Biological Psychiatry：母亲童年时期的受虐待经历对新生婴儿大脑结构的代际影响作用

儿童期虐待是一个严重的国际性社会问题，受虐儿童会在成长过程中出现多种精神疾病，例如：抑郁症伴焦虑症状和（或）共病焦虑障碍等等。这些疾病往往症状重、病程慢性化、社会功能损害重、自杀率高和预后差等。除此以外，这种影响可能还会出现在代际遗传中，给处在发育期的儿童带来更高的脆弱性。在今年的一篇研究中（Boccadoro et al., 2019）发现，童年受过虐待经历的女性在成年后与同年龄阶段、同样受教育水平和经济状况但未经历过虐待经历的女性表现出显著的静息态功能连接差异，这表明童年虐待经历给女性带来的影响是极为长远的，即使经历了康复也仍旧对大脑功能留下了无法消除的伤害。而婴儿在女性子宫期要经历一个长期的发育过程，有理论表明妇女童年期的受虐经历会代际遗传给妇女，但还未有实证研究证明（或者说支持）这一理论在婴儿处理宫内期时就已经发生。

针对这一问题，来自柏林大学与加州大学的研究者在Biological Psychiatry杂志发文讨论了母亲童年时期的受虐经历是否对新生婴儿的大脑结构存在代际影响这一问题。 

本文重点：

背景：

童年时期的受虐待经历会对个体的生活产生持久的影响。越来越多的证据表明，这些影响甚至可能会在代际间传递。本研究作者考察了母亲的童年受虐待经历对儿童大脑结构的影响并提出这种影响可能在儿童宫内期时就已经开始了的假设。方法：

基于80对母-婴临床数据，作者进行了一项前瞻性追踪研究（前瞻性研究：前瞻性的研究(prospective study)是以现在为起点追踪到将来的研究方法，可弥补回顾性研究的缺陷）。作者使用童年虐待问卷(Childhood Trauma Questionnaire)测量母亲童年时期的虐待经历。结构功能成像被用来测量新生婴儿的全脑和局部脑区的体积。

结果：

问卷显示35%的女性经历了童年虐待。母亲的童年虐待经历与婴儿更小的颅内体积有关(F1,70 = 6.84, p = .011)，这主要是由皮层灰质的总体差异带来的(F1,70 = 9.10, p = .004)。这一效应独立于其它的混淆变量，包括母亲的社会经济地位、分娩并发症、肥胖、近期的人际暴力、产前及产后压力、婴儿出生时的胎龄、婴儿性别、婴儿进行磁共振扫描时的年龄。上述观察到的在童年有虐待经历和无虐待经历的母亲的后代的组间差异是6%。

结论：

本研究是第一项报告母亲的童年虐待经历与新生婴儿大脑结构之间存在关系的研究。上述结果支持了作者关于母亲童年虐待经历对新生婴儿大脑结构的代际传递效应，并且表明这一代际作用在婴儿处于宫内期时就已经产生并可能对其随后的神经发育产生影响。 

1.  前言

暴露于童年期虐待(childhood maltreatment, CM)，如儿童虐待或忽视，是当今社会最为普遍和有害的压力源之一。它广泛发生，并且对个体的生理（神经，内分泌，免疫，代谢）、心理（抑郁，创伤应激，肥胖）、行为（物质滥用，风险行为）均产生消极的影响。这些消极影响可能会持续一生，并且有证据表明经历童年时期虐待的女性还可能将这些消极影响传递给下一代。经历童年期虐待女性的后代，即使这些孩子本身没有受到虐待，也会表现出压力生理系统的改变，并伴有更高的患社交情绪和行为障碍的风险。

到目前为止，关于母亲童年期虐待经历代际效应的概念框架或是实证研究还仅仅只是集中在婴儿出生后的时期，并把它作为代际传递的主要时间窗口。不同于这些研究，作者假设代际间传递过程可能在婴儿宫内生命的早期就开始了，并且随后影响婴儿的大脑发育。代际间的传递可能通过母亲童年虐待相关的生殖细胞系（卵母细胞）的表观遗传的改变而发生，这些改变在怀孕后的表观遗传标记重建后依然存在。来自啮齿动物模型的研究结果支持了通过父系生殖细胞系对逆境相关表型进行隔代表观遗传的可能性。

但是，到目前为止，仍然缺乏通过母系生殖细胞系进行遗传的证据。更有可能的假设是，发育中的胎儿胎盘感知并对母亲子宫的生物线索有反应，而这些生物线索反映了童年虐待经历女性可能给她们的妊娠和妊娠状态带来的长期影响（如糖皮质激素和免疫相关过程的改变）。作者认为，应激反应的生物系统，如下丘脑-垂体-肾上腺或免疫系统，可能是母亲的童年虐待经历影响发育中胎儿的途径。

本研究基于临床队列研究，从妊娠早期到婴儿出生这一过程中，对母-婴二人进行系统的前瞻性评估。作者的主要研究目的是：验证母亲的童年期虐待经历对其后代大脑的影响是否在婴儿宫内期就已经开始这一假设，作者选择新生婴儿期作为儿童大脑结构特征的评估期，因为这可以排除出生后的影响。此外，作者也考察母亲的童年虐待经历（发生在孕期前）对潜在的心理、生理物理和行为的影响，主要考察在控制了以下变量后，这种影响是否仍然存在，这些变量包括：母亲的社会经济地位、产后并发症、肥胖、人际暴力、产前和产后压力。此外，由于婴儿出生时的胎龄、性别和磁共振扫描时的年龄可能与儿童的大脑结构存在相关，作者在分析中也控制了这些变量。 

2.方法和材料

2.1研究被试

这项研究是在加州大学尔湾分校的发展、健康和疾病研究项目中进行的，研究对象是131名在该大学或其它附属机构和诊所接受产前护理的孕妇。被试在怀孕的前三个月被招募，并在此后的每隔三个月进行一系列评估。所有被试均为单胎、宫内妊娠，未发现脐带、胎盘、子宫异常或胎儿先天畸形，或存在任何已知与神经内分泌功能失调或系统性皮质类固醇药物使用的情况。在婴儿出生时，那些同意对其孩子进行核磁共振扫描的妇女的新生儿也被纳入研究。所有的新生儿都是足月出生的（>37周）或部分晚期早产(n =7，范围= 34.6至36.9周)，婴儿均无先天性、遗传性或神经系统疾病。

所有的研究程序都得到了学校伦理机构审查委员会的批准，所有的参与者(孕妇和婴儿的父母)都提供了书面的知情同意。 

2.2程序

该研究采用前瞻性、纵向设计，对妊娠期间的孕妇进行每三个月一次的一系列评估。妊娠15周前采用临床标准进行产科超声生物测定以确定妊娠年龄。研究程序包括结构化的社会人口和心理社会访谈和问卷，以及胎儿超声检查。新生儿出生后不久进行MRI检查(平均为出生26天后，67.5%的儿童在出生后30天内接受扫描)。 

2.3母亲的童年期受虐待经历

母亲的童年期受虐待经历在孕中期时通过儿童创伤经问卷（Childhood Trauma Questionnaire, CTQ）测得，该问卷是最可靠、最有效的确定儿童和青少年虐待和忽视经历的工具之一。

基于28个项目的问卷测量了童年期虐待的五个维度：情绪虐待、身体虐待、性虐待、情绪忽视和身体忽视。使用问卷手册中规定的中度或重度虐待的临界值为每个问卷分量表创建童年期虐待的二分变量（情绪虐待≥13；身体虐待≥10；性虐待≥8；情感忽视≥15；身体忽视≥10）。对于每一个分量表，作者用一个二分变量来表明中等程度的虐待而不是没有或低暴露于所有五种类型的虐待和忽视。此外，二分变量的总和表明至少暴露于一种类型的虐待及无虐待或低虐待。此外，总CTQ分数(所有项目的总和分数，范围为25到125)被用来衡量虐待的严重程度。 

2.3脑成像数据采集

使用西门子3T磁共振仪（TIM Trio，西门子）在自然睡眠期间对未镇静的新生婴儿进行MRI扫描。T1加权像扫描参数如下：repetition time = 2400 ms; echo time = 3.16 ms; inversion time =1200 ms; flip angle 8°)。T2加权像参数如下：repetition time 3200 ms;echo time 1 = 13 ms; echo time 2 = 135 ms; flip angle 180°。 

2.4协变量妊娠期孕妇访问研究中心时，采用流行病学抑郁量表、感知压力量表、状态-特质焦虑量表、产前痛苦问卷量表对孕妇进行测查。此外，还测查了孕妇的人际暴力、社会经济地位等信息。 

2.5数据分析

参与研究的131名婴儿中，有114名接受了核磁共振脑部扫描。作者没有尝试扫描其余17名婴儿，因为他们在扫描前没有睡着。作者使用基于多图谱的迭代期望最大化分割算法进行组织分割。作者使用的新生儿多重图谱可以在该网站上找到：https://www.nitrc.org/projects/unc_brain_atlas/。脑组织分为灰质(GM)、白质(WM)和脑脊液(CSF)。一个代表性的组织分割见图1。总的来说，这三个组织的体积构成了颅内体积(ICV)。通过Advanced Neuroimaging Toolstoolkit，用多模态(采用T1和t2加权图像)将新生儿平均脑图谱非线性扭曲到个体空间来定义区域解剖分区。然后将变形场应用到与分割模板相对应的图谱上，从而在个体空间中形成分割之后的体积。

图1.婴儿大脑组织分割的例子

典型的三种组织(灰质，白质，脑脊液)的分割。使用T1加权(顶行)和T2加权(中行)信号强度作为输入。 

2.7数据分析

总共有86名新生婴儿的全脑体积数据，其中2名婴儿由于其母亲在怀孕期间使用抗抑郁类药物而被排除，4名婴儿的母亲在童年期受虐待经历的问卷中存在数据缺失被排除。最终，本研究共纳入了80对母-婴的数据。

采用方差分析模型，对母亲的童年期虐待经历与新生儿整体脑组织体积的相关性进行统计学检验。所有模型都控制了产妇的社会经济地位、产科并发症、肥胖、人际暴力、产前和产后早期的压力、婴儿出生时的胎龄、婴儿性别、婴儿进行磁共振扫描时的年龄。  

为了进一步考察受虐待的严重性，作者使用母亲的总体CTQ得分重复了上述分析。作为第二阶段的探索性分析，作者计算了母亲的受虐待与后代子女大脑总体灰质体积的相关。为了进一步考察这一效应的相对强度，作者在控制和没有控制全脑体积的情况下均做了分析。此外，作者还考察了这一效应是否受到性别的影响。

在本研究中，所有的p值都采用FDR（false discovery rate）的方法进行多重比较校正。 

3.结果

3.1描述性结果

作者总共得到80对母-婴完整的数据。其中，35%的母亲（n=28）报告至少在童年期经历过一种中等-严重程度的虐待。母-婴的人口学信息见表1。

表中的数值是平均数和标准差。母亲的社会经济地位由其受教育水平和家庭收入的综合分得到。

CES-D：流行病研究中心的抑郁量表；CM：儿童期的虐待；PDQ：产前压力问卷；PeP：怀孕和产后早期；PSS：感知压力量表；STAI：状态-特质焦虑量表。

 3.2总体的大脑、脑组织体积

与未经历童年虐待母亲的新生儿相比，有童年虐待经历的母亲的新生儿其大脑颅内体积显著较小(F1,70 = 6.84, p= .011, p_adj = .022，Adjust p是作者控制了新生婴儿的扫描时间和胎龄后的结果)。具体来说，母亲有无童年虐待经历的两组婴儿的灰质体积组间差异显著(F1,70= 9.10, p = .004, p_adj = .016。此外，新生婴儿在白质体积上差异边缘显著(F1,70 = 3.87, p = .053)。但是，脑脊液的组间差异不显著(F1,70 = 1.30, p = .258)，结果见图2。这些结果表明，灰质体积的差异是观察到的颅内总体积差异的主要原因。有无童年虐待经历母亲的新生儿，两者之间大脑灰质体积的差异约为14.8 cm3，大约相当于6%，或半个标准差(SD = 33.3)。

为了进一步考察母亲受虐待的严重程度，作者用在儿童虐待问卷CTQ中的总分重复了上述分析。较高的CTQ得分与婴儿更小的颅内体积和灰质体积存在相关（B = –0.686, SE = 0.30, p = .025, p_adj = .050; and B = –0.363, SE = 0.15, p = .018, p_adj= .050, respectively）。白质体积和脑脊液与受虐待严重程度的相关不显著。

图2.有童年期虐待经历母亲（n= 28）和无童年虐待母亲(n= 52)的新生儿的颅内总体积、灰质体积、白质体积和脑脊液。

A图是控制了母亲的社会经济地位、分娩并发症、肥胖、近期的人际暴力、产前及产后压力、婴儿出生时的胎龄、婴儿性别、婴儿进行磁共振扫描时的年龄后在方差分析模型中调整之后的均值。

B图展示了在控制婴儿出生时的胎龄、婴儿进行磁共振扫描时的年龄后，两组新生婴儿大脑灰质体积调整过后的均值。 

3.3区域灰质体积

接下来，作者进行了探索性分析，以考察新生婴儿大脑的哪些特定区域与母亲童年期的虐待经历最为相关。结果表明，这一作用在右脑后部、左侧扣带皮层、双侧顶叶、颞叶、额叶和前额叶区域尤为明显，且左半球的作用比右半球更强(见图3)。在控制了整体颅内体积后，作者重复上述灰质体积的分析以确定母亲的童年期虐待经历与特定区域灰质体积减少之间的关系。这一分析没有得到任何显著的结果，这一结果表明观察到的母亲童年期受虐待经历对新生婴儿灰质成熟的影响似乎是全局而非特异于特定脑区的，进一步强调了这一效应的重要性。

图3.在经历童年虐待的母亲的新生儿中，大脑灰质体积减少的区域。

该统计图叠在一个典型的新生婴儿的T1加权像上，阈值为p_adj< .05（这里的p adj 是经历过多重比较矫正后的p）,图中颜色越亮表明越显著。

3.4性别差异

与之前的研究结果一致，作者观察到在新生儿大脑中存在显著的性别差异。相比于女婴，男婴有更大的大脑总体体积、灰质体积、白质体积，但是在脑脊液上不存在性别差异。婴儿的性别没有调节母亲儿童期受虐待经历对新生婴儿大脑颅内体积、灰质和白质体积的作用。 

4.讨论

据文献综述，这是第一次在母亲童年期虐待经历和其孩子的大脑结构之间建立联系的研究。有童年期受虐待经历的母亲的新生婴儿，其大脑的总体尺寸和灰质体积要显著小于没有经历过童年期虐待经历的母亲的新生婴儿。这一效应在婴儿刚出生时就已经存在，这一发现支持了作者关于母亲受虐待经历的代际传递效应在婴儿处于宫内阶段时就已经开始的假设。

作者的结果发现了全局的，而非特异于特定脑区的组间差异。有童年期受虐待经历的母亲的新生婴儿的大脑灰质体积比没有虐待经历的母亲的新生婴儿小了6%左右。 

在正常的大脑发育过程中，灰质皮层的生长轨迹在产前和产后早期表现出特别明显的增长。由于作者的分析中控制了婴儿出生时的孕周期和出生后的年龄，因此作者的发现表明有童年期虐待经历的母亲的婴儿可能在宫内时就已经在灰质皮层的成熟上表现出发展的落后。灰质皮层成熟轨迹的改变曾被认为与各种形式的精神疾病的发生有关，这可能解释了前人研究观察到的母亲儿童期被虐待经历与其后代神经发育和精神疾病发生之间的关系。

作者没有观察到母亲儿童期的被虐待经历对新生儿婴儿海马体、杏仁核脑区特异性的影响。以前的研究主要关心孕期母亲的压力(相对于怀孕前的压力)并发现了其与海马体和杏仁核体积的关系。为了考察母亲怀孕前的状态（在本研究中为童年期受虐待经历）是否会独立于母亲怀孕时的心理状态从而影响胎儿的发展，作者在分析中控制了这些因素。但是，母亲童年期受虐待的后遗症可能会中介童年期受虐待和胎儿大脑发育之间的关系，而作者的研究没有办法对此进行评估。

作者建议未来的研究应该在更大的独立样本中重复当前研究的发现，并阐明潜在的生物传播途径，应重点关注母体、胎盘和胎儿内分泌、免疫过程和表观遗传特征的作用。在妊娠期间，内分泌和免疫介质在胎儿大脑的发育中起着重要的作用，这些过程受到干扰可能会对婴儿发育轨迹产生不利影响，从而增加神经发育异常、精神疾病的发生概率。而有研究发现，内分泌和免疫介质的改变可能是个体遭受虐待的后果。更重要的是，实证研究的证据发现，童年期受虐待或是怀孕前创伤性经历引起的内分泌和免疫系统生物学状态的改变，可能从女性怀孕一直持续到妊娠期。

作者的研究也存在一些局限。首先，样本量相对较小。此外，数据来自正常发展的临床队列研究，并不是专门针对有童年期虐待经历的人群。最后，作者不能完全排除在产前(如母亲的饮食质量)或产后早期的其它未测量的因素可能影响了作者的结果。

总结： 

总而言之，本研究的发现支持将婴儿宫内发育期作为母亲童年受虐待经历代际传递效应的主要观察时间窗口之一。与未经历童年虐待母亲的新生儿相比，有童年虐待经历的母亲的新生儿其大脑颅内体积和灰质体积显著较小，同时这一影响出现在全脑范围内。

该研究结果对制定和实施干预措施的时间具有明显和重要的影响，只有及时的干预才能打破虐待和忽视带来的持久后果的恶性循环，防止这些负面影响从受虐待妇女这一脆弱群体传递到更为脆弱的其未出生的儿童群体。

原文：

Intergenerational effect of maternal exposure to childhood maltreatment on newborn brain anatomy

NK Moog, S Entringer, JM Rasmussen, M Styner… - Biological Psychiatry

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