0.03;386次的观察)。海马体积的变化与UF扩散率的变化无相关性(MD:左:β= 0.041,t₁₂₃= 0.48, P = 0.63;右:β= 0.004,t₁₂₃= 0.50, P = 0.62;379次的观察;补充表2)。

图二海马体积与HCB和UF中平均扩散率变化的关系。

为了建立方向性，研究者还建立了反向关联的模型，研究白质扩散率的基线或变化是否能预测海马体积随时间的变化。无论是基线还是HCB(海马扣带束）或UF（束状束）扩散率(左、右)的变化都不能预测海马体积随时间的变化(补充表3)。

这些结果支持了海马体体积与HCB白质异常相关的假设，而不是与邻近纤维束有关。值得注意的是，尽管右侧海马体积比左侧海马体积大，但研究者只发现了右半球有关(均数差= 106.11，配对t检验t= 6.75, p <0.001)。此外，研究者能够在这些关联中表现出方向性。

海马扣带扩散系数选择性地预测了淀粉样蛋白阳性个体中连接PCC的tau病理的积累。研究者之前的分析表明了海马神经退行性过程与邻近纤维束的结构异常有关。然而，神经退化相关连通性缺失是否预示着HCB解剖端区域内的累积增加。为此，线性混合效应模型包括PCC中tau蛋白的年积累作为结果的衡量指标，白质扩散率作为基线的预测指标。在MRI基线测量(n = 141)后，平均3.01年(0.96年)开始测量Tau累积，平均随访时间(n = 71年)为2.24 0.49年。在所有模型中，从基线MRI开始，tau蛋白结合均表现为区域结合的年增率(以小脑灰质为参考，部分体积效应校正)。所有的模型都根据年龄、教育程度和性别进行了校正。基线FTP亚样本 (n = 141)在年龄(Welch’s t test,t_279.69= 0.38, P = 0.70),教育(Welch’s t test,t289.6= 0.92, P = 0.36),性别(chisquared test,χ² =0.003,P = 0.95), MMSE分数Welch’s t test,t_317.25= 1.23,P = 0.22)或PiB-PET水平(Welch’s t test,t_301.36= 0.26, P = 0.79)方面与原始基线样本（n=141）无差异。基线时PCC tau结合在基线数据组和随访数据组之间没有差异(左:Welch st检验，t_124.76= 0.45, P = 0.65;右:Welchst检验，t _104.9= 1.25, P = 0.22)。

HCB基线处弥散值（MD,AxD,RD）预测右半球PCC tau的年变化，而不是左边(MD:β= 0.002,t₆₉= 2.55, P = 0.012, 212次观察)，(MD:β= 0.001,t₆₉= 0.93, P = 0.356;图3和补充表4)。当研究者将基线海马体积纳入模型时，这些效应没有改变(右侧:MD:β= 0.002,t₆₉= 2.47, P = 0.016;左侧:MD:β= -0.001,t₆₉= -0.96, P = 0.341)。尽管海马体积本身不能预测PCC tau随时间的积累，（右边:β= 0.00001,t ₆₈= 0.83, P = 0.409;左:β= 0.00001,t₆₈= 0.23, P = 0.821),但这些结果证明HCB扩散率与PCC tau随时间的积累比海马更接近。UF 的基线扩散值与PCC tau蛋白的积累无关(右侧:MD:β= 0.001,t ₆₈= 0.61, P = 0.544;左:MD:β= 0.001,t₆₈= 1.33, P = 0.186;图3及补充表4)。

这些分析表明，与海马体积减少相关的tau病理学影响特定的纤维束，而这些纤维束中更多的异常扩散与下游连接区域中tau积累的增加有关。为了证明这种tau积累是PCC特有的，研究者使用了相同的模型，但结果是tau结合在IT皮质。如图3所示,基线的HCB扩散值不能预测IT皮质中tau蛋白的积累(右侧:MD:β= 0.0004,t₆₉= 0.65, P = 0.517;左:MD:β= 0.0004,t₆₉= 0.45, P = 0.657;补充表5)。由于tau PET数据是在研究后期获得的，所以研究者无法对相反的方向进行调查，即，PCC tau的积累是否对HCB扩散率也有不利影响。

图三Pcc或IT中的纤维束扩散率与tau积累之间的关系。

接下来，研究者研究了新皮质淀粉样蛋白累积在tau蛋白通过白质连通性传播中的作用。淀粉样蛋白状态采用1.20分界值进行评估(接受FTP-PET的被试缺失了2个)。基线淀粉样蛋白状态对PCC中tau蛋白积累无直接影响(左:β= 0.01,t ₆₉= 0.58, P = 0.57;右:β= 0.028,t₆₉= 1.74, P = 0.086;210次的观察)。然后研究者研究了预测PCC tau随时间积累的三种相互作用：基线淀粉样x基线HCB扩散系数x时间。三种交互作用（210次观察）在右侧中相关性中显著，左侧却没有显著性的相关（FA,MD,RD）， (右侧:MD:β= 0.004,t ₆₇= 2.58, P = 0.012;左:MD:β= 0.001,t₆₇= 0.29, P = 0.775;补充表6和补充图5)。右侧PCC基线HCB扩散率与tau积累直接的相关性仅在淀粉样蛋白阳性个体中发现， (淀粉样蛋白阳性 (n = 36),MD:β= 0.005,t₂₀= 3.35, P = 0.003; 淀粉样蛋白阴性 (n =103), MD:β=0.001,t₄₇ = 1.36, P = 0.179;图3)。

总之，这些结果表明tau蛋白从海马体向PCC传播的机制与连接的白质纤维束(HCB)的扩散性降低有关，而不是通过近端连接。在较高水平的淀粉样蛋白病理学下，HCB扩散率与PCC tau蛋白的相关性更强。

相关的记忆扩散是由tau蛋白病理驱动的。以前的研究表明，颞叶内外侧tau蛋白病理与认知改变密切相关。基线FTP-PET数据分为两组:低(n = 93)或高(n = 48) PCC tau结合的被试。临界值为1.28，采用高斯混合建模方法确定(补充图6)。将这些模型与PCC tau结合作为连续测量，得到相似的结果。记忆表现评分是基于整个HABS的因素评分。研究者以基线HCB扩散率为预测因子，以记忆性能的年变化为结果，进行线性混合效应模型。在第二步中，研究者通过PCC tau状态检测了HCB扩散率与预测记忆变化之间的相互作用，并假设在tau蛋白水平较高的被试中，与HCB扩散率增加相关的记忆下降会更强。在之前的分析中，IT皮层的tau蛋白也被用作PCC tau的对照区（用于定义IT tau边界的高斯混合模型）(标准化摄取值比= 1.73，部分体积校正，补充材料图6)。所有模型均以年龄、教育程度和性别作为协变量。为了调查认知领域的特异性，采用基于总cohort的因子评分的执行复合评分进行对照分析。

左右HCB扩散率(更低的FA,更高的MD和RD)在基线预测记忆衰退(右侧:MD:β= 0.002,t ₉₀₆= 2.70, P = 0.007;左:MD:β= 0.003,t₉₀₆= 2.56, P = 0.011;n = 1167),而不是执行性能下降(右侧:MD:β= 0.0004,t₈₉₆= 0.55, P = 0.58;左:MD:β= 0.0008,t ₈₉₆= 0.80, P = 0.42;n = 1,157个观测值)。三种交互作用(HCB扩散性xPCC tau状态x时间)在右侧HCB（MD,AxD,RD）的记忆表现是显著的,而左侧不显著， (右侧:MD:β= 0.006,t₅₆₆= 2.43, P = 0.015;左:MD:β= 0.002,t₅₆₆= 0.73, P = 0.466;714次观察，141名参与者;补充表7和补充图7)。这种交互作用显示，随着时间的推移，PCC tau高的被试驱动着右侧HCB扩散率和记忆表现之间的联系，(高PCC tau(n = 48、248次观察):MD:β= 0.006,t₁₉₅= -3.20,P = 0.001;低PCC tau(n= 93, 466次的观察):MD:β= 0.001,t₃₆₈= 0.93, P = 0.352;图4)。为了显示区域特异性,研究者进行了另一个三种交互作用,即HCB扩散率x IT tau状态x时间在记忆性能的影响，在左右HCB之间没有发现显著的相关性， (右侧MD:β= 0.005,t₅₆₆= 1.44, P = 0.150;左:MD:β= 0.008,t₅₆₆= 1.17, P = 0.241;714次观测，n= 141;补充表7)。

此外,随着时间的推移，以执行功能作为结果测量，没有观察到显著的三种交互作用 (PCCtau:右侧 MD:β= 0.001,t₅₆₃= 0.63, P = 0.53;左侧 MD:β= 0.0004,t ₅₆₃= 0.15, P = 0.88;711次观测，n= 141;对于 IT tau:对MD:β= 0.0001,t₅₆₃= 0.03, P = 0.97;左侧 MD:β= 0.002,t₅₆₃= 0.28, P = 0.78;711次观测，n= 141;补充表8)。

然后,研究者调查了在PCC tau 水平高的人群中，淀粉样蛋白阳性个体与淀粉样蛋白阴性个体相比，右侧HCB扩散率与记忆力之间的相关性是否更大， (对于右侧HCB的MD的三种交互:β= 0.009,t ₁₉₃= 2.36, P = 0.019;248次观察，n= 48)。打破这种相互作用证实了淀粉样蛋白阳性的个体是这些影响的驱动因素(淀粉样蛋白阳性的个体：n = 18，n = 95，观察:MD:β= 0.011,t₇₂= 3.69, P = 0.0004;淀粉蛋白阴性的个体:n =30, n = 153观察:MD:β= 0.002,t ₁₁₈= 0.59, P = 0.556;图4)。

图四纤维束扩散率、Pcc中tau蛋白的积累、淀粉样蛋白病理学和记忆表现之间的关系。

a，在图1中，彩色的格子描述了模型的一部分。线状图显示了来自线性混合效应模型的估计的分解，该模型显示了低的tau蛋白(左侧，n = 93个独特被试)和高的tau蛋白(右侧，n = 48个独特被试)个体的HCB扩散率预测的记忆性能变化。

b，右侧HCB扩散率与高的PCC tau人群的记忆表现之间的关系，其中淀粉样蛋白阴性个体30例，淀粉样蛋白阳性个体18例。图中显示了PCC tau和淀粉样蛋白水平高的个体在记忆方面的显著变化(n= 18，右侧)。在所有线图中，HCB 的MD表示为平均±1 s.d。，连续使用线性混合效应模型进行分析。拟合线周围的阴影区域显示95% CI。所有的P值都是双边的，未经多次比较调整。*P < 0.05;* * P < 0.01;* * * P < 0.001。

结论：

本研究的发现表明淀粉样蛋白通过HCB（海马扣带束）促进tau的扩散，从而证实淀粉样蛋白是导致tau蛋白病理增加并导致tau蛋白相关的记忆下降的一系列事件的关键部分。这些发现为今后在疾病模型上的工作提供了经验基础，并表明tau病理学扩散的程度可能是临床试验中有用的结果指标，因为该临床试验旨在尽早消除淀粉样斑块，因为淀粉样蛋白可增强tau蛋白的传播。
原文：

Structural tract alterations predict downstream tau accumulation in amyloid-positive older individuals

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