Nature Medicine：铅暴露风险和家庭收入与儿童大脑发育结果的关系

社会经济因素会影响大脑的发育和结构，但大多数研究都忽略了在这个过程中损害发育的神经毒性环境带来的损伤，如铅暴露（在我们之前的解读的文章中，一篇多溴联苯醚的化学神经毒素对儿童的阅读网络的发育产生了不良影响。感兴趣的可点击：

        Environment International：儿童阅读网络的功能连接与其产前接触的多溴联苯醚浓度有关

越来越多的研究发现在生活环境中的神经毒素的暴露与儿童的脑发育损伤存在显著关联，这可能也为环境是如何影响人类的发展轨迹提供了可靠的研究路径）。已经有不少研究发现，儿童接触可测量的最低浓度的铅，也会对认知发展的产生影响，但我们仍旧不知道它对儿童大脑发育的影响。

来自南加利福尼亚大学的研究者检查了9712名9-10岁儿童的大脑结构、认知、铅暴露风险和社会人口特征之间的横断面关联。在这里，作者的研究结果显示，生活在高铅风险的人口普查区的低收入家庭的儿童的认知发展比高收入家庭儿童的认知发展的负面关联更强。随着暴露风险的增加，来自低收入家庭的儿童表现出较低的认知测试分数、较小的皮层体积和较小的皮层表面积。减少与铅暴露风险相关的环境损害可能会给经历更多环境逆境的儿童带来更大的好处，进一步了解与高铅暴露风险相关的因素将对改善儿童的这种脑发育结果至关重要。本文发表在Nature Medicine杂志。 

研究背景：

儿童对铅环境的接触与较低的认知功能和社会经济地位有关。血铅水平升高的11岁儿童在27年后其社会地位相对于其父母的地位有所下降。血液、骨骼或乳牙中高浓度的铅与智力功能(即使是非常低的水平)、青少年犯罪和犯罪活动以及神经精神疾病的发病机制有关。2012年，美国国家毒理学计划(National Toxicology Program)得出结论，血铅含量高于5 µg dl⁻¹的人，其智商(IQ)、学习成绩可能下降，更可能存在注意力问题和问题行为。社会经济地位(如家庭收入)也会影响大脑发育和认知功能。过去的研究表明，大脑的总体容量与智力呈正相关，高收入家庭的孩子比低收入家庭的孩子拥有更多的灰质。家庭收入的小幅增加导致最贫困家庭的儿童皮层表面积的增加比例大于收入较高家庭的儿童。此外，家庭收入与神经认知和学术能力之间的关系是由大脑结构调节的。然而，这些先前的研究并没有考虑到铅的接触，铅在低收入家庭的儿童中经常升高。重要的是，动物研究表明，断奶后的暴露于营养丰富的环境中的老鼠可以减轻断奶前和断奶后在铅暴露环境中受到的影响，而在营养贫乏的环境中则受到明显铅暴露影响。

因此，铅暴露的神经毒性作用可能会在低收入儿童中加剧，因为他们更可能无法接触到丰富的环境。

儿童早期接触铅与青年男子24、25岁时额叶灰质体积减少和青年男女白质连接中断有关，但这些研究中的血铅浓度远远高于同期儿童。考虑到这些研究分析的是儿童时期的铅暴露，预测的是成人时期的大脑结构。因此，我们对今天正在发育的儿童和青少年的铅暴露对大脑结构的影响知之甚少（可以说几乎没有）。因此，本研究试图在青少年大脑认知发展(ABCD)研究中，量化地理编码的铅暴露风险与家庭收入对儿童大脑结构和认知功能的影响。作者假设高铅暴露风险和低收入家庭的孩子大脑结构和认知功能呈负相关，而低收入家庭的孩子这种相关性更强。 

研究方法：

ABCD研究是一项10年的大型纵向研究，涉及美国21个数据收集点。该队列研究成功招募了超过11,800名9-10岁的儿童。ABCD队列的人口统计数据(表1)与美国社区调查非常一致。作者的数据来自最近的2019年4月发布的ABCD 2.0数据，其中包括11875名儿童的数据。对于感兴趣的变量(补充表1)，有9,712名儿童的完整数据。目前，还没有来自ABCD队列的血铅数据。研究地点获得了当地IRBs的批准。双方家长均提供书面的知情同意;每个孩子都提供了书面同意。在数据收集和分析过程中遵守了所有的道德规范。

表1 ABCD数据的人口学统计表

补充表1 本研究所感兴趣的变量

铅暴露和血铅水平升高的数据：

作者根据全国铅风险指标地图，为每个ABCD参与者的人口普查区获得地理编码的铅风险评分。这些风险估计是由华盛顿州卫生署(WashingtonState Department of Health)为美国72,305个人口普查区所做的风险估计（图1a），还反映了美国社区调查(American Community Survey)得出的两项人口普查区价值加权总和的十分位数:家庭年龄和贫困率，这是铅暴露的两种良好关联。在铅风险估计中，住房年龄(0.58)比贫困率(0.42)的权重更大。

作者使用广义混合效应模型(二项分布，logit方法)来确定铅含量与血铅含量之间的关系。包括了13个州和2个城市的普查血铅水平(补充表2)。公开的血铅数据通常是根据被测个体的数量和那些显示血铅水平升高的个体的数量来提供的(例如，5µg dl−1)。然而，为了最小化这些计数数据的潜在分散问题，以及为了更有效地控制被测儿童总数，在升高的总数下，每个计数数据(被测数量，升高的数量)由测试结果重新编码:0(未升高)或1(升高)。固定效应结构包括总体截距(即全局均值)和铅暴露风险(集中的、连续的)。随机效应结构包括每个州/城市的随机截距和斜率(作为铅风险的函数);按州/城市划分的截距和斜率被限制为不相关变量。用MATLAB进行数据分析。

补充表2 血铅数据库表

ABCD数据集

根据基线ABCD数据，作者使用了NIH工具箱和大脑结构测量(全脑皮层厚度、表面积和体积)中未校正的综合标准分数。在ABCD研究中使用了NIH的工具箱，因为它们协调了NIH资助项目之间的数据收集，从而促进了交叉研究的比较。这些测试的样本年龄在3岁至85岁之间，包括一组标准化的认知测试（使用平板设备进行），与其他认知功能的标准化测试相比较，该测试证明了它们在评估一般智力功能方面的有效性。综合未校正标准分数是在NIH的工具箱中自动计算出来的，包含了七个不同测试的表现，与公认的认知测试金标准相比，具有良好的收敛效度。

测试包括：

(1)图片词汇测试(3岁以上，2.0版;

(2)抑制控制和注意力测试(8-11岁，2.0版;注意和执行功能)；

(3)列表排序工作记忆测试(7岁以上，2.0版)；

(4)维度变化卡排序测试(8-11岁，2.0版);

(5)模式比较处理速度测试(7岁以上，2.0版;

(6)图片顺序记忆测试(8岁以上，表格A, 2.0版;情景记忆)；

(7)口语阅读识别测试(3岁以上，2.0版;语言)。

作者的分析控制了年龄、性别和种族/民族，这些因素都包含在年龄校正和完全校正的NIH工具箱分数中，所以作者在这里分析是未校正的分数。

补充图1 感兴趣变量的相关矩阵图

统计分析：

作者使用一般线性混合效应模型来确定铅风险、家庭收入、大脑结构和认知之间的关系，以及铅风险在这些关系中具体占多大比例。分析包括9712儿童完整的数据中感兴趣的变量(补充表1), 如果主要居住地址是无效的和/或无法地理编码成1-10的暴露风险得分或者如果家庭收入没有提供(回答不知道或拒绝回答)或者如果有缺失数据性的参与者被排除在分析之外。所有的分析使用来自NIH工具箱或结构成像测量的综合未校正分数。

第一组分析确定了家庭收入在多大程度上调节了铅风险与认知和大脑结构之间的关系。如上所述，这些分析的因变量是来自NIH工具箱的综合未校正标准分数、平均全脑皮层厚度、全脑总皮层表面积和全脑总皮层体积。考虑到之前在小儿成像、神经认知和遗传学研究中的神经成像和认知研究，作者控制了以下变量：年龄、性别、父母教育程度、家庭收入和种族/民族。铅风险和年龄(以月为单位)为中心化的连续变量。父母教育也是一个中心化的连续变量。操作上定义为父母或照顾者达到的最高教育水平，有七个层次。种族/民族是一个效应编码的分类因素，有五个层次：白人、黑人、西班牙人、亚洲人或其他(例如，太平洋岛民、多种族)。通过ABCD’s NIMH-supported Data Exploration 和 Analysis Portal两个数据库，家庭收入被划分为三个类别的分类变量，(低收入:50000美元;中等收入:5万至10万美元;高收入:100000美元)。

为了使用更全面的社会经济地位测量来评估铅风险是否与大脑和认知结果相关，作者使用ADI（区域剥夺指数，主要是衡量社会资源缺失的指标，可与理解为对贫困的更全面反应）分数进行了二次分析。按照系数值在人口普查级别计算了ADI分数，按国家百分位数重新编码(即较高的值反映更大的劣势)，并将其离散为低(ADI: 0 - 32)、中(33 -66)和高ADI三个类别(67-100)，与家庭收入分析相比较。

与铅风险不同的是，ADI没有纳入住房年龄。另外还提供了对铅风险和每日建议摄入量进行比较的分析。

所有分析的随机效应包括研究地点和家庭识别号码的随机截距(即一些ABCD参与者是兄弟姐妹)。当相关时，用MATLAB的coefTest函数来探测重要的交互作用。本文的统计报表采用MATLAB方差分析函数计算的F检验形式，反映了各因子系数的联合统计显著性。使用AIC比较模型的适合度(即哪个模型最好，AIC值越低，模型拟合越好)。 

研究结果：

ABCD队列和铅暴露风险

由于内源性铅暴露水平还没有在ABCD参与者中进行测量，因此作者使用了通过地理编码的铅风险评分来评估了每个ABCD参与者（处于普查范围中的参与者）的铅风险水平。       

在方法部分已经描述过如何进行这一操作的，因此不再赘述。作者发现，40.8%的ABCD儿童接触铅的风险较低(铅风险小于等于3;n = 3,967)， 31.8%的儿童生活在中度风险区(大于4小于7的地区;n = 3,088)和27.4%的人生活在高危地区(大于8的地区;n = 2657)，见图1c。

在13个州和两个城市中(补充表2)，血铅水平升高与较高的铅风险显著相关(非标准化回归系数(b) = 0.32, F(1,3,886,935) = 39.52,P < 0.001)，表明铅风险是内源性铅暴露的有效指标（图1b）。这也说明了，作者使用地理编码的铅风险评分来进行评估是有效的。

图1 铅暴露风险得分在人口普查区域的表现

 铅暴露风险，认知和大脑结构的关系

认知能力通过国家卫生研究院(NIH)工具箱的总未校正综合标准分数计算而来。认知测试得分在高收入水平下显著升高(F(2,9,699) = 49.62, P < 0.001)，而在高铅暴露水平下显著降低(F(1,9,699) = 4.70, P = 0.030)，见图2。同时，家庭收入和铅暴露水平的交互效应显著(F(2, 9,699) = 7.34, P = 0.001)）。具体而言，铅风险与认知测试得分之间的负相关在低收入组中显著(P < 0.001)，但在中高收入组中不显著(P=0.127)。此外，虽然低收入组的平均(95%置信区间)认知测试得分比高收入组低9.0%(CI，8.6%，9.5%)，但生活在铅含量最高地区的低收入组(铅含量= 10)的认知测试成绩额外下降了3.1% (CI，2.2%，4.0%)。这说明，铅暴露风险高的地区，穷困儿童的认知受损可能是更加严重的。

图2 铅暴露风险和认知的显著相关

本次研究中是的脑结构数据是使用FreeSurferv.5.3.0获得ABCD参与者的T1加权磁共振成像体积，皮层厚度、皮层表面积和皮层体积。铅风险对皮层厚度、表面积和体积无主要影响(P>0.699)，但收入对这些指标有主要影响(厚度:F(2,9699) = 3.07, P = 0.047;表面积:F(2,9699) =11.00, P < 0.001;体积:F(2,9699) = 16.50, P < 0.001)。正如预测的那样，存在显著的家庭收入和铅暴露风险的交互作用，即大脑结构和铅风险之间的关系因家庭收入而异，皮层表面积(F(2,9,699) = 3.95, P = 0.019)和皮层体积(F(2,9,699)= 3.03, P = 0.048)，而皮层厚度(F(2,9,699) = 1.46, P = 0.232)。具体来看，在皮层表面积方面，低收入组的铅中毒风险斜率显著小于0 (P = 0.033)，而中高收入组的铅中毒风险斜率为0 (P = 0.101)。低收入组的平均皮层表面积比高收入组低4.5%(CI，4.1%，5.0%)，但生活在最高铅中毒危险区的低收入组儿童的皮层表面积比低收入组平均多减少2.1% (CI，1.3%，2.9%)。

在皮质体积方面，任何一组的铅风险斜率与0无显著差异(低收入组:P =0.060;中等收入:P = 0.255;高收入组:P =0.369)，但低收入组的斜率与中、高收入组显著不同(P= 0.039);中等收入组和高收入组之间没有差异(P = 0.770)。虽然低收入组儿童的皮质体积与高收入组相比减少了5.6%(5.2%，6.1%)，但生活在最高铅中毒危险区的儿童，低收入组的平均皮质体积要比高收入组小9.6%(8.1%，11.1%)。这说明，在铅高暴露风险地区的贫困儿童面临着更大的皮质平均体积的损失。

图3 低收入家庭的儿童铅暴露风险增加的负相关更大

注：全脑皮层表面积(a)和皮层体积(b)随低收入父母子女接触铅的风险增加而急剧下降。采用线性混合效应模型进行分析，检验系数对T分布的统计显著性。年龄、性别、父母受教育程度和种族/民族被纳入这项分析的协变量。       

高收入和低收入人群皮层表面积(c)和皮层体积(d)差异的区域皮层顶点图。对于每个顶点，每个收入组中生活在高铅风险普查区(铅风险8)的参与者的收入均从同一收入组中生活在低铅风险普查区(铅风险3)的参与者的收入中减去。较温暖的颜色(黄色、橙色)代表住在高铅区和低铅区参与者的更大的负面差异。

皮质体积和认知的联系

为了能够了解清楚数据中的模式和脑结构个体差异的意义，作者通过一系列事后分析来确定认知和大脑结构之间的关系，以及它们与铅风险和家庭收入之间的关系。双变量相关分析表明，所有皮层测量指标与认知测试分数显著正相关(P < 0.001)。皮质表面积与体积呈正相关(Pearsons相关系数(r) = 0.87)，皮质体积在认知测试得分中差异最大(厚度:决定系数(R2) =0.003;表面积:R2 = 0.036;体积:R2 =0.042)，因此这里将皮质体积其作为认知的主要结构预测因子。

后续分析中，作者感兴趣的子群体是来自低收入和高收入家庭的儿童，他们生活在低铅和高铅风险的人口普查区。对于每个亚组，通过简单线性回归分析了皮质体积与认知测试分数的关系。结果表明（图4），对于至少经历过一次环境伤害(即高铅风险和/或低收入)的群体，认知测试表现与皮层体积之间存在显著的正相关关系(低收入,高风险:标准化回归系数(β)=1.55,P < 0.001;低收入、低风险:β= 1.47,P < 0.001;高收入、高风险:β= 0.91,P = 0.003)。而高收入、低风险组的相关是不显著的（β =0.06, P = 0.731），这说明认知受损会随着环境逆境程度的降低而减弱。

图4 皮质体积与认知的正相关在高危儿童中最强

区域剥夺指数（ADI）和认知及大脑结构发育的关系

为了评估铅风险是否与大脑和认知结果相关，我们使用了更全面的社会经济地位测量方法，我们使用区域剥夺指数(ADI)而不是收入进行了二次分析。使用ADI替代家庭收入会使认知功能模型的拟合度变差。与家庭收入分析相比，ADI×铅风险交互作用仍旧显著，但更为温和。但仍与家庭收入相似，较高的认知测试分数与较低的ADI分数(即较低的劣势)显著相关(F(2,9699) = 25.68, P < 0.001)。这说明，环境逆境程度无论是用个体的家庭收入还是社区的资源剥夺来衡量，都显示出对认知测试得分的负相关关系。

类似地，大脑结构的ADI模型与数据的吻合程度也略低于使用家庭收入的模型。ADI对皮层表面积和体积有主要影响(厚度:F(2,9,699)= 0.92, P = 0.398;表面积:F(2,9,699) = 5.57, P = 0.004;体积:F(2,9,699) = 7.24, P = 0.001，但没有主要影响的铅风险(P0.344)或显著的ADI*铅风险的交互作用(P = 0.321)。这表明，ADI分数相比于基于个体的家庭收入，对个体的皮质发育的状况的预测能力不强。 

总结：

本研究的研究结果表明，儿童铅暴露是社区预测因素的反映，如贫困率和住房年龄。然而，这里提出的证据不应被视为暗示儿童的社会经济环境或铅风险状况创造了一个不可改变的大脑和认知发展轨迹（因为这只是相关分析，而不是因果关系的研究，其次这是横断面研究，而不是一个历时性的发展研究）。同时，本文还不知道ABCD队列中儿童在铅暴露下的实际身体负担，但结果发现，与低收入家庭的儿童相比，来自高风险地理位置的高收入家庭的儿童表现出较少的负面的大脑受损和认知降低的结果。从这次研究可以看，儿童的发展环境对其未来的认知发展和脑结构发展存在显著的影响，虽然我们目前还不知道这种影响在发展轨迹上是如何具体作用的，但这值得我们认真的探索下去，毕竟，儿童才是我们人类的未来和希望。每一个儿童的健康发展，是我们所有人都要去努力争取的。

目前，ABCD协会正在探索各种方法，利用过去的医疗记录、脱落的乳牙和血液，加强对队列中铅的身体负担的测量。ABCD研究的开放数据框架将使研究人员能够理清家庭贫困、社区贫困和铅暴露对儿童和青少年大脑动态、认知和行为发展的影响。

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