Molecular Psychiatry：经颅直流电刺激对双相情感障碍患者奖赏回路的影响

经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS)是一种非侵入性的，利用恒定、低强度直流电调节大脑皮层神经元活动的神经调控技术。1998年Prior等发现，微弱的经颅直流电刺激可以引起皮层双相的、极性依赖性的改变，随后Nitsche的研究证实了这一发现，从而为tDCS的临床研究拉开了序幕。目前该技术已经成为认知神经科学、神经康复医学、精神病学的研究热点。双向情感障碍（Bipolar Disorder）作为一种治疗周期长、治疗代价大以及传统药物治疗副作用大的精神疾病，严重地影响着患病人的健康，并带来啦极大的社会负担。

经颅直流电刺激(tDCS)作为一种耐受性良好的神经调节技术，如果以涉及双相情感障碍的神经区域为靶点，它可能是一种有用的治疗方法。根据以往研究来看，一个潜在的区域是左侧腹外侧前额叶皮层(vlPFC)，它在双相情感障碍患者的奖赏期表现出异常的活动。针对这一问题，来自美国匹兹堡大学医学院的研究者使用一种平衡的重复测量设计评估了对左侧vlPFC上进行阴极(抑制性)tDCS时对成人双相情感障碍奖赏回路活动、功能连接的影响。希望以此作为开发针对该障碍患者的新的干预治疗的第一步。该研究发表在Molecular Psychiatry 杂志 

本文重点：

研究方法：

使用一种平衡的重复测量设计来评估对左侧vlPFC（该脑区的上方头部）进行阴极(抑制性)tDCS时对成人双相情感障碍奖赏回路活动、功能连接的影响。具体做法：被试分为缓解型双相情感障碍组(n= 27)和年龄/性别匹配的健康成年人组(n= 31)。对两组被试在左侧vlPFC与左侧躯体感觉皮层（分次进行，两次刺激时间间隔在一周以内）的对照区同时给予1mA阴极tDCS刺激。在刺激的同时对进行fMRI扫描，被试在扫描期间完成两个8分钟的奖赏任务，并使用积极和消极影响量表(PANAS)在每次扫描之前和之后评估tDCS影响。

研究结果：

相对于左侧躯体感觉皮层的阴极tDCS，左侧vlPFC的阴极tDCS刺激，降低了与奖赏期望相关的左侧腹侧纹状体活动(F(1,51) =9.61,p=0.003)，并与扫描后较低的负性影响相关。左侧vlPFC上方的急性阴极tDCS相对于左侧躯体感觉皮层，降低了tDCS后与奖赏预期相关的活动和负面影响。

基于这些发现，未来的研究可以去确定对左侧vlPFC的慢性阴极tDCS是否对双相情感障碍患者的情绪有持续的影响，以指导该疾病的新治疗进展 

研究背景：

双相情感障碍是全球一个重要的精神疾病。不幸的是，许多治疗方法都有长期的副作用。开发新的双相情感障碍干预措施至关重要。一种潜在的方法是识别潜在病理生理过程的神经生物标志物，并将其作为干预的目标。

从临床症状看，双相情感障碍患者或有风险的患者表现出较高的奖赏敏感性，与更严重的病程、冲动、感觉寻求和高水平的奖赏期望相关，易诱发消极情绪/躁狂。奖励期望包括对潜在未来奖励的主观评价，更可能的奖励会具有更大的期望值。在预期奖赏期间，有发展风险的双相情感障碍患者对这种奖赏的过分关注可能会使他们倾向于消极情绪/躁狂。因此，在奖赏期望期确定对未来奖赏的主观评价的神经基础是阐明诱发消极情绪/躁狂的神经机制的一个有希望的方法。

作者在以前的研究中发现，双相情感障碍成人在奖赏期待任务中，与期望相关的左腹外侧前额叶皮层(vlPFC)活动出现了异常的急剧增加。其他研究报告发现，在对奖励敏感性的成年人中，左侧前额叶皮层和腹侧纹状体(VS)的活动与奖赏期望更加相关。此外，据报道，有双相情感障碍风险的健康青少年、躁狂个体和有较高感觉寻求和冲动水平的成年人(他们比一般人群有更高的双相情感障碍风险)中，在与奖赏相关的任务中，他们的左腹侧前额叶皮层的活动会异常升高。这些研究都表明。vlPFC可能在双向情感障碍患者处于奖励活动中时对奖励期待进行调节的重要神经基底物。

经颅直流电刺激(tDCS)通过微弱的电流来调节由跨膜电流产生的内源性电场。阳极(兴奋性)tDCS会导致皮层锥体细胞的亚阈值去极化，增加神经元的兴奋性，并导致神经元-神经元连接的增强。阴极(抑制性)tDCS则导致超极化，降低神经元的兴奋性，导致神经元连通性降低。由于tDCS施加的去极化/超极化的幅度很小，刺激的效果也依赖于内源性电流。因此，tDCS被认为在任务执行过程中优先调节具有高度活动性的神经网络，即活动选择性假说。

先前的研究已经使用tDCS来治疗精神疾病，包括双相情感障碍，并报告说它的耐受性很好。重要的是，在早期的tDCS试验中，在患有重度抑郁症或II型双相情感障碍的抑郁症患者左外侧前额叶皮层应用阳性tDCS，有1例II型双相情感障碍患者出现了轻躁狂。值得注意的是，电极放大器使用相对较高的阳性 (0.08 0.15V/m) tDCS向左侧vlPFC刺激。另一个病例报告显示，左侧外侧前额叶皮层的tDCS与双相II型患者的轻躁狂发展有关。因此，对左侧vlPFC上的神经节性tDCS可能与该区域的活跃性升高和/或功能连接的提高有关，而这种升高则可能是双相情感障碍患者出现轻躁狂发展的原因。非临床研究报告了健康成年人在额前外侧区tDCS后，在执行任务时，外侧前额叶皮层活动和奖赏回路的功能改变。此外，右侧vlPFC的阳性tDCS可减少健康个体的负面影响。总之，这些发现表明，tDCS可以调节奖赏回路区域的活动，它可能是双相情感障碍的潜在干预方法之一。

基于以上的研究背景，以及考虑到作者在双相情感障碍患者中发现与奖赏期望相关的左vlPFC激活的异常升高，作者的研究目的确定为：确定对左侧vlPFC上的急性阴极tDCS是否会影响缓解性双相情感障碍患者和奖赏预期相关的左侧vlPFC激活，以及与其他奖赏区域的FC。并且将其和健康个体中进行比较，从而确定该方法在健康个体中的表现。

基于以上研究目的，作者提出如下预期：

(1)    显著降低患者组奖赏回路的激活和FC;

(2)    显著降低患者组与正性以及低躁狂相关的负性影响。

作者进一步假设，考虑到双相情感障碍患者的这些测量值可能高于对照组tDCS中的健康患者，因此，双相情感障碍患者与健康患者相比，这些影响的幅度会更大。 

研究方法：

被试：

包括27名I型成人双相情感障碍患者（BD）和31名年龄和性别比例匹配的健康成人(HC,mean age = (28.5), SD=(7.16), 36 female)。18名双相情感障碍患者服用一种或多种情绪稳定剂，3名服用抗精神病药物，5名服用抗抑郁药，5名服用苯二氮平类药物，1名服用普萘洛尔。

表一被试的人口学及临床信息表

研究设计：

研究设计如图一所示，首先是对病人的临床测量。测量包括情绪状态、药物使用史、精神评估以及基本信息。测量表包括the Mini-Mental StateExamination、National Adult Reading Test IQ 、severe visual disturbance和Left/mixedhandedness。作者的排除标准根据测量量表以及头动、脑外伤、是否有酗酒史等确定。基于此，本有37名BD（双向障碍）患者和43名HC对照成员，排除后，被试数确定为27名BD和31名HC。     

然后是第一次扫描，扫描中被试执行两个8分钟左右的奖励任务，同时在左侧vlPFC或者左侧躯体感觉皮质进行急性阴极tDCS刺激。奖赏任务为一项与事件有关的纸牌猜谜游戏，测试预期及输赢的神经活动，包括96个测试，包括12个赢、12个输、12个可能的赢/输(赢或输)，或两个方块中的12个中立条件。所有4种试验类型都被用来计算奖励期望回归变量。试验按假随机顺序进行。实验设计让被试认为他们的表现决定了结果，赢1美元，输75美元。然而，每个试验的结果是预先确定的，为赢得6美元。

急性阴极tDCS刺激是在功能性磁共振成像过程中，通过盐水浸海绵电极和非铁磁导线，利用Starstim tCS设备，同时施加恒定的1mA电流。tDCS在奖励任务期间(持续时间16.5分钟)进行，任务开始前30 s缓慢上升，结束时30 s时缓慢下降：总时间17.5分钟。 

在一次扫描完成后，被试在大约一周的时间内完成第二次扫描(扫描间隔为6.8天，SD=1.1 ):其中一次扫描使用F7-EC电极区（这里使用了EEG电极放置区，10*10标准，如图2所示）对左侧vlPFC进行刺激(如上所述);另一次扫描是针对左侧躯体感觉皮层的CP1-EC电极区（切片展示如补充图1所示）。被试对于刺激区域的顺序是不清楚的，而左侧躯体感觉区被选为对比区域是由于躯体感皮层对vlPFC和皮层下区域的影响很小。

补充图1F7放置区和CP1放置区的大脑切片例展（一个病人的结构图）

 

两个扫描的顺序在每个组的被试之间进行了平衡，以避免电极类型与任何潜在的练习效果对两个扫描的神经和行为测量产生影响。   

图1 实验顺序图

图2 根据 ROAST（10*10EEG坐标）和MNI 标准确定的tDCS刺激区域
C1为vlPFC区，C2为躯体运动区

补充图2 一个典型的BD患者受到阴极tDCS刺激产生影响的电场模型

补充图3一个典型的HC对照受到阴极tDCS刺激产生影响的电场模型（这两个图只是为了直观展示，并无统计意义）

补充图4 电流流向示意图，图中的线条（暖色调线条）方向表明了电流流向

补充图5  MNI大脑上的电流流向示意，A为F7区放置，B为CP1区放置

数据预处理及统计检验：

使用3T西门子机器采集功能像和结构像（常见参数采集，具体参考见补充文件），使用Nipype 17中实现的软件包组合(SPM、FSL、AFNI)对数据进行预处理，包括头动矫正、配准、尖峰平滑和空间平滑。具体过程为，先进行头动矫正，然后使用FSL中的工具进行场图矫正。然后使用spm的dartel方法进行配准，将功能性配准至标准MNI空间，重采样为2mm体素。使用AFNI的3dspike进行尖峰平滑，最后使用FSL进行6mm平滑核的空间平滑。

左侧vlPFC 的ROI是由该区域的几个位点构建的，这些位点来自于显示双相情感障碍或高风险个体的奖赏相关活动增加的研究。记录这些研究的坐标并提交激活坐标给似然估计(ALE)荟萃分析方法。ALE算法用平滑高斯函数对峰值进行卷积，并根据样本大小进行加权。得到的簇(峰体素-45、26、-8;344个体素)以p<0.001为阈值，用于后续分析。

一阶建模：

使用spm8进行一阶建模。一般线性模型的回归模型设置如下：最感兴趣的条件为RE（奖赏预期，reward  expectancy），条件建模contrast为：一个参数包括了2-6s持续时间的预期周期，这段时间的条件反应了被试的奖励预期效应，具体的contrast值被设置为可能赢的情况下为：+0.5(赢1美元的50%几率)，可能输的情况下为：0.375(输0.75美元的50%几率)，混合情况下为：+0.125(赢1美元的50%几率;损失0.75美元的概率为50%，在中性条件下为零。

第二个感兴趣的条件为PE（预期错误），具体contrast为：在可能赢和可能不赢的情况下为：+0.5（即赢的可能为0.5），可能输和可能不输的的情况下为+0.5（即输的可能为0.5），可能赢的混合条件下为+0.875（赢的概率更大的条件），可能输的混合条件下为-0.875（输的概率更大的条件），中性条件为：+0。然后使用另一个变量来建模遗漏错误，contrast为1。每个回归因子与经典血流动力学响应函数（HRF）进行卷积。头动参数作为不感兴趣的协变量。在第一阶建模进行了高通滤波器(60秒)和自回归(AR(1))建模。

二阶组间比较：

考虑到本研究中匹配的参与者是从社区招募的，且参与者没有等级关系，因此使用了重复测量ANOVAs。作者测试了tDCS刺激区(左侧vlPFC与左侧躯体感觉皮层的tDCS)、组(双相情感障碍与健康组)和tDCS 刺激区X 组别的交互作用。以及对初级和次级神经区域奖赏期望相关活动和FC(左侧vlPFC种子)的影响，控制了年龄、性别、智商和实验的平衡顺序。重复测量方差分析类似于单因素方差分析，能够在受试者效应内检验非独立性。错误发现率(FDR)用于多重比较矫正 (p值=0.01)。使用的是spss。

使用two-way repeated ANOVAs检验tDCS刺激区、组和它们的交互作用对扫描后正、负情感的影响(FDR校正，p= 0.04)，将扫描前情感、年龄、性别、智商和平衡顺序进行控制。作者使用了R语言中的GLMNET 包来进行正则化回归，通过正则化回归，确定了扫描后影响的预测因素，包括上述人口统计学、临床和神经测量，以解释扫描前影响。作者报告了在该模型中确定的非零系数，以及来自标准回归分析的参数，以显示关联强度。

其他分析：

使用T检验检验了双相情感障碍患者的药物治疗、症状严重程度和神经测量与tDCS刺激区之间的关系。为了测试tDCS对神经测量RE（奖赏预期）的特异性，使用神经测量来进行类似的分析，以确定与奖励相关的预测误差，使用ANOVAs实现 (FDR-corrected threshold, p=0.01)。对于t检验和与奖励相关的预测误差进行重复测量方差分析，报告了自由度、检验统计和p值。

研究结果：

（1）tDCS对初级神经测量的影响tDCS刺激区主效应主要影响与奖赏期望相关的左侧VS（腹侧纹状体）活动(F(1,51) =9.61, p= 0.003)，所有被试在左侧vlPFC上的阴极tDCS活动均低于左侧躯体感觉皮层(图3)。刺激区域对其他主要神经测量没有影响;组间、组间相互作用、年龄、性别、平衡顺序对初级神经测量无影响。

图三 左侧VS区显示出刺激区域主效应

 （2）tDCS对二级神经测量的影响

tDCS刺激区对奖励期望相关活动有主要影响的区域为：左侧BA24（布鲁德曼24区）的(F(1,51) = 7.15, p=0.01);右BA24 (F(1,51) = 8.24, p=0.006)和左侧BA32 (F(1,51) =8.58, p=0.005)。在这些区域中，左侧vlPFC的阴极tDCS比左侧躯体感觉皮层的激活降低，tDCS刺激区对组别的交互影响 (F(1,51) = 8.86, p=0.004)对奖赏期望相关的右杏仁核活动产生影响，在双相情感障碍患者中，左侧vlPFC上的阴极tDCS比左侧躯体感觉皮层激活更强，而健康受试者左侧vlPFC上的阴极tDCS激活则低于左侧躯体感觉皮层。这些发现主要是由健康被试的tDCS刺激区效应所驱动的(补充图6)。

补充图6 与左侧vlPFC存在关联的各区域的tDCS刺激区主效应和交互效应图

（3）tDCS对扫描后表现的影响

左侧vlPFC (t(56)= 0.87, p= 0.390)和左侧躯体感觉皮层tDCS (t(56)= 0.80, p= 0.428)的组间扫描前的负性影响无显著性差异。在每个刺激区的所有参与者中，消极影响在扫描后低于扫描前。在扫描后负性影响、扫描前负性影响、年龄、性别、智商和平衡顺序控制后，刺激区的主要影响显著(F (1,49) =5.57, p=0.02)，表现为左侧vlPFC阴极tDCS后的负性影响低于左侧躯体感觉皮层（图4）。

图四 刺激区（montage）对扫描后负性影响的主效应

PANAS负性情感描述与总负性情感得分密切相关，并受左侧vlPFC上的阴极tDCS影响的评估项包括：急躁、焦虑、心烦、害怕、紧张、神经质、害怕(均为rs > 0.696)。其他效应均不显著。

（4）左侧vlPFC和左侧躯体感觉皮层为tDCS后扫描影响的预测因子

由于tDCS刺激区对扫描后正性情感没有影响，因此分析的重点是识别扫描后负性情感的预测因子。在所有被试中，更低的负性影响出现在阴极tDCS后，在控制扫描前的负面影响下，能够被在左侧vlPFC上方进行阴极tDCS刺激时导致的更低的vlPFC激活所预测 (exp coeff=2.248），扫描前负性影响的expcoeff 为0.0705，左侧上方放置阴极tDCS的exp coeff为-0.686。标准回归分析显示，将在左侧vlPFC上的阴极tDCS、左侧vlPFC和扫描前负性影响作为回归因子时，这三个变量解释了扫描后负性影响的21.8%的方差(F(3,54) =45.12, p=0.004)，而左侧vlPFC的激活单独作为回归因子时, 只单独解释了8.2%，（图5）。在左侧躯体感觉皮层进行阴极tDCS刺激后，只有扫描前负性情感(expcoeff =0.446)和年龄(exp coeff= 0.0427)是扫描后负性情感的非零预测因子(F(1,54) = 21.34, p< 0.001)。

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（5）与药物治疗的关系

在对左侧vlPFC或左侧躯体感觉皮层的阴极tDCS过程中，嗜精神病药物的使用(服用/不服用)与奖赏相关的神经措施之间没有显著的关系(均为ps >0.059)。

 研究结论：

该研究首次表明，相对于对控制区域的急性阴极tDCS，对左侧vlPFC的急性阴极tDCS显著降低了与奖赏期望相关的奖赏回路活动，并且与缓解型双相情感障碍患者和健康参与者的较低的tDCS后的负面影响相关。证明了阴极tDCS在左侧vlPFC的刺激可以作为双相情感障碍干预的潜在手段。

基于这一研究结果，未来的研究可以确定在左侧vlPFC慢性给予阴极tDCS对双相情感障碍患者的躁狂情绪的持续影响程度，为检验该干预对该障碍的疗效的随机临床试验做更多准备。 

小编有话说：

其实从最近发表的tDCS的文章看，各大期刊都出现了多篇使用tDCS作为精神疾病治疗的潜在神经调节手段的相关研究（Brain、Neuron等等），这些研究虽然仍旧停留在实验室阶段，但是展现出了很高的潜力。tDCS相比于其他的电刺激手段具有更方便使用、更加安全以及负面影响更小的优势，随着相关技术手段的进步，实现对神经的可控调节可能是治疗精神性疾病的重要方法。

原文：

The impact of targeted cathodal transcranial direct current stimulation on reward circuitry and affect in Bipolar Disorder

MA Bertocci, HW Chase, S Graur, R Stiffler… - Molecular …, 2019 - nature.com

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