EEG源连通性：旨在实现大脑网络在时间和空间上的高分辨率

人脑是一个大规模的网络，其功能依赖于空间分布区域之间的动态相互作用。在快速发展的网络神经科学领域，有两个尚未解决但有望取得突破的挑战。首先，应该使用非侵入性和易于使用的神经成像技术来识别功能性脑网络。其次，这些技术的时间-空间分辨率应足以评估所识别网络的动态特性。现有证据表明，只要对头皮EEG信号进行适当处理，EEG源连通性方法可以解决这两个问题。因此，该技术的性能很大程度上依赖于不同方法的信号处理，如预处理方法、逆向求解、信号间的统计耦合以及网络科学。

本文的主要目的是提供EEG源连通性的概述。我们描述了信号处理对这一研究领域的主要贡献。强调需要认真处理方法问题，以取得相关成果，并且我们强调目前的局限性，这需要进一步研究。我们还报告了在正常和病理大脑状态下的具体应用结果。另外，我们还讨论了有关信号处理方法和应用的未来发展方向。本文发表在IEEE Signal Processing Magazine.
引言

在过去的几十年里，神经科学的研究极大地提高了我们对正常大脑的理解。现在有越来越多的证据表明，大脑功能是由神经系统高度专门化和空间分离区域的大规模网络产生的。从理论的角度看，一般的网络科学，特别是图论，已逐步进入神经科学和神经学领域。一个被称为网络神经科学的相对较新的研究领域，为研究人员提供了一个独特的机会来评估、量化并最终理解复杂脑网络的多方面特征。神经成像技术的巨大进步也加速了这一跨学科领域的发展，现在可以使用功能磁共振成像(fMRI)、脑磁图(MEG)和脑电图等技术以前所未有的空间和时间分辨率显示大脑结构和功能。

这种快速发展的背景下，从神经成像数据中识别正常和病理功能网络已成为脑研究中最有前景的研究之一。在能够提供有关大脑功能网络动态的相关信息的神经成像技术中，EEG在过去20年中取得了长足的进展。EEG系统的一个主要优点是无侵入性和相对容易使用。如果对脑电信号进行适当的处理以提取相关信息，那么脑电信号中所传递的信息可以对潜在的大脑功能网络提供丰富的信息。此外，EEG的一个重要优点是其优秀的时间分辨率，它不仅提供了不可替代的机会，在很短的时间内跟踪大规模脑网络如在许多认知任务中，而且也分析快速的、动态的变化，这些变化可以发生在静息状态或脑部疾病过程中，如癫痫，通常在发作期间（癫痫发作之间）或发作的事件（癫痫）。

对神经同步在脑功能中的作用进行了深入的研究。大多数报告的关于EEG功能连通性分析的研究均在电极级别进行。然而，对相应网络的解释并不容易，由于头部的传导特性以及多个头皮电极在一定程度上收集了来自同一脑源的活动，信号受到容积传导效应的强烈破坏。这两个因素可能导致不准确地估计大脑区域之间的实际功能连通性。几项最近的研究清楚地报告了在EEG头皮水平上计算连通性的局限性。近年来大家对在皮层源水平上的功能性脑网络的EEG分析兴趣显著增加。这是一种降低上述局限性的方法，被称为EEG源连接。这在概念上是相当有吸引力的，因为高时间-空间分辨率的网络可以直接在皮层-源空间中识别，前提是要仔细考虑一些方法学方面的问题，以避免错误。

实际上，从电极空间到源空间的转变涉及解决一个不当的逆向问题，其生物物理基础依赖于偶极子理论。目前提出的许多反演方法中，有些利用了与生理相关的先验知识，即关于在头皮采集的原信号中偶极子源的位置和朝向。当该信息结合一个准确的、特定的被试或特定病人的容积导体模型（通过MRI分割获得的真实头模型），这些方法大大增加定位源的精度和相关时间序列的估计，这个类似于局部场电位。这些时间序列成为所谓的连接方法的输入信息，旨在直接在源空间中估计大脑网络。从应用的角度(例如，认知科学和诊断)来看，这样的网络会提供更多的信息。

EEG源连通性的方法涉及几个步骤，每一个与信号处理中的重要理论观点相关，如原始EEG数据的预处理（如去伪迹和去噪），EEG逆解决方案（如源定位和重建，空间/时间假说，稀疏，和正则化约束），信号耦合的统计估计（如相位同步（PS）/熵、互信息、相干函数、线性/非线性回归分析），以及基于图论的分析（如网络分离/整合和中心度）。然而，就每个数据分析方面的方法选择和局限性以及可以用的工具上而言，仍缺少对EEG源连通性的全面概述。本文的主要目的是通过全面描述信号处理对这一相对新的研究领域的主要贡献来解决这个问题。从方法的角度来看，我们还讨论了可能克服现有技术的一些局限性的未来进展。

从应用的角度来看，目前为止，我们关注的是用EEG源连通性方法记录正常或病理大脑状态的数据所获得的结果。我们特别强调最近的研究尝试利用EEG源连通性揭示癫痫和神经退行性疾病中功能失调网络的拓扑结构和动力学的临床价值。最后，我们提出了在认知和临床研究领域中的一些展望。

容积传导问题（Thevolume-conduction problem）

设X(t)为采用M个电极记录脑表面的时间序列。这些M个电极记录N个脑源的活动S(t)。直接计算X(t)时间序列之间的统计耦合，在头皮水平上生成M*M维功能网络。基于头皮EEG的网络在过去得到了广泛的应用。然而，从电极水平来解释连通性是非常困难的，因为这些记录被场扩散效应（effects of field spread）和体积传导效应严重破坏。理想情况下，如果每个电极只测量其下方的神经元活动，那么从X1和X2两个电极记录的信号中测量到的任何统计耦合都将反映两个物理上不同的大脑区域S1和S2之间的连接（图1a）

图1 解释电极连接的容积传导问题的说明。X1和X2表示电极，S1和S2表示脑源，黑色箭头表示X1和X2之间已测量的功能连接，白色箭头表示S1和S2之间的电活动通路。

(a)理想情况下，每个电极测量电极下的大脑活动，因此，电极之间的连接反映了不同大脑区之间的连接。

(b)实际上，脑源S1和S2都记录了每个电极上的信号。由于这种混合现象，在电极空间中测量的统计耦合不能直接用大脑皮层区域之间的连接来解释。

遗憾的是，对于EEG记录这种理想的情况不会总是成立的。EEG正向问题的生物物理学表明，在一定程度上每个头皮电极测量所有脑源产生的活动，取决于1)源到传感器的距离和2)与这些源相关的等效偶极子的方向。因此，头皮EEG信号对应的是由不同大脑区域产生的重叠信号的复杂混合物。一个直接的结果是，在电极空间中测量的统计耦合（无论用于此目的的信号处理方法是什么）不能被直接解释为大脑底层皮层区域之间的连接测量（图1b）。

当计算头皮层面的连通性时，提出了几种方法来控制容积传导问题，如在计算连通性之前进行空间滤波（拉普拉斯算子），采用时间滞后的连通性计算，这可以反映不同区域的传播过程，和使用不太敏感于容积传导的指标，如相干的虚部。然而，没有一种方法能够完全克服容积传导和场扩散问题的缺点。

从EEG信号到皮层网络（From EEG signals to cortical network）

从M通道重建的EEG皮层源之间的统计耦合计算是目前缓解容积传导问题的最佳方法之一，因为连接是在源S(t)水平上计算的。这（在皮层水平上）产生N*N源的网络。实际上，这个网络经常被简化为R*R脑区，其中R表示感兴趣区域的数量(ROIs)，这取决于皮层表面的分割参数（这个问题将在下面几节中讨论）。EEG源连通性方法的关键思路是根据头皮电极记录重建皮层水平的功能网络（见图2）。

图2 从EEG记录和预处理到脑网络和应用的过程。

(a)  脑电图数据可在任务相关（诱发反应）或无任务（静息态）范式中记录。

(b)为了重建EEG的源，需要引导场矩阵（leadfield matrix每个皮层源对头皮电极的贡献）。计算方法为:1)多层头部模型（容积传导），由MRI分割得到；2)头皮电极位置。边界元法是一种有效的数值方法。

(c)一旦重建了脑区时间序列，就可以通过计算这些时间序列之间的统计耦合来估计功能连通性。

(d)一旦定义了节点和边，就可以通过基于图论的分析研究网络拓扑特性（组织）。

在任务相关或无任务范式下可记录EEG数据，这些记录可以在医学患者和健康受试者身上进行。使用如去伪迹和滤波技术预处理信号。最终的信号构成源连通性方法的输入。图2(b)详细说明了重建EEG源所必需的必要元素。需要一个引导场矩阵，可以从多层头部模型和头皮电极的位置计算。图2(b)还说明了边界元法，该方法用于真实的多层头部模型（皮肤、颅骨、脑脊液、灰质和白质）。利用分割的MRI数据，源分布被限制在一个电流偶极子场中，电流偶极子均匀地分布在皮层上，垂直于皮层表面。然后通过求解反向问题估计重构源的动力学，该反向问题包括估计剩余自由参数。使用特定数量的脑区时间序列是最常用的定义源上ROI的方式（本例中从Desikan图谱中提取68个ROI）。

图2(c)和(d)详细说明了重构区域时间序列后的后续步骤。通过计算这些时间序列之间的统计耦合，可以估计功能连接。这将生成一个连接矩阵，表示所有ROI之间的成对功能连接。最后，一旦定义了节点和边，就可以通过基于图论的分析研究网络拓扑特征。这些定量指标可用于认知研究和临床应用，如癫痫异常网络的定位或神经退行性疾病认知功能下降的生物标志物的计算。从EEG记录到大脑功能和功能障碍的认知／临床标志物的完整过程包括四个主要步骤，下面几节将详细介绍。

数据记录与预处理（Data recording and preprocessing）

如前所述，与任务相关或无任务（静止状态）范式中可以记录EEG数据。在患者或健康受试者中使用高密度电极（64-256个传感器）进行这些记录（图1(a)）。MEG和EEG是非常相似的技术。从生物物理学的角度来看，记录的电场和磁场源的现象略有不同(EEG同时检测径向电流和切向电流，MEG只检测切向电流)。除了测量磁场的技术困难所导致的成本问题之外，二者还有以下区别。对深部脑区的敏感性不同，容积传导在重建源时的影响不同，以及使用的方便度也不同。虽然本文将重点讨论EEG源连通方法，但两种技术的分析步骤是相同的。

通道数量（Number of channels）

头皮电极数量是EEG源连通方法的性能的重要参数。不同的研究已表明通道数量对定位源或根据EEG数据重构网络的质量具有很强的影响。现有系统的使用(从原来的19-32通道到新的64-256通道)会对源重构步骤的性能产生显著影响。越来越多的证据表明，增加EEG通道的数量可以提高源估计的准确性。许多研究表明，至少需要128个电极才能获得满意的结果，特别是当使用最小范数逆向方法来定位源或识别功能网络时。

预处理（Preprocessing）

EEG经常受到各种生理或非生理活动来源的污染，如心电、眼动和眨眼、肌电和头部/电线移动。在应用EEG源连接之前，去除这些伪迹是产生无噪信号的关键步骤。基于伪迹的类型，检测可以是可视化的，也可以是半自动或全自动化的。一个简单的方法是剔除包含视觉上清晰可见的伪迹的数据段。例如，对于在某段时间内同时影响大量通道的运动伪迹（实验过程中被试的头动）。但这一步操作仍然是主观的。

还可以自动检测和剔除伪迹。最简单的方法是比较EEG信号幅度和任意定义的阈值信号，去除非生理的、高于背景活动80μV的分段。坏的通道要使用周围的电极插值。更复杂的方法包括滤波，这是现在广泛采用的方法。EEG实验中经常出现眨眼，采用独立成分分析方法通过手动或自动方法可以剔除。将EOG信号与EEG信号同时记录下来可以准确、自动地去除眨眼。肌电伪迹也能严重污染EEG信号，由于与EEG频率的重叠，使其更难去除。一些对模拟数据和真实数据的研究表明，使用盲源分离方法，如经典的相关分析，是去除肌电伪迹的有力工具。

EEG源重构（Reconstructionof EEG sources）

为了定位脑源并重建它们的时间进程，需要以下数据：

头皮记录的EEG信号，

头部的电极3D位置，

头部模型，包含头部的电极和几何特征信息，

源模型，可以提供估计的偶极子的位置和方向，

在采集系统中，通常有一个3D电极位置的模板文件。然而，在特定病人或被试的情况中，可能需要实际的位置。许多3D数字设备可以对头部的电极位置进行配准，如Fastrack数字仪和Geodesic摄影测量系统。采用边界元法或有限元法的真实头模型可以精确计算大脑中的电场。与简单的球形头部模型相比，改进的真实头部几何模型，大脑组织的导电率，提高了EEG正向/逆向解。源模型是通过结构MRI（特定被试的模板）分割计算得到的。采用相同的结构标记（左、右耳前的点和鼻尖）将MRI结构与电极位置配准。在接下来的工作中，我们将用更多的方式来补充前面提到的EEG源重构的定性描述。

根据偶极子模型，M通道记录的EEG信号X(t)可视为P个时变电流偶极子源S(t)的线性组合：

其中G（M*P）为引导场矩阵（leadfield matrix），N(t)为噪音。G反映了每个脑源对电极的贡献。它是由头部模型（容积传导）和电极位置计算出来的。当源分布受限于均匀分布于皮层上且垂直于皮层表面的电流偶极子场时，就定义了源的位置和方向。对于下面介绍的方法，EEG逆向问题包括估计源信号的幅度

已经提出了几种算法来解决这个问题，并基于与源的时空特性和正则化约束相关的不同假设来估计W。在此，我们描述了两种广泛应用于EEG连通性分析的方法，分别基于最小范数估计和beamformer滤波器。加权最小范数估计（Weighted minimum norm estimation，wMNE）是最常用的方法之一。这里，W的估计方法是，产生源分布的最小功率以拟合最小二乘误差测量值：

其中λ为正则化参数，C为噪声协方差矩阵。wMNE算法补偿了MNE偏好微弱和表面源的趋势。矩阵B通过减小标准MNE的固有的偏差来调整解的性质。通常，B是由矩阵G构造的一个对角矩阵。当权重为空时，B=I。实际上，λ是根据信噪比（SNR）计算的：λ=1/SNR。信噪比取决于数据类型。例如，在任务相关范式中，刺激前基线通常被认为是噪声，刺激后被认为是有用的信号。信噪比可以用这两个时间内信号方差的比值来计算。此外，刺激前还可以用来计算噪声协方差矩阵C。在静息态数据中，由于信号和基线间的差异非常小，因此计算更难。传统上采用长EEG分段来估计C矩阵。当噪声在所有通道位置上为空间均匀分布时，则C=I。

另一个流行的逆解是beamformer。这里，beamformer滤波器提取具有特定空间特征的信号成分。更具体地说，它允许扫描每个源位置并保留来自该空间位置的信号贡献，同时拒绝来自其他位置的任何贡献。因此，矩阵W中的权值(对应每个特定的源位置)是由数据一个一个地估计出来的。数据协方差矩阵C用于此目的。最广泛使用的beamformer之一是线性约束最小方差(LCMV)，它对给定位置的源进行如下权重估计：

上述两种方法都属于一套广泛的信号处理方法，旨在解决EEG信号逆向问题，如估计矩阵W，利用（1）重建脑源的动态。通常在高分辨率的表面网格(如8000或15000个顶点)上进行估计。然而，重构源的数量太大，无法执行连通性分析的第二步。实际上，空间封闭的脑源是基于一组预定义的R（rois）进行聚类的，相对于估计的源的数量，R更小。

为了定义ROI，有许多结构和/或功能坐标集可用，例如图1(b)中演示示例中使用的Desikan-Killiany坐标(有68个ROIs)和Destrieux坐标(有148个ROIs)

这个过程产生R个区域时间序列R(t)，每个序列表示由预先定义的脑区R内平均的大脑活动。注意，大脑皮层的3D表面是折叠的。为了避免由于偶极子源方向相反而导致的活动抵消，对偶极子的绝对值进行平均。对整个ROI的时间序列求平均是一种简单的方法，可以生成一个给定脑源(ROI)活动的单一时间序列。然而，当然也存在一些其他方法来估计与给定ROI相关的活动，例如使用降维技术，如主成分分析。

功能性和有效性连接（Functional and effective connectivity）

一旦重建了R(t)时间序列，就可以估计出这些区域时间序列之间的统计耦合。当估计量只与耦合程度有关时，该方法称为功能连接。当目标是估计这种耦合或考虑时间序列之间因果关系的方向性时，该方法被称为有效性连接。在过去的二十年中，功能和有效性连接方法一直是深入研究的主题，现在有许多可用的度量标准。

在EEG功能连接方面，应用最广泛的方法是基于线性/非线性相关、相干函数、PS、互信息和波幅包络相关(AEC)的方法。一个关键的问题是性能，而且，关于这一点，无论在何种背景下(认知研究或临床应用)，每种方法都有自己的优势和局限性，对于一种标准方法是否优于其他方法还没有达成共识。在本节中，我们介绍了三种主要的方法：线性相关、PS（相位同步）和AEC，因为它们代表了EEG源连接中最常用的技术。

互相关系数(r²xy)是衡量两个时间序列之间相互依赖关系的最古老、可能也是最经典的方法之一。从概念上讲，它非常接近统计学中所谓的皮尔逊相关系数，它是对两个信号(x和y)之间线性相关的一种度量，可能受到τ延迟的影响：

其中σ和cov分别表示标准差和协方差。由（2）开始，矩阵r2xy表示x与y耦合的经典度量：

式中τ为两个信号之间的最大时移。第二种方法是PS（相位同步），众所周知，两个时间序列的相位可以同步，即使它们的振幅是独立的。PS的一般原理是检测定义的两个系统之间是否存在相位锁定：

其中Φx(t)、Φy(t)为信号x和y在时间t处的相位，C为常数。第一步是提取每个信号的瞬时相位。可以使用两种不同的技术：希尔伯特变换和小波变换。这两种方法都产生了相对接近的结果。第二步是测量相位之间的同步程度。有几种测量信号间PS（相位同步）的方法

相位锁定值（PLV）定义为：

其中<·>表示在时间和试次上的均值。

相位延迟指数（PLI）量化了相位差的不对称性：

MEG/EEG源连接的另一种方法是AEC。它包括利用滤波信号包络的线性相关(或偏相关)估计信号之间的幅值相关性。利用希尔伯特变换可以计算信号的包络线。r²、PLV、PLI和AEC值范围从0(独立信号)到1(完全相关/同步信号)。

上述功能连接方法只考虑耦合程度。相反，有效性连接方法旨在估计因果关系(格兰杰因果关系意义上的因果关系)或信号之间耦合的方向性。基于多变量自回归模型(MVAR)提出了有向传递函数(DTF)和部分有向相干(PDC)等技术。以多通道时间序列的参数表示为例，描述了一种广泛应用于因果脑相互作用研究的多通道时间序列参数表示方法。对于M维的信号X(t)，阶数为p的MVAR可以定义为：

ε(t)为噪声，A（i）是模型系数（M*M），该时域表示也可转化为频域表示：

其中H（f）为转化函数，A（f）是系数的傅里叶变换。利用MVAR系数，以f频率下通道j向通道i流出量为特征的PDC(部分有向相干)估计量定义为：

通道j在频率f处对通道i的因果影响的DTF（有向传递函数）估计量为：

其他方法也可用于计算有效性连接。它们是基于非线性回归分析得出的方向性指数，如基于传递熵或者基于有效连接与时间序列的神经聚集模型的结合。后一种方法称为动态因果模型。由于篇幅限制，本文不介绍这些技术。

网络测量（Network measures）

从上一步开始，无论使用何种连接方法(功能性的或有效性的)，都会生成一个R*R连接矩阵。这个矩阵表示所有ROI之间的成对连接。图2(c)给出了R= 68的功能连接矩阵的一个例子。为了保留显著的连接，这些矩阵通常进行阈值化(例如，只保留前10%的连接)，以区分真正的功能连接和伪功能连接。有多种阈值化方法，但没有一种是无偏差的。因此，明智的做法是使用不同的阈值进行研究，以确保所获得的结果对该方法是可靠稳定的。在EEG背景下，还可以使用其他技术来测试连接的显著性，例如使用数据替代分析（surrogate data analysis）。读者可以通过参考文献[31]查看大多数与网络相关的方法问题的完整概述。

有趣的是，这个R*R连接矩阵可以用图论的测量方式来描述和量化。图论是数学的一个分支，主要研究由相互联系的元素组成的系统的分析。这样的系统可以表示为一个图，其中节点(或顶点)由边(或连接)连接。在大脑网络的背景下，节点代表大脑区域，边反映功能性和/或有效性的连接。一旦定义了节点和边，就可以用图论来研究网络拓扑特性。如图1所示，这些定量指标可用于描述静息或认知功能期间的正常大脑网络结构。它们也可以用于临床，如癫痫区域的定位（图2(d)，右）或其他大脑疾病的神经标志物的发展（图2(d)，左）。

一个简单的图可以用G= (V，E)表示，其中V是节点集，E是边集。在加权无向图中，每个节点可以由一个整数值i= 1,2，，…，N，(i，j)表示从节点i到节点j的连接，可以将权重Aij关联到该连接。现在我们简要描述一些主要的网络度量，如图3所示。

1、degree表示连接到给定节点的总数[图3(a)]。

2、聚类系数C反映了网络形成拓扑局部环路的趋势[图3(b)]。对于度为d的给定节点i，局部Ci定义为：

其中L_i表示节点i的di邻居之间的连接数。C_i在0和1之间变化，它被认为是网络中信息分离的主要测量。节点i的邻居互联越紧密，其局部聚类系数越大。这个网络度量将在下面的实际应用程序中使用(图4)。

3、路径长度是平均加权最短路径长度，常用来衡量网络的全局整合能力。定义为网络中所有可能顶点对之间最短路径的调和平均，其中两个顶点之间的最短路径定义为总权重最大的路径。

4、网络的全局效率E_G与特征路径长度成反比。一些研究已经使用E_G作为信息处理能力的一种度量。全局效率是对信息整合和并行处理的度量[图3(c)]。

5、一般来说，在网络中，节点的功能值与节点所参与的路径数成正比。寻找脑网络中关键节点的一种方法是计算每个节点之间的介数中心性。该值定义为网络中通过节点的最短路径数。

6、用于描述网络拓扑的另一个度量是模块性，它表示将连通图划分为集群或模块(也称为社区)。网络模块定义为节点数的子集，这些节点与同一模块中的其他节点的连接比与其他模块中的节点的连接更为紧密。

7、中心度（Hubness）可以通过模块内连通性Z和参与系数(PC)来测量。一旦计算了模块性并确定了最优模块，就可以计算每个节点的Z和PC指标。如果节点Z大于定义的阈值T，则将节点划分为hubs；否则，它们被归类为非hub。

8、使用PC(参与系数)，hub可以分为主要hub(其中节点大多连接到自己模块中的节点)和连接hub(其中节点在网络中多个不同模块之间具有不同的连通性)[图3(d)]。对于动态网络，可以使用多层网络模块化算法计算模块性[32]。

图3将连接方法应用于EEG重构的脑源，建立无向图，并使用一些度量方法。（a）度。(b)聚类系数。(c)最短路径长度。(d)模块性。

软件

近年来，不同的实验室开发了EEGLAB、CARTOOL、Fieldtrip、Brainstorm等EEG信号处理软件包。此外，还提出了各种用于分析和可视化复杂网络的工具箱，如Brain Connectivity Toolbox (BCT)、BrainNetViewer (BNV)、GCCA Toolbox、connectommapper、Gephi、connectomviewer、eConnectome、EEGNET、connectomvisualizationUtility和GraphVar。然而，从EEG处理到脑网络分析与可视化的完整流程，目前还缺少一个全面的工具。表1列出了一系列基于matlab的工具，以及它们在EEG预处理和逆向求解、功能性和有效性的连通度量、网络表征和可视化方面的主要功能。

功能性脑网络的动态重构（Dynamic reconfiguration of functional brain networks）

脑网络的时间动态跟踪是认知和神经病理学研究的热点问题。“大脑网络重构”一词指的是一生中由于经历和对外界刺激或干扰[33]的快速自发或诱发变化而发生的缓慢变化。例如，一个重要的挑战是，在一个ms级的持续时间内，瞬时跟踪与认知任务有关的大脑功能网络的变化。脑电图的一个关键优势是其出色的时间分辨率，这为跟踪大规模的大脑网络提供了独特的机会。这种出色的时间分辨率允许分析大脑加工过程的动态特性，到目前为止，只有涉及认知活动或静息状态(参与者不参与特定任务)的少数研究解决了这个问题。

许多研究报告，即使在受试者静息时(闭上或睁开眼睛)，一些大脑区域仍然保持着高度的功能连接，EEG允许在ms级跟踪静息态网络的时间动态，而这一结果是fMRI无法实现的。在这些研究中，结果显示了一些特定的大脑区域，如后扣带皮层和前额叶皮层(形成所谓的默认模式网络)，在维持整个大脑有效的时间通讯方面的关键作用。其他的研究主要集中在评估静息态网络之间的时间转换，如视觉、听觉和背侧注意网络[4]。近年来，EEG源连通性方法也被应用于追踪任务相关网络，如跟踪人类大脑在短时间(亚秒)认知任务开始到结束时的信息处理轨迹。在视觉任务、运动任务和记忆任务[3]、[34]、[35]期间，对大脑网络重构进行跟踪。使用聚类算法(如k-means算法)，这些研究表明，任何认知功能都可以被分解成一组反映底层认知过程(如视觉或语义处理和记忆获取)的大脑网络状态(BNSs)。

图4EEG源连通性在视觉目标识别过程中跟踪脑功能网络动态重构中的应用。(a)BNS 1，(b) BNS 2，(c) BNS 3，和(d)BNS 4。两类物体(有意义的图像[如左上方的图像]和无意义图像)在不同时间段的聚类系数(采用k-means聚类算法得到，如[39]所示)的脑区差异有统计学意义(p<0.05)。橘红色表示多次比较的未矫正的数据，金色表示使用FDR方法进行多次比较矫正的数据。这些结果显示了EEG源连通性方法在跟踪非常短的认知任务(<1s)和揭示大脑区域的能力。

在图4中，我们报告了一些新的结果，显示了在视觉认知任务中EEG源连接方法的性能。我们在屏幕上呈现了两类视觉刺激：有意义的图像(如动物和工具)和无意义的图像(乱画)。我们要求参与者(N= 20)说出所呈现的视觉刺激。通过将wMNE和PLV相结合，得到EEG-gamma波段(30- 45 Hz)的功能网络。然后应用k-means聚类算法对EEG进行分割，最终识别出4个BNSs。有关在图片命名任务中开发的分割算法的详细信息可以在[3]中找到。

然后，我们对这两种类别之间的网络拓扑结构的差异感兴趣。我们对每个脑区(R = 68，DesikanKilliany坐标轴)计算了反映局部信息处理的聚类系数，并保留了导致两种情况之间存在显著差异的区域(t检验，p< 0.01，使用FDR方法对多次比较进行矫正)。图4显示，随着时间的推移，这两种类别的网络聚类系数并不相同，说明在两种情况下(有意义的图像和无意义的图像)，大脑中信息分离的过程是不同的。有趣的是，该方法还显示了颞叶对所有状态的作用，这被广泛报道与大脑中的语义处理有关。

脑功能障碍中的EEG源连接（EEG source connectivity in brain disorders）

越来越多的证据表明，大脑中的扰动很少局限于一个区域。由于大脑是一个由结构和功能相互联系的区域组成的复杂网络，局部功能障碍往往会传播和影响其他区域，导致大规模的网络改变[2]。这些功能障碍可能发生在轴突和突触水平。一个典型的例子是癫痫发作时局部(局灶性)癫痫活动的迅速扩散，它迅速涉及不同空间区分布的脑区域。沿着同样的路线，但在更长的时间尺度上，现在已经确定阿尔茨海默病和帕金森病的渐进进化也与大规模网络的病理变化有关。

因此，从临床角度来看，对非侵入性和易于使用的方法来识别病理网络(如癫痫相关网络)的需求很高。此外，对新型神经标志物的需求也很大，这种标志物能够表征帕金森症和阿尔茨海默症患者的网络变化和相关认知缺陷，尤其是在早期阶段。在这种背景下，EEG显示出一些主要的优势，因为它是一种无创、易于使用和临床可用的技术。因此，我们最近的研究表明，只要进行适当的信息处理，EEG源连接方法可以对临床需求做出一定的响应。接下来，我们描述EEG连接在神经系统疾病中的主要应用。

癫痫（Epilepsy）

Ding等人率先将功能连通性应用于癫痫患者的EEG源信号。作者认为，该方法能较好地区分癫痫发作产生的主要来源和癫痫发作传播的次要来源。在后续研究中，Lu等人将该方法应用于部分癫痫患者的EEG记录(76通道)。这些作者发现，与侵入性记录相比，EEG源连接方法能正确定位癫痫发作。他们还报告了需要大量电极来更好地估计癫痫网络。

Vecchio等人对额颞叶癫痫患者采用结合基于图论分析的EEG源连通性发现与对侧半球相比，同侧半球的alpha波段上局部连通性(以聚类系数为特征)和全局连通性(使用特征路径长度计算)显著增加。Coito等人以16例患者为研究对象，应用源水平上的有效性连接方法，研究了在病程间尖峰期间脑区相互作用的方向性。除了与侵入性记录达到良好的匹配外，还显示了连接模式与患者获得的神经心理结果之间的关系。

图5 基于模型的EEG连通性评估方法，旨在从头皮记录中识别致痫网络。首先，通过一个生理模型(产生癫痫尖刺的合神经团)生成一个空间分布的致痫网络。这个网络是大家公认的基本事实。求解正向问题。然后，根据这些模拟信号对参考网络的恢复能力，对EEG源连接方法的性能进行评估。采用不同的方法组合求解逆向问题，重建皮层源的动力学。对于每个组合，将识别出的网络与原始网络进行比较。

在这里，我们提出了一种基于模型的评估EEG源连接方法，旨在从头皮记录标识由癫痫引起的网络(图5)。我们进行了两个逆向解算法[wMNE和动态统计参数映射(dSPM)]和两个连接测量(PLV和r²)的联合比较，使用从一个生物物理/生理模型模拟的数据，这可以仿真癫痫发作间期尖峰的皮层水平的出现，也反映在头皮EEG信号上。我们使用一个基于网络的相似度指数来比较所识别的网络和模型中模拟的原始网络。该算法的主要优点为SimiNet,是考虑节点的物理位置来计算网络相似性，这是处理脑网络时的一个关键因素。

整体上，结果显示，逆向/连通组合的选择对头皮EEG信号识别的网络有显著影响[图6(a)]。他们还表明，与其他组合相比，基于PS(相位同步）(如PLV)结合wMNE逆算法的方法在参考网络与已识别网络相似性方面表现出更好的性能[图6(c)]。

图6（a）使用两种不同的反向(wMNE和dSPM)和功能连接(r²和PLV)方法计算的大脑网络。（b）原始网络。（c）计算识别出的网络与模拟网络之间的相似指数。

神经退行性疾病（Neurodegenerative diseases）

神经退行性疾病与不同类型的功能网络功能障碍有关。使用EEG源连接的主要动机是发现认知缺陷的程度与大脑功能网络的改变之间的联系。假设随着大脑功能连接的逐渐改变，认知障碍会逐渐恶化。除了用于神经退行性疾病外，EEG源连通性还被用于其他应用，如精神分裂症、重度抑郁症、疼痛和强迫症。在本节中，我们将重点介绍用这种方法治疗帕金森病的一些最新结果。

Herz等人对帕金森病患者采用高密度EEG(122通道)源连接。使用MEG源连通性，帕金森患者的alpha1(8-10Hz)和alpha2 (10-13 Hz)频带连通性下降。大部分的改变发生在时间区域。在一项为期四年的纵向研究中，该团队还对70名帕金森患者应用MEG源连接来跟踪神经网络的静息态，目的是评估疾病进展可能的随访情况。作者报告了在多个频段内局部聚类网络测量值的逐步下降，以及在alpha2频段路径长度的下降。这些变化与运动功能和认知能力的恶化有关。

利用124名帕金森患者的EEG，我们最近报告了认知功能连接逐渐破坏加重的三组患者：认知完整的患者、轻度认知缺陷患者和重度认知缺陷患者。研究结果表明，功能连通性随着认知能力的恶化而降低，这表明它可能被用于设计帕金森患者认知障碍的新型神经标志物。这项研究首次表明，网络测量(如局部/全局效率)可能是导致帕金森病进展的有前景的神经标志物。

讨论

EEG是通过放置在头皮上的电极来测量大脑的电活动。脑电图的一个关键特征是其固有的良好的时间分辨率，这使得它在跟踪分布在大脑皮层的神经元组合的功能网络的快速重构方面具有独特性。现有证据表明，在头皮水平(电极空间)计算的大脑功能连接能对解剖学上相互作用的区域进行相关解释，因为容积传导效应严重。一个有效的解决方案是在大脑源(源空间)的层次上计算功能连接。该EEG源连接方法结合了EEG良好分辨率和优于异常空间分辨率的特点，这取决于用于解决EEG逆向问题的源模型的精细程度，然后在皮层水平识别网络。

空间渗漏（Spatial leakage）

在计算源水平的连通性时，经常遇到的一个关键问题是空间泄漏。由于源估计在空间上是相关的，统计推断的源经常泄露到临近脑区。当连通性方法忽略这一影响时，计算出的不同源之间的连通性值可能是假的。为了解决这一问题，提出了几种策略，在进行连接分析之前消除零延迟相关性。其他研究认为应该只保留长距离连接。然而，这些解决方案可能会抑制减弱实际存在的重要的连接。

与fMRI连接分析相比，脑电源连接仍然是一个相对较新的领域，需要更多的方法学努力来完全克服如空间泄漏等问题。我们还建议使用多模态记录，如EEG/fMRI，这可以受益于发MRI良好空间分辨率和EEG良好时间分辨率，并有助于交叉验证这两种技术的结果。

逆向/连通性标量的一致性（Consistency of inverse/connectivity measures）

虽然所有报道的EEG研究都包括两个主要步骤(EEG逆问题，然后是源连接估计)，但从方法论的角度上它们是不同的。事实上，不同的算法被用来重建源。在这些算法中，利用各种数学假设对病态逆问题（ill-posed inverse）进行正则化。此外，还提出了大量的功能和有效的连通性度量方法来度量区域时间序列之间的统计耦合。因此，问题是：应该使用什么反逆/连接方法的组合来提高溯源性能，并确保结果与已确定的大脑网络的相关性?不幸的是，这个问题没有答案。由于每一种溯源方法都有其自身的假设和特点，因此对于最佳组合还没有达成共识。

这一关键问题已在各种研究中得到解决，这些研究表明所选择的方法(如逆向解法和连通性度量)直接影响EEG表面信号识别的网络拓扑/统计特性。最近，Mahjoory等人评估了解剖模板、头部模型、逆向解和软件实现的效果。结果表明，两种逆向解算法(主要是LCMV和wMNE)之间存在一定的差异。此外，与使用有效性连通方法得到的测量值相比，功能性连通的测量值在各变量间的一致性要高得多。

我们还对最优逆/连通组合方法的选择进行了两项比较研究。在这两项研究中，我们的目的都是最大化关于大脑网络的先验信息(基本事实)，这些大脑网络本应通过高密度EEG来识别。在第一个研究中，我们关注的是一个广泛使用的认知任务(图片命名)，它有很强的文献基础，主要来自fMRI研究。在第二项研究中，我们采用了一种建模方法，使用致痫网络来模拟高密度EEG数据，然后用这些数据来评估EEG源连接。然后，我们使用我们团队最近提出的网络相似度指数，将每个逆向/连通性组合得到的网络与参考网络进行比较。

有趣的是，两项比较研究都得出了相同的结论：在被测试的组合中观察到很强的变异性，但是wMNE/PLV组合提供的结果显示出一致性，并且在估计值与参考网络的匹配方面总是表现得最好。这一结果可能是由于wMNE依赖于合理的生理假设(源的位置和方向)。唯一的数学假设是解的能量最低。这一假设也可以用大脑在执行任务或静息时的最低能量消耗来解释。第二步，用PLV方法估计EEG振荡之间的PS（相位同步）。其中局部产生的信号之间的同步是大脑功能的关键机制。在EEG源连通性的背景下，尤其是PLV方法，更普遍地说，PS方法，准确地反映了不同源产生的脑信号之间潜在的同步。总之，这些特征可以解释这种方法组合的良好性能，特别是在涉及认知活动的大脑网络的评估中。

临床应用

越来越多的证据表明，大脑疾病与大脑区域之间功能连接的改变有关，这些改变破坏了正常的大规模大脑网络组织和功能[2]、[51]。本文的第一个结论是，从EEG中提取有价值的病理大脑网络信息是具有挑战性的，但却是可以实现的。第二，临床实践在未来几年肯定会发生变化。此外，虽然EEG源连通性与网络科学的结合仍是一个新的研究领域，但近年来报道的结果在临床上非常有前景。利用新工具对已识别的网络进行表征和量化(这是现代网络科学使用基于图论分析的情况)，很可能会发展并推广到临床。

然后，在本文中报告和讨论的大多数研究一般在相对小的病人组中进行。由于方法的多样性(例如，候选逆向解算法和功能性/有效性的连接度量，以及电极数量的影响)和可能条件的数量(例如，任务和无任务范式)，对结果进行比较仍然很困难。对更大的患者群体的进一步研究必将有助于标准化分析条件。

在癫痫情况下，主要的医学挑战之一是如何划定致痫区(EZ)，从电生理学的角度将其定义为发作产生的主要组织区域。耐药的部分癫痫患者中，切除EZ足以显著减少癫痫发作的发生，甚至能使患者摆脱癫痫。然而，没有可用的技术可以精确地定义EZ。在此情况下，EEG源连接方法显示了令人鼓舞的结果，从无创记录估计致痫网络。部分研究可与脑内侵入性记录较好匹配。

对于神经退行性疾病和精神疾病来说，主要的挑战是开发一种方法，在认知缺陷的程度和大脑网络功能连接的改变之间建立联系。为了产生直接的临床影响，这些新方法应该是无创的，易于使用，并广泛应用于临床。这些疾病有一个共同的特征，即，其特征是大规模神经元网络的失调。在此背景下，EEG源连接方法似乎不仅具有识别功能障碍网络的潜力，而且在认知障碍的神经标志物方面开辟了新的前景。到目前为止报告的结果和本文综合的结果表明，只要对足够大的数据库应用适当的数据处理，这个目标是可以实现的。

局限性和未来展望

在这一节中，我们回顾了基于EEG源连通性的一些最新进展，这些进展被认为具有很大的脑研究潜力。这个领域还不成熟，也缺乏完整的验证过程。然而，缺乏验证并不是不可克服的，也不应该阻止我们在这一领域加大研究力度。例如，未来的发展必将取得进展，如同时记录脑内和头皮EEG数据，这些数据将被进一步用作评估所提出算法的基础，至少在耐药癫痫患者中是如此。在此基础上总结了一些不足之处和未来的发展方向。

偶极子模型（Dipole models）

脑电图信号反映了一种以集合体的形式排列的神经元产生的混合活动。正如生物电磁模型和实验研究所描述的，我们知道突触激活导致神经元水平上的渗透和源的形成，这些可以看作是基本电流偶极子。在神经元呈几何排列的情况下(就像皮质结构中栅栏状的锥体细胞)，偶极子的贡献趋向于累加而不是抵消。这些生物物理学的考虑解释了为什么位于大脑皮层的锥体细胞水平上产生的兴奋性或抑制性突触后电位(PSPs)是头皮记录的EEG信号的主要来源。这些问题解释了为什么偶极子模型最适合求解逆向问题。然而，更多的努力克服偶极子模型的一些限制(主要是空间限制)肯定会改进EEG的正向/逆向解。注意，从生物信号处理的角度来看，EEG信号的产生机制被认为是随机(非确定性)过程。

此外，神经元网络中动作电位和突触后电位的产生是由复杂的非线性过程引起的，无法用解析的方法描述。因此，局部场电位(由脑内电极记录)和EEG信号(由头皮电极记录)均为随机信号，即它们在任何给定的时间取随机值，它们不能被预测，只能用统计学来描述。然而，在给定的时间t，源与传感器之间的关系完全由生物物理因素决定，如等效偶极子的位置和方向、源/传感器距离、以及容积传导特性。通常，对于EEG，方程X(t) =GS(t)+ N(t)描述了皮层源S(t)与头皮电极X(t)处采集的信号之间的关系。式中，S(t)为EEG信号的随机分数。G为描述信号源在头皮电极上的确定性准瞬时投影的引导场矩阵。N(t)是任何采集过程中固有的测量噪声。

容积传导效应（Volume-conduction effects）

容积传导效应在电极水平非常明显。在源水平上的连通性分析被证明可以减少容积传导的影响，因为连通性方法被应用于局部时间序列(类似于局部场电位)，这些时间序列是由皮层神经元集成建模为电流偶极子源产生的。然而，这些所谓的混合效应也可以发生在源空间中，但是可以通过适当选择连接度量来减少。逆向方法具有自身的空间分辨率，如它们分离空间封闭的源的能力，这依赖于方法论上的假设。因此，在解释大脑连通性度量时，即使是在源水平上，也应该谨慎，因为不能排除部分测量到的耦合也是由源的混合引起的。

功能性和有效性的连接测量（Functional and effectiveconnectivity measures）

每个功能性/有效性的连接度量都有自己的优缺点。当将一些连接方法应用于混合信号时，例如估计脑源，可能会产生错误的功能耦合。为了解决这一问题，人们开发了各种基于零滞后相关抑制的方法。虽然从理论上解决这个问题有助于解释，但最近的一项研究表明，目前的矫正方法在非常广泛的条件下也会产生错误的连接结果。

Graphtheory（图论）

在过去的十年中，图论已经成为网络神经科学领域中一个非常稳定的研究方法。它通过量化已识别的大脑网络的结构、功能和/或统计方面，为源连接方法提供补充信息。这一领域的发展非常迅速，因此我们强调，在EEG/MEG源连通性分析的情况下，需要对基于图论的方法进行更多的验证研究。这个问题符合一些近期试图评估参与EEG源连接其他参数,如逆向/连接指标、头皮电极的数量、头部模型、用于执行分析的工具箱和识别网络的内部/主体间再现性。网络测量和其他问题，例如预处理技术，也必须成为进一步验证和研究的主题。更准确地说，这个领域需要结合不同的逆向求解和连通性测量，对图论方法进行全面的评估。
结论

只要EEG系统的技术不断进步，信号处理技术不断进步，就一定会有新的信息从EEG中提取出来。在这篇文章中，我们介绍了识别大脑网络的最新进展之一，具有高时间空间分辨率的高密度EEG记录：EEG源连接。我们概述了这种方法，并介绍了一个信号问题的主要处理方面，包括从表面EEG记录估计源水平上大脑网络。

我们也回顾了这种新的神经成像技术在正常大脑功能和大脑疾病中的应用。然而，本综述并非详尽无遗。重点已放在一项新的神经成像技术的基本方面，该技术为识别大脑功能网络提供了良好的时间/空间分辨率。许多问题还没有得到解决，因为我们的目的是为了对EEG源连接感兴趣的研究人员提供指导。通过指出一些方法上的问题，我们的目的是帮助这些研究人员选择/设计能够在特定的应用背景下从EEG数据中提取相关信息的方法。

就未来而言，信号处理领域直接参与的新进展主要是开发全自动预处理算法、更现实的逆向解算法和无偏效应的连接测量。这些努力可能会导致新的信号处理方法的发展，这些方法能够在短时间和长时间尺度上评估大脑网络的动态。与此同时，网络分析领域的快速发展必将完善现有的分析EEG所识别的脑网络的方法。

最近开源神经成像数据的发展趋势无疑将加速现有技术的验证，比如人类连接体项目(HCP)的大型数据库。HCP数据可用于测试新方法和验证现有方法。此外，来自HCP的结构连接体(主要是弥散张量成像数据)也可以作为逆向解的约束，从而提高所识别的功能网络的空间精度。

原文：

Electroencephalography source connectivity: aiming for high resolution of brain networks in time and space

M Hassan, F Wendling - IEEE Signal Processing Magazine, 2018 - ieeexplore.ieee.org

微信扫码或者长按选择识别关注思影