Nature子刊：卒中的可塑性调控:一种新的神经功能恢复模型

非侵入性脑刺激(NIBS)技术可以用来监测和调节皮层神经回路的兴奋性。长期的皮层刺激可对大脑功能产生持久影响，这为NIBS在慢性神经疾病中的治疗奠定了基础。     

在工业化国家中，卒中是造成永久性残疾的主要原因之一, 且治疗结果往往不能满足患者的期望,因此NIBS在卒中后康复治疗中的潜力一直备受关注。尽管许多临床试验都证明NIBS在卒中恢复过程中有积极作用，但证明无效的数量仍令人担忧。     

针对上述问题，意大利Campus Bio-Medico大学的研究者在《Nature Reviews Neurology》杂志发文，提出了一种新的针对NIBS治疗更加有效的模型。     

作者首先通过比较系统的综述，指出导致NIBS（无创脑刺激）在治疗中的这种不稳定可能是目前作为指导性的理论模型——大脑半球竞争模型过于简化，甚至是错误的。该模型假定，卒中患者患侧对健侧半球间抑制减弱，健侧半球神经兴奋性增强，而抑制健侧异常的兴奋性有利于恢复，且成为了许多研究的理论基础。因此，作者回顾了卒中后突触和功能重组的机制，并提出了一个双模平衡恢复模型，将大脑半球间平衡和功能恢复与病变所保留的结构基础联系起来，该模型适用个别患者的NIBS治疗。 

本文重点：

1、本研究对非侵入性脑刺激(NIBS)进行了较为全面的综合分析，指出是NIBS是一种有效促进脑卒中后恢复的方法，但其效果有限，目前还不能广泛应用于临床。

2、 NIBS试验的不成功之处与过度依赖大脑半球间竞争和替代康复模型有关，这些模型过于简化，并不适用于所有的中风患者。

3 、“结构保留度”的概念整合了半球间抑制和代偿模型对未受损网络的影响。

4、提出 “双相平衡”恢复模型，该模型考虑了的大脑剩余网络。

5、提出该模型可将NIBS用于个体化治疗，提高NIBS在脑卒中康复中的疗效。 

引言： 

中风是世界范围内最主要的死亡原因之一，尽管大多数中风幸存者在发作后有一些自发的恢复，但它仍然是导致欧美国家永久残疾的主要原因。现有的治疗中风的唯一方法是组织纤溶酶原激活剂，它可以挽救处于脑梗死半影区(半影区是介于梗死灶和正常组织间的移行区域,这一概念最早由Abrupt等提出,是指因缺血致使组织电活动停止,但能保持跨膜离子平衡和结构完整的脑区)的危险组织，若在中风发作后几小时内使用，可以减少残疾率。

迄今为止，还没有专门设计用于通过修复受损组织来恢复功能的治疗方法。目前卒中管理的最佳实践是减少卒中影响，采取预防措施避免并发症发生，并通过物理治疗最大限度地恢复各项机能。

早期的康复干预可以改善中风后的手运动功能，也超过了自然恢复所能达到的效果，但大多数患者在中风后6个月仍不能使用受影响的手或手臂进行简单的日常生活活动。机器人协助治疗作为一个优秀的低成本方式增加了单个病人接受治疗机会,因为机器人可以在相同时间内提供比理疗师更高的运动量,但机器人辅助治疗与传统的强化物理疗法相比，几乎没有附加益处。

由于缺乏有效的神经修复措施以及物理治疗对功能恢复的限制，研究人员通过增强感觉运动系统的自然可塑性来改善卒中愈后。如果恢复依赖于重新学习，可以最大限度地利用未受损的大脑，那么增强大脑可塑性从而提高学习能力的干预措施是十分有效的。目前有两种方法很受关注:药物干预和非侵入性脑刺激(NIBS)。本文中将重点讨论NIBS，NIBS已被用于改善步态、忽略症和卒中后失语，本文集中讨论其在手臂和手功能恢复中的应用，因为大多数研究已经评估了NIBS对上肢功能的疗效。

自2012年以来，已有350多篇关于经颅刺激治疗脑卒中的文章。其中包括50多个小型临床试验，评估了NIBS增强手和手臂功能恢复的潜力。最近发表的Meta分析中质疑了该技术的有效性:两个综述不支持使用重复经颅磁刺激(rTMS)或经颅直流电刺激(tDCS)进行中风康复, 其他两项系统评价认为NIBS在卒中恢复方面有中等获益，几乎没有重大不良反应。在此，作者讨论了导致NIBS在临床常规应用中进展缓慢的原因，并提出了NIBS促进中风康复的有效方法。 

中风的突触功能障碍 

非侵入性神经调节策略可改变谷氨酸能和γ-氨基丁酸介导的（GABA能）回路中的突触连接，这对于运动学习至关重要。了解中风如何改变这些回路，并确定中风相关变化发生的时间进程，有助于开发更有效的神经调节策略。

中风导致能量需求和血液供应不平衡。大脑消耗的大部分能量都用于突触传递和谷氨酸的突触后作用，而突触传递的中断是脑梗半暗带的电沉默（即无法实现电传递）的原因。在谷氨酸能突触水平，缺氧导致局灶性突触后超极化，随后是突触后末端的大量低氧去极化。即使抑制性突触比兴奋性突触更耐缺氧，但由于抑制性中间神经元的兴奋性输入减少，突触去抑制在突触兴奋之前失败，这可能会导致兴奋性毒性，从而导致细胞死亡延迟。

在中风后的几天或几周内，可能出现较慢的同步化。突触可塑性增强的关键期（约90天）与行为快速恢复的最初阶段相平行。在这一时期有两个相反的因素。首先，在小鼠卒中模型中，持续增加GABA信号（持续一个月）可降低神经可塑性;在此期间，增强行为恢复能力可以通过阻断不同步的GABA受体实现。同时，持续增加AMPA受体介导的谷氨酸能兴奋性可促进大脑可塑性和脑源性神经营养因子的释放。

在对啮齿类动物的研究中发现，未受中风影响的区域与中风后遗症的变化密切相关。这些变化包括两侧半球抑制性GABA能突触的减少，与此同时，递质与GABA_A受体结合减少，GABA_A受体亚基表达也减少。未受影响的非梗死组织中钙离子浓度也发生了变化。
脑卒中后脑活动变化：神经兴奋性和连通性

(Box 1，图1)展示了几种可用于评估卒中后急性期和慢性期的兴奋性和连通性改变的方法和方案。本文作者的卒中分类方式:超急性期（发作后6小时内）、急性期（发作后6-24小时）、亚急性（发作后24小时至6周）、慢性（发作超过6周）

在急性期，即使在最大的刺激强度下，患侧的经颅磁刺激也常常不能诱发运动诱发电位(MEPs)。在保留MEPs的患者中，与健侧或健康人相比，患侧运动阈值通常更高，MEPs阈值更低。在最初的几个月里，MEPs可能重新出现并且振幅逐渐增加，而运动阈值则趋于下降。许多作者认为，经颅磁刺激对早期皮质脊髓束完整性的评估以及对恢复期最初几个月皮质脊髓完整性的改善，都与长期的功能结果相关。卒中后最初几小时或几天内缺乏MEPs与临床恢复不良相关，但也有例外报道。卒中后第一周内手臂肌肉中是否存在MEPs是“PREP算法”（由Stinear等人提出）的重要组成部分，通过结合临床上肢力量测量、TMS反应和MRI检查中皮质脊髓束不对称程度，可预测个别患者的康复前景。

中风后，患侧半球的抑制和兴奋之间的平衡转向兴奋，而局部抑制回路的活性降低。

作者的小组最近一项研究表明，短潜伏期传入抑制(SAI;图1c)——中枢胆碱能活动的标志物——在卒中急性期被抑制，SAI抑制作用增强与6个月运动功能恢复良好相关。虽然经颅磁刺激健侧的运动阈值和MEPs振幅一般在正常范围内，但也有报道称SICI降低。TMS可用于研究两个运动皮层之间大脑的连通性，使用成对线圈法（paired-coil method）测试半球间抑制作用（Interhemispheric inhibition,IHI；图1d）。在中风幸存者中，从健侧半球到患侧半球的IHI在肢体四肢收缩时异常持久，并且可能干扰运动开始。

少有描述卒中最初几个月详细神经生理和临床数据的纵向研究，但在一项小型研究中，发现急性期和亚急性期患侧半球中皮质脊髓完整性的神经生理学指标（如MEPs和运动阈值）与运动功能相关，而3个月后，运动功能与皮质内兴奋性指标（SICI，LICI和ICF）的相关性比与皮质脊髓完整性的指标更好。尽管该研究仅包括10名患者，但此数据与研究皮层内和皮质脊髓神经兴奋性对探究卒中恢复过程的研究假设是一致的。在急性期，运动功能依赖于受损半球剩余的脊髓神经连通性，而随后的恢复更多地依赖于半球间替代皮质网络的互补。根据这一观点，患侧半球的皮层内抑制(如SICI、LICI和SAI减少)可能促进急性期运动电位的持续输出，随后增强突触可塑性以促进亚急性期皮层网络的重组。

综上所述，以上研究的结果表明，患侧半球皮质脊髓兴奋性降低，从而提高了对侧皮质内兴奋性，并打破了半球间相互作用的平衡（图2）。然而，迄今为止进行的大量研究表明不同组的研究人员报告的结果差异很大甚至相反，导致这些发现的临床意义不大。

Box 1 |TMS协议:评估大脑兴奋性和连通性

经颅磁刺激被广泛用于研究脑卒中后M1(初级运动皮质)的兴奋性和连通性。单脉冲、双脉冲和重复TMS探测兴奋和抑制功能的不同方面(图1)。

应用于M1的单脉冲经颅磁刺激可产生外周肌肉反应，即MEP。触发MEPs（运动诱发电位）的经颅磁刺激称为阈上经颅磁刺激，而强度不足触发MEPs的经颅磁刺激称为阈下经颅磁刺激。不同刺激强度下MEPs的阈值和发生提供了皮质脊髓兴奋性水平的信息。

短潜伏期传入抑制（SAI）可评估其他的抑制机制，这取决于GABA能和胆碱能回路。

使用这些协议的研究已经阐明了GABA能回路参与了皮质内抑制，然而皮质内易化效应增加的起源和性质仍然定义不清(图1b)。

经颅磁刺激也可以与神经成像或电生理技术相配合。TMS-EEG可以帮助探测不在刺激部位脑卒中病变对大脑连通性的功能影响。在TMS-EEG中，TMS脉冲首先激活靶区，随后产生由轴突和突触信号触发的活动效应。

图一 不同的经颅磁刺激治疗

a：皮质内抑制或兴奋，短间隔皮质内抑制(short-intervalintracorticalinhibition, SICI):阈下CS,间隔1-6ms给予阈上刺激。这种抑制与GABA_A受体有关。

长间隔皮质内抑制(long-intervalintracorticalinhibition, LICI),阈上CS,间隔50-200ms给予阈上刺激,MEP降低。与GABA_B受体有关。

对侧静息期(contralateralsilent period,cSP):阈上TMS刺激M1,导致对侧自主运动(20%MVC)肌肉所产生的肌电活动被抑制。与GABA_B有关。

b：皮质内促进(intracortical facilitation,ICF),阈下CS,间隔8-30ms给予阈上刺激,MEP较单独刺激时增高。与NMDA介导的兴奋性突触后电位有关。

c：短潜伏期传入性抑制(short-latency afferent inhibition, SAI),N20潜伏期+(2-8ms)

长潜伏期传入性抑制(long latency afferent inhibition, LAI), N20潜伏期+(100-300ms)反映乙酰胆碱通路功能。

d：同侧皮质静息期 Ipsilateral silent period(iSP):阈上TMS刺激M1,导致同侧自主运动肌肉产生的肌电活动被抑制。兴奋性谷氨酸通路刺激了对侧半球的GABA环路,起到抑制作用。

半球间抑制Interhemispheric inhibition(IHI)：一个半球M1的阈上刺激,10ms左右后另一半球M1的阈上刺激。与跨皮质的谷氨酸神经元兴奋对侧M1的GABA-B抑制性中间神经元有关。

（缩略词：GABA，γ-氨基丁酸；M1：初级运动皮层；MEP：运动诱发电位；TMS：经颅磁刺激。cSP，对侧皮质静息期；EMGA，肌电活动；ICF，皮层内促进；IHI，半球间抑制；ISI，刺激间隔；iSP，同侧皮质静息期；LAI，长潜伏期传入抑制；LICI，长间隔皮质内抑制；MNS，正中神经刺激；N20lat，体感诱发电位的N20潜伏期）皮质静息期Cortical silent period(CSP)

图2：TMS检测指标在卒中结局中的预测作用。脑卒中急性期神经生理参数的典型变化，以及预后好坏的预测因子的示意图。
恢复过程中的大脑可塑性

中风后的神经重组和大脑可塑性变化在早期就开始了，并持续几周，涉及到距离病灶较远部位的大脑区域。影像学研究(PET、EEG和fMRI)显示，在中风后受影响的手在进行简单运动的过程中，大脑的活动模式发生了广泛变化，与感觉运动系统的逐步重建一致。患侧半球的初级运动皮层（M1）的活动减少，并且根据缺血性病灶的大小和位置可以将中枢重新定位到更靠后或更靠前的区域，尤其是朝着运动前皮层（PMd）和辅助运动区（SMA）（典型的大脑中动脉闭塞常保留）。对侧未受累半球产生较健康人做同样运动时的更多激活。激活范围大小取决于病人受损半球的损害程度，在损害最严重的对侧半球激活最大。

若运动前皮层，SMA（辅助运动区）和健侧半球的激活区增强是一种附带现象？那这些区域的代偿是否可以弥补病变区域运动功能的丧失？如果可以，又通过什么机制呢？为了解决这些问题，人们尝试使用TMS中断选定皮质区域的活动，以查看对上臂的运动的影响。

对于皮层下卒中患者，TMS抑制受累和未受累的背侧前运动皮层（PMd）时，会削弱患侧手的简单反应时间。在康复良好的慢性卒中患者中，TMS也可破坏未受累半球M1和顶叶控制的复杂手指运动。提示这些重塑变化在运动恢复中具有补偿作用，但没有证据表明其他大脑区域也受到了影响，尤其是那些恢复得不太好的病人。

从PMd直接投射到低级运动神经元是罕见的，以致人们不清楚PMd区活动增加是如何转化为功能方面的补偿的。一种可能的机制是（对侧半球激活：同侧支配）：从PMd到脑干网状脊髓运动通路的刺激中有一些参与了支配远端手臂和手部肌肉。PMd中活动的增加可能会增强与患侧半球剩余皮质脊髓的联系，从而促进手部运动的输出。患肢运动时健侧M1激活增加，可能通过一小部分未交叉的锥体束促进患肢运动恢复有关。最后，如果SMA有助于运动功能的恢复，其与皮质脊髓束的联络纤维可使该区域为脊髓运动神经元提供重要的输入。与这一假设相一致，松鼠猴的研究结果表明，卒中3个月后，麻痹性前肢远端延伸至受累半球的SMA与M1病变的大小成正比。值得注意的是，在大鼠中，大脑单侧损伤的恢复可能伴随着脊髓水平完整半球的皮质脊髓纤维的发芽：纤维分支并重新穿过脊髓，使麻痹侧的内神经元生长。然而，没有证据表明对侧受累半球脊髓水平的神经再生存在于人类身上。

中风通常有双手障碍表现，最近发现这种损害与受累半球从SMA到M1区促进任务相关的活动减少有关，并破坏了两个半球M1区域间抑制连接的平衡。因此，双手功能受损可能是由于初级和辅助运动区半球间异常的相互作用造成的。 

功能恢复模型

“代偿模型”（the vicariation model）：经颅磁刺激破坏运动区域功能的研究表明，未受累半球的活动有助于卒中后的功能恢复，这种重组模式被称为代偿模型（病灶之外的脑区活动是对受损脑区功能的代偿，包括对侧的未受损半球的活动）。

半球间竞争模型（the interhemispheric competition model）（一种半球相互作用模型），假设在健康人大脑的两个半球之间存在一种相互、平衡的抑制。中风时，一侧半球的损伤破坏了这种平衡，受累半球对未受累半球的抑制减弱，导致未受累半球对受累半球的抑制增强。因此，受累半球遭受“双重功能障碍”（double-disabled），因此受到过多的抑制。

在健康个体中，IHI（半球间抑制）在单侧食指运动开始前减少，但可逆转为促进运动。在相对恢复良好的中风患者中，他们可以用受影响的手进行食指的运动，若缺乏抑制-逆转促进，可能会干扰患侧的运动，导致该机制失败。一些研究数据符合半球间竞争模型。然而，结果也表明，只有在任务执行过程中，大脑半球间的相互作用才会出现异常控制。值得注意的是，据报道，IHI（半球间抑制）在卒中后处于正常范围内，而半球间竞争模型预测从受累半球到未受累半球的IHI降低，从未受累半球到受累半球的IHI会增加。这与实际的研究发现存在一定程度的出入。

重塑的两种模型：

代偿和半球间竞争，会使TMS对单个患者的最佳神经调控治疗出现截然相反的结果预测。半球间竞争模型认为，对未受累半球的抑制会减少其对受累半球的异常抑制，从而有助于脑卒中的恢复。相反，代偿模型认为，这样的策略会适得其反，因为会降低未受累半球激活所起到的功能代偿作用。因此，为了指导神经刺激手段用于治疗方案，我们需要一个更加统一的模型。 双相平衡模型：作者认为无论是半球竞争模型还是代偿模型，都不足以单独解释所有患者的康复情况，于是提出了一种“双相平衡”恢复模型（The bimodal balance–recovery model）（图3）。同时引入了一个新参数：“结构保留度”（structural reserve）,即卒中后神经通路和联接所保留的程度。结构保留度的大小(如运动区、皮质脊髓束的保留度)决定半球间竞争模型和代偿模型哪一种占优势。结构保留度高,则半球间竞争模型更能预测恢复；结构保留度低，代偿模型占优势。

图三 | Thebimodal balance–recovery model. “结构保留度”（structural reserve）

注：指的是卒中后神经通路和联接所保留的程度，可以重新分配以前的功能或学习新的功能。结构保留度高的患者往往能实现更好的功能恢复。在这种情况下，两个半球之间的活动平衡趋向于先前的平衡，而半球间持续不平衡预示着更糟糕的结果。

当结构保留度较低时——例如在一个更严重损伤的亚类患者中——感觉运动网络远未达到一个完整的生理恢复状态，半球间的持续失衡促进未受累半球的替代活动(3)，允许代偿可塑性。

颜色代码表示中风患者群体中某一事件的频率分布，它等于某一特定个体由表面上的那个点表示的概率。“热”色比“冷”色表示更高的可能性。这里的概率分布遵循双峰统计分布，来自两个群体的叠加分布:高储备和高平衡的患者与低储备和低平衡的患者。

  虽然大脑两个半球的完整能会影响结构保留度，但最重要的影响因素还是受累半球运动区域和皮质脊髓束的残存功能。这些结构与脑卒中半球的功能恢复和运动控制相关。更大的损伤会导致更严重的后果，并伴随着未受累半球活动的增加，在大多数情况下，这将代表功能的改变。因此，单独的神经活动水平并不总是能够预测康复。

    一些支持该模型的研究：     

①  对内囊后肢各向异性分数（FA）(下行运动通路受损的微观结构标志)的分析，可以区分哪类患者更适合在未受累半球用抑制性阴极tDCS（经颅直流电刺激）刺激方案，哪类患者更适合做受累半球兴奋性刺激方案。受累半球皮质脊髓束FA值广泛降低的患者对未受累半球的抑制性TMS反应较差，而皮质脊髓束损伤较轻的患者反应良好。     

②  这些发现与以前的研究结果一致，即在受累半球损伤较轻的患者中，大脑半球间的竞争将占主导地位，但在受累半球损伤较严重的患者中，这种竞争的相关性较小。同样,将TMS和fMRI结合的研究发现，卒中脑损害严重的患者，未受累侧半球的PMd对于受累半球M1的功能是促进的，而对于损害较轻或者对于健康人，PMd则抑制对侧M1。     

③  一项功能磁共振成像研究表明,相对恢复良好的患者在手部运动时，未受累的半球对受累半球的抑制比恢复较差的患者更强，这与半球间竞争模型预测功能储备高的患者恢复更好的观点一致。

    成功的临床实验研究：

    突触的重复激活会导致强化(长时程增强;LTP)或减弱(长时程抑制，LTD)。虽然LTP和LTD的研究大多是在体外进行的，但是人类大脑中的突触连接可以通过非侵入性的大脑刺激被激活(Box 2, Figure 4)。

    Box 2 |用于人类神经调节的策略

    根据非侵入性神经调节技术对运动诱发电位振幅的影响，将其分为抑制性和兴奋性方案，Figure 4)。在人类中使用最广泛的方案包括重复经颅磁刺激(rTMS);图 4a)，成对关联刺激(PAS;图4b)和经颅直流电刺激(tDCS;图4 c)。rTMS可直接增加皮质脊髓神经元的兴奋性(>5 Hz的 rTMS阈上刺激)或通过≤1Hz的阈上刺激降低神经元兴奋性(阈上低频rTMS)。

    间歇性和连续性节律串刺激(iTBS和cTBS)是阈下rTMS的方式(刺激器提供的强度低于唤起MEP所需的强度);iTBS升高，cTBS降低皮质脊髓神经元兴奋性。受累半球类似长时程增强(LTP)可塑性与未受累半球类似长时程抑制(LTD)样的可塑性平衡可预测卒中后6个月的运动恢复。

    成对关联刺激（PAS），通过将外周神经与对侧初级运动皮层(M1)的刺激结合，诱导类似LTP/ LTD样改变。皮质和丘脑的抑制和兴奋性网络参与了突触强度的改变。外周-皮质的刺激间间隔(ISI)长短决定了这种改变是兴奋性的还是抑制性的。

    tDCS（经颅直流电刺激）通过头皮向大脑传递低强度的恒定电流，并对皮质脊髓兴奋性进行极性特异性调节。tDCS可以激活类似LTP和LTD的改变以及许多神经递质释放。与经颅磁刺激不同，tDCS不触发动作电位;相反，它会引起皮层神经元膜电位的一个小变化(大约1毫伏)，重复的对周围神经或肌肉进行电刺激可提高脑卒中后的康复效果;它是便携式的，不需要患者的积极参与，并已被证明可以改善麻痹肢体的运动性能。

图4 |非侵入性神经调节技术

a：根据刺激频率，阈上rTMS可以增加（阈上> 5 Hz rTMS）或减少（阈上<5 Hz rTMS）皮质脊髓神经元的兴奋性（方框2）。TBS协议是亚阈值rTMS方式，根据刺激的方式（间歇性还是连续性），可以增加（iTBS）或减少（cTBS）皮质脊髓兴奋性。

b ：在PAS方案中，正中神经刺激与TMS结合到对侧M1。

c ：tDCS可以对皮质脊髓兴奋性进行极性特异性调节。在M1中，tDCS增加皮质脊髓兴奋性，而c-tDCS降低皮质兴奋性。

最近的几项研究探讨了神经调节和卒中恢复的关系，但支持NIBS（非侵入性脑刺激）用于卒中恢复的观点仍不一致。2012年，两项临床试验的Meta分析认为rTMS和tDCS均可促进卒中后运动恢复，疗效显著(0.4-0.6)，未见明显不良反应。然而，与上述研究结果相比，2013年发表的两篇综述认为，rTMS₁₀和tDCS₁₁在改善脑卒中患者运动功能方面缺乏高质量的证据。对此作者讨论了导致结果不一致的原因。

对病人进行分层的需要：     

   在迄今进行的NIBS试验中，无论病变部位或卒中病因如何，通常都会进行相似的神经调节。不幸的是，近期的试验并没有克服这个缺点。皮层和皮层下卒中、缺血性和出血性卒中患者常常合并为同一组，但这些因素会影响病人的恢复。据作者所知，除单个病例外，文献中还没有严重损害卒中患者对NIBS的阳性反应报道。值得注意的是，中风阶段（急性，亚急性或慢性）可以确定大脑状态以及正在进行或已经实现的可塑性改变。因此，对病人的分层是治疗方案中必须考虑的问题。 

细化刺激技术和协议：       

    在大多数试验中，NIBS技术的选择是基于适用性、患者舒适度、刺激设备的可用性以及对皮质脊髓兴奋性的影响，而不考虑潜在的作用机制。但作者认为，NIBS的选择应取决于每个患者的预期恢复机制。理想的NIBS方案取决于患者的功能保留(这决定了大脑半球间竞争模型是否适用)、卒中类型(皮层下或皮层;缺血性与出血性)，以及卒中分期(急性、亚急性或慢性)。     

   NIBS技术具有较高的个体可变性：在许多情况下，为增加皮质脊髓兴奋性而选择的刺激参数可能具有抑制作用，因为该方案对混合皮质神经元群的可变影响，这可能取决于遗传因素。如上所述，卒中对NIBS反应结果多样，尤其当增加了额外的药理学治疗的时候。     

    刺激方案的异质性，包括所提供的疗程数和同时进行的物理治疗的时间。这些问题阻碍了tDCS在脑卒中的试验结果，电极放置、传递电流强度、周期治疗计划和脑卒中类型等都会增加研究的变异性。只有少数研究将刺激参数与运动系统的神经生理学评估联系起来，并讨论了干预对兴奋性-连通性和临床结果的影响。这对于NIBS的临床应用来讲是伤害极大的。 

疗效指标的异质性：     

   从评价措施 (Jebsen–Taylor Test, Action Research Arm Test, PurduePegboard Test, Box and Block Test)到临床力量恢复量度((handgrip,pinchforce)、反应时间、残疾率或中风严重性(Barthel，Fugl-Meyer, National Institutes of Health Stroke Scale)，这些疗效指标都不同。Meta分析将不同试验中结局指标的异质性等同起来，并以z评分表示干预措施的效果，但是不同结局的指标使得研究之间比较非常具有挑战性。       

    由此，作者得出结论：出于多种原因，在当前的临床实践中，在中风康复中实施非侵入性神经调节技术尚无充分准备。     

    首先，半球间不平衡的概念在大多数研究中已被用作基本原理，但原理过于简单而无法成功应用于每个患者。其次，很少有试验使用完全相同的方案，这意味着估计真实有效性和可重复性通常是不可能的。第三，使用不同的结局指标意味着研究不容易进行比较。最后，标准临床试验阴性结果的数量不容忽视。 

个体多模式的诊断方法：

   本综述中提出的双相平衡-恢复模型（图3）表明，不能希望通过一种千篇一律的全能策略来改善中风患者患病手的功能，应采用多种因素，例如临床损伤的严重程度，来决定神经调节治疗的策略。

    个性化的治疗措施也并不是什么新鲜事：Pascual-Leone和同事以及Byblow和Stinear提出了类似的想法。设想了个性化的，多模式的治疗前诊断，包括患者的临床病史，中风后时间，病变形态以及功能障碍的类型和严重程度。Stinear和Byblow提出了一种简单的诊断算法，根据卒中后前7-10天收集的测量值能成功预测6个月的功能恢复。因此作者建议开发类似的算法，以促进NIBS的个性化治疗 。

   Stinear和Byblow算法结合了临床强度测量、TMS响应和MRI上的部分各向异性测量。NIBS算法可用类似的度量。然而，考虑到大脑功能连接是相关的，其他方法也是有价值的。例如，脑电图可以提供一种有用而廉价的方法来测量其余脑区的状态，并帮助选择NIBS方案。脑电图可以用来探索大脑的静息状态下的活动和连接，并提供有关皮层组织功能完整性的即时信息。

   在急性中风中，双侧δ波增加，在与急性损伤相关的受累半球，这种增加更为明显。两个半球之间的脑电图功率值对称与轻度的神经功能缺陷有关，在未受累的半球突然出现δ波或在整个半球出现不对称可能预示急性恶化，预后不良。

    TMS-EEG联合可以显示神经连接信息，这为无创探测大脑皮层的兴奋性和有效时间分辨率的连接提供了可能。因此，TMS-EEG为研究运动功能期间脑区之间的相互作用提供了新的视角，并能够阐明参与运动控制的区域如何应对急性损伤(如中风)。 

结论：     

   脑卒中后运动恢复的半球间竞争模型和代偿模型对于最佳NIBS干预措施持相反结论。作者建议引入 “结构保留度”概念，它描述卒中后神经通路和联接所保留的程度，并提出了一个“双相平衡”恢复模型（The bimodalbalance–recovery model），该模型确定了半球间竞争所限制的恢复量和代偿所支持的恢复量。     

    这一阈值因患者而异，由此可确定在个体基础上如何最好地应用NIBS干预措施。对于这种针对病人的治疗，开发测量“结构保留度”的标准化方法，如临床、解剖学和运动连接功能测量是很重要的。未来的研究将完善“双相平衡”恢复模型，检验个体化NIBS治疗的疗效是否优于现有方法。     最后，对于NIBS（无创脑刺激）参数、NIBS治疗时间和临床疗效评价指标(力量与灵活性、随访时间)的最佳组合，目前尚无共识。未来，这些方面的进步将为中风康复提供深入的知识，个性化的NIBS治疗将显著增强康复机率。

原文：

Modulation of brain plasticity in stroke: a novel model for neurorehabilitation

G Di Pino, G Pellegrino, G Assenza, F Capone… - Nature Reviews 

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