BRAIN：额颞叶痴呆患者情绪加工的任务态功能磁共振研究

   情绪信息加工受损是额颞叶痴呆综合征的一个核心特征，但其潜在的神经机制却很难被描述和测量。要想在该领域取得进展有赖于对大脑活动中的功能进行测量，以及对情绪加工中诸成分，如感觉解码、情绪分类和情绪传染等进行有效的分离。在功能测量方面，task-fMRI有着极强的优势，它可以通过观察受试者在加工任务时所产生的血氧水平变化来反映受试者在加工该任务时大脑中的活跃区域，从而来达到对大脑特定功能加工区域的观察目的。但是，task-fMRI实验中也存在着相当多的噪声影响，除去静息态也会面对的头动噪声和机器噪声外，情绪识别类的任务对被试的心理生理状况（如心跳）和眼动状况（如瞳孔大小变化）会产生额外的噪声影响，因此，对这部分信息进行收集并将其考虑进统计模型中，对于数据的精细解释是有必要的。

    来自伦敦大学玛丽皇后学院的研究员对这一问题采用任务态fMRI进行了研究，该研究通过让额颞叶痴呆综合征患者观看自然、动态的表情视频，记录被试的fMRI和自主神经活动的数据，来试图通过比较病患组与年龄匹配的健康对照组的数据表现从而讨论这一问题。 

摘要：

   被试共分为如下四组：

   17例行为变异型额颞叶痴呆患者bvFTD（4例女性；M_(age)=64.8岁，SD =6.8岁）；     

    12例伴有语义变异原发性失语症患者svPPA（4例女性；M_(age)=66.9岁，SD =7.0岁）；     

    9例非流畅型原发性失语症患者nfvPPA（5例女性；M_(age)=67.4岁，SD =8.1岁）；    22例健康对照（12例女性；M_(age)=68.6岁，SD =6.8岁）。

    收集完他们观看表情视频期间的fMRI、心率和瞳孔数据后，再让他们完成表情识别任务（即辨别他们在扫描时观看的情绪视频属于何种类别）。     

    与健康对照组相比，患者组在表情识别（所有症状组）、心脏活动（所有症状组）和瞳孔反应（仅nfvPPA）方面均表现出明显的损伤。具体来说，观看表情视频时，所有被试组初级视觉皮层的激活程度都相当，但患者组在梭状回和后颞枕联合区的激活显著较低。症状特异性的双侧半球激活是可以预测表情识别绩效的（行为上的症状变异对应前岛叶和尾状体；语义上的症状变异对应前颞叶皮质；非流畅性上的症状变异对应额下回岛盖部）。此外，svPPA（伴有语义变异原发性失语症患者）和nfvPPA（非流畅型原发性失语症患者）组还表现出中央副交感神经和交感神经自主参与的复杂特征，这种自主参与还涉及情绪性视觉与类别加工，并扩展到nfvPPA组的脑干通路。

    这些发现为额颞叶痴呆患者的复杂社会情绪表型的脑功能机制打开了一个窗口，并对新的生理生物标记的发展有重要意义。 

   方法

   被试：

   38位额颞叶痴呆患者（FTD，frontotemporal dementias），根据FTD的三种亚型：bvFTD （变异型额颞叶痴呆患者）、svPPA（伴有语义变异原发性失语症患者）和nfvPPA（非流畅型原发性失语症患者）分为三组。健康控制组22位。每组被试的人口学变量及其他参数见表 1。

表一人口学信息统计和临床数据

注：^a代表显著低于控制组；^b代表显著低于 bvFTD；^c代表显著低于svPPA；^d代表显著低于nfvPPA；^e表示扫描后对表情识别的测试。以下是作者采用的各种测量量表的论文来源。

BPVS= British Picture Vocabulary Scale (Dunn and Whetton, 1982);

Category fluency包括一分钟内对动物分类和鉴别字母F的流畅度(Gladsjo et al., 1999);

D-KEFS= Delis Kaplan Executive System (Delis et al., 2001);

GDA= Graded Difficulty Arithmetic (Jackson and Warrington, 1986);

GNT= Graded Naming Test (McKenna andWarrington, 1980);

MMSE= Mini-Mental State Examination score (Folstein et al., 1975);

N/A= not assessed;

PAL= Paired Associate Learning test (Warrington, 1996);

RMT= Recognition Memory Test (Warrington, 1984);

VOSP= Visual Object and Spatial Perception Battery-Object Decision test (Warringtonand James, 1991);

WASI= Wechsler Abbreviated Scale of Intelligence (Wechsler, 1997);

WMS= Wechsler Memory Scale (Wechsler, 1987).

   实验刺激：

   动态表情来自the Face and Gesture Recognition Research Network (FG-NET) database(Wallhoff, 2006-2015)。五种情绪类别：愤怒，厌恶，恐惧，高兴，惊讶。每种10个视频，每个视频长度介于4-8 s，平均4.9 s。每段视频从中性表情开始，逐渐发展成所属的情绪类别。为了提供一个没有面部情感特征的视觉基线，创建了20个动态马赛克视频。方法是将每个视频分成400个相等的矩形（20×20），然后随机化每个视频中矩形的位置。因此，这些动态马赛克与原始视频的亮度、颜色、对比度、运动和持续时间相匹配，但没有明显的面部或情感内容（基线的设计在task-fMRI研究中至关重要，作者这里关注的是情绪识别的关键区域在不同被试组别上的差异，因此设置一个同样的刺激通道的基础基线是极为重要的）。 

    刺激呈现：

    在fMRI扫描过程中，采用伪随机block设计（每个block 5个刺激）呈现刺激。每个试次采用梯度回波平面成像（GE-EPI）技术进行记录。视觉刺激呈现在fMRI外的屏幕上，被试通过频射（RF，radiofrequency）线圈的广角镜反射可以看到刺激。共90个试次，包括50次动态面部表情、20次乱码动态表情和20个注视点试次（以估计初级视觉加工）。视频试次的试次间间隔为11.72 s，注视点试次的试次间间隔为8.79 s（如实准确的报道实验刺激的时间细节，是后来的研究者能否重复实验的关键所在）。每次刺激结束后，出现一个灰色屏幕，直到下一个试次开始。

为避免任务准备、难度等的影响，要求被试安静平躺，睁大眼睛集中注意观察呈现的刺激，而不需要其他任何多余的反应。所有被试都通过与fMRI兼容的EYElink 1000 Plus eyetracker(SR-Research)进行远程监控，以确保他们的眼睛睁大，并专注于刺激。

 

fMRI数据采集

采用3T Siemens Prisma scanner，12通道，连续性GE-EPI序列收集数据。由于这些区域接近颅底，所包含的48个斜轴切片与连合间径线（就是AC-PC方向）的采集角度为-30°，以最大程度降低眶额叶皮质和前颞叶中易感性信号的丢失。

降序交叉（从大到小，隔层扫描）扫描这些厚度2mm的切片（体素大小2×2×2mm，field of view 192mm，TR 2930ms，TE 30ms）。90个试次后每名被试最终得到340个EPI 全脑图像（每个视频试次4张，每个注视点试次3 张），总扫描时间为16分钟40秒。在获得功能性MRI扫描后，获取一张B0场图（field map），以便对EPI数据进行几何校正（field of view 192mm，切片厚度3mm，体素大小2.4×2.4×3 mm，重复时间688 ms，回波时间14.92ms与27.38 ms）。

为实现功能像与结构像匹配，使用同一台设备对所有患者进行扫描快速梯度回波(MPRAGE)序列，回波时间2.93 ms，翻转时间 850 ms，重复时间为2000 ms，矩阵大小 256×256×208mm，体素大小1.1×1.1×1.1mm）。

自主神经活动

在fMRI数据采集的同时，使用脉搏血氧仪在左手食指记录心率。之所以采用该方法测量心率而不适用心电图，是因为后者会对fMRI数据的采集产生伪迹。此外，在整个扫描过程中，使用眼动仪记录被试右眼瞳孔大小。

   扫描后行为测试

   扫描结束后，向被试呈现扫描过程中出现的50段表情刺激。在每一段视频之后，被试需辨别出这是五种情绪中的哪一种。记录被试反应，并进行离线分析。作答无时间限制也无反馈。 

    自主神经活动与行为数据的分析

   原始心率数据使用MATLAB离线分析，对波形中脉冲峰值对应的局部极大值进行识别。所有数据均经人工检测，以确保脉冲检测的一致性和准确性。随后的心率分析排除了心律失常者（如心房颤动）和数据质量不佳者的数据（3名健康对照者、4名bvFTD患者、2名svPPA患者和1名nfvPPA患者）。

    将被试每个数据点转换为与其相对应的心率，然后用1s窗长的滑动窗滤波器进行平滑，从而生成一个连续平滑的心率曲线。然后以每个试次的基准心率为基线，标准化每个试次里的心率活动曲线，这样得到的心率值代表着每个被试相对于基线的变化率。

    对心率变化的分析分了八个时间段，从刺激出现的0.5s到4s内，每隔500ms为一段。在ANOVA分析中，以刺激类型和组别为固定因子，以心率变异性作为因变量进行分析。作者分析了主效应和交互效应，并且在post-hoc（事后分析）中使用严格的Bonferroni矫正，来降低假阳性率。

    从健康对照组的平均心率轨迹可以看出，心率持续降低，并在刺激呈现后的3~4s内降至最低点(补充图2)。因此，被试的平均心率反应性被定义为相对于刺激呈现3s后的基线所发生的变化。这个值可作为被试间心率反应性差异的神经基础，用在二阶fMRI分析中。 

    用SR Research Data Viewer软件对瞳孔数据进行线下分析。瞳孔反应计算方法如下：

    100×刺激呈现后5s内瞳孔最大值 / 刺激呈现前1s内瞳孔平均大小。

    瞳孔反应值超过平均值两个标准差之外的试次以及瞳孔捕获不足的试次被删除，最终17%的试次被排除在后续分析之外。
    瞳孔数据在表情视频和乱码视频中进行比较而不与注视点试次比较，因为视频条件与注视点条件的亮度差异很大，不适合直接比较。采用方差分析考察瞳孔大小在组别和刺激类型上的主效应及两者之间的交互作用。并用Bonferroni进行校正。每个被试的平均瞳孔反应作为被试间瞳孔变量的神经基础纳入二阶fMRI分析。

    采用ANOVA比较各组间的情绪识别得分，同样采用Bonferroni校正。为了探讨其他认知领域的缺陷对情绪识别能力、心脏反应和瞳孔反应的影响，对这些参数与工作记忆（数字广度）、非言语智力（(WASI Matrices)）、一般执行功能（Trail-makeing Btest)和语义知识（British Picture Vocabulary Scale）的测试结果进行相关性检验。

预处理与核磁数据分析

使用SPM12软件（www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm）对fMRI数据进行处理。每个被试的EPI序列被重新对齐到第一张图像，并与B0失真信息合并，以矫正场不均匀性（这里作者使用了spm中的提供的场图矫正方法，在spm的unwrap功能中）。

在使用New Segment toolbox of SPM对灰质、白质和CSF进行分段之前，将每个被试的T1像与他们的EPI图像配准。分段后的数据标准化为EPI图像再放入MNI空间，然后在以6mm半高宽高斯平滑核对EPI图像进行平滑处理。每个步骤均经过视觉检查，以保证操作质量。其中有五个被试，在配准前之前，使用另外的头皮剥离步骤再次进行了预处理。 

经过预处理的GE-EPI图像纳入到每个被试的一阶分析中，将实验条件作为单独的回归因子，并与经典的血流动力学响应函数进行卷积。6个头动参数作为不感兴趣的协变量。在第一阶使用了一个宽松的掩蔽阈值0.1，以确保在第二阶分析中不完全排除一些被试出现衰减的区域，在二阶分析中应用多阈值掩蔽。

在一阶分析中对不同的条件做T检验：

面部表情>注视点条件，可用以评估对动态表情的感知加工；

面部表情>乱码视频条件，可用以评估对表情的解码；

用正性情绪>负性情绪和负性情绪>正性情绪，可用以评估效价特异性激活模式（其中快乐和惊喜被定义为积极情绪，愤怒、厌恶和恐惧被定义为消极情绪）。

    在二阶分析中，来自一阶分析的T检验被纳入了一个包含所有被试的全因子模型。
    实验条件的影响通过所有被试在实验条件间的T检验来估计，而F检验则用来检测组间差异。被试组别的主效应基于F检验，而组间的具体差异通过包含相关团簇中所有体素的β图来估计。同样生成初级视觉皮层的β图，以检验在初级传入加工中是否存在组间差异。

   考虑到被试在情绪识别能力和自主反应方面差异的神经基础，将每个被试的总情绪识别评分或平均生理反应参数作为第二阶协变量，来估计每个被试组内的T检验，这样能更有力的解释每个疾病组内产生的血液动力学差异来自特定症状的预测因子，而不是各组之间在其他方面激活差异。

    在情绪别能力中，British Picture Vocabulary Scale（语义知识）得分作为协变量，以消除来自于语言能力缺失的变异。对于心脏反应，负（副交感神经）和正（交感神经）与心率变化的相关性都被计算。虽然无法测量负责心率变化的精确神经输入（例如，心率加速度可能是由于交感神经输入增加或副交感神经输入减少），但我们使用心率加速度作为交感神经整体变化的指标，反之亦然。

    在所有的fMRI分析中，作者采用了cluster wise（团块水平）的矫正，因为有研究表明它能最优的权衡I型和II型错误的风险（主要是要考虑脑区激活时神经元工作的特性，在空间上距离较近的神经元，其功能是一致的）。作为因变量的血氧含量变化的显著性评估基于两个阈限值：在团簇水平上P < 0.05（在全脑进行多次比较并进行family-wise error（FWE）校正，这里的voexl水平p应当是0.001）；在预先指定的解剖区域内（作者应用了ROI分析方法），在体素水平P_FWE<0.05。

   根据以往健康脑和FTD cohorts中的证据，为每个分析分别定义感兴趣的解剖区域：

   对于动态面部表情的感知加工——兴趣区为梭状回面孔区、MT/V5、后颞沟和中颞回；

     对于表情类型的辨别——兴趣区为梭状回、前扣带回、脑岛、额叶岛盖和内侧前颞叶；

    对于自动化反应——兴趣区为梭状回、内侧前颞叶、前扣带回和脑岛。

   结果

   被试组间特征比较：

   被试在年龄、性别、受教育程度及症状时长上均无显著的组间差异。

    表情识别：

    具体结果见表一和Fig. 3，组别和情绪类型的主效应显著，但两者的交互作用不显著。事后比较发现，所有疾病组的情绪识别能力均比健康控制组差，疾病组中svPPA（伴有语义变异原发性失语症患者）比bvFTD（变异型额颞叶痴呆患者）差。对厌恶和快乐的识别强于其他情绪类型，而对愤怒的识别低于恐惧和惊喜。

整体的情绪辨别能力与工作记忆（数字广度），一般执行功能（Trail-making B score），非言语智力（WASI Matricesscore）和语义加工能力（British Picture Vocabulary Scale score）均显著性相关。

Figure 3 情绪识别的行为结果与功能解剖结果。

   心脏反应：

   不同组别在心率和心率变异性上均无显著性差异。

    健康控制组在所有刺激条件下的心脏活动都会降低。心脏活动性在刺激类型上的主效应显著，事后检验发现观看表情视频比观看乱码视频和注视点会诱发更大的心脏活动性下降，而乱码视频和注视点条件之间没有显著差异。健康控制组在情绪类型上的主效应显著，事后检验发现快乐条件下心脏活动性降低显著大于其他情绪类型，而其他情绪类型之间无显著差异。

    心脏活动性在组别和刺激类型上的主效应显著，两者的交互作用也显著。相对于健康控制组，每一疾病组在观看视觉刺激时的心脏活动性降低现象都会减弱（这说明，疾病组在情绪识别方面的特异性和敏感性可能都要比健康组更差），而三个疾病组之间没有显著差异，见Fig. 4。     

    心脏反应性与工作记忆，执行功能，非言语智力及语义理解之间不存在显著相关。

Figure 4 心脏反应性：心率调节与功能解剖结果。

    瞳孔反应：

   瞳孔反应在组别和刺激类型上的主效应显著，但两者的交互作用不显著。事后分析发现，瞳孔反应在乱码视屏条件下相对于表情视频显著的降低，但是在不同的表情类别之间没有显著差异。相对于健康控制组，nfvPPA（非流畅型原发性失语症患者）被试的瞳孔反应显著降低，但svPPA（伴有语义变异原发性失语症患者）和bvFTD（变异型额颞叶痴呆患者）与健康控制组无显著差异，见Fig. 5。

    瞳孔反应与工作记忆，执行功能，非言语智力及语义理解之间不存在显著相关。

Figure5 瞳孔反应性：瞳孔大小变化与功能解剖结果。

   脑区激活（功能数据）分析：    

Figure1 表情观看的功能解剖结构：条件间效应。

Figure2 表情观看的功能解剖结构：组间效应。

  

    表情识别与表情观看的功能相关见Table 2和Fig. 1-3，自主神经活动与功能解剖的相关见Table 3和Fig. 4和5。

    如Fig.1所示，在所有被试组中，视频条件相对于注视点条在双侧半球都激活了更多的初级视觉皮层。观看表情视频比观看乱码视频在双侧半球都激活了更多的梭状回以及MT/V5、角回、颞后上沟和颞中回。观看正性情绪视频比观看负性情绪视频激活了更大的早期视觉皮层（双侧楔），而观看负性情绪视频比观看正性情绪视频激活了更大的与面孔加工和负性情绪探测的高级视觉皮层（双侧楔、右舌回和MT/V5）。

    初级视觉皮层的激活在被试组间没有差异。但是，右侧梭状回和枕颞联合区表现出了被试组别的主效应。如Fig. 2 β图所示，相对于健康控制组bvFTD 和nfvPPA组在颞后中回激活显著降低，相对于健康控制组所有疾病组的梭状回激活都显著降低（梭状回是面孔情绪识别的关键区域，这一区域的疾病组的激活显著降低表明病人组在情绪识别方面的障碍是有其神经基础的）。

    将语义理解能力作为协变量后，不同症状组的激活如Fig. 3所示：bvFTD（变异型额颞叶痴呆患者）组——左前脑岛和尾状核；svPPA（伴有语义变异原发性失语症患者）组——右侧颞极；nfvPPA（非流畅型原发性失语症患者）组——右额盖。
    如Fig. 4和5所示，在svPPA组中，心脏减速（反映副交感神经活动）与双侧梭状回，左颞中叶和额上叶的激活有关，而瞳孔的扩张与梭状回和双侧角回的激活相关。在nfvPPA组中，心脏的减速与双侧内侧前额叶皮层，右颞上沟，脑岛和前扣带回以及左额小的激活有关，而心脏加速（反映交感神经活动）与右颞顶联合区，眶额皮层，左侧脑岛和脑干（蓝斑中枢，肱臂旁复合体和腹侧延髓附近）的激活有关；瞳孔扩张与右前扣带激活有关。在规定阈值下，健康对照与bvFTD组中未发现自主神经活动与各个脑区的显著性相关。

   总结：

   本研究的发现来自于FTD（额颞痴呆）工作中的大脑，而不是以往临床表型与脑网络功能障碍之间的单一映射，而且作者的数据证明了跨FTD不同综合征脑网络（任务态fMRI激活的结果其实就是一种网络式的激活模式）与不同症状表型之间的联系。

   FTD和相关的神经退行性疾病中浮现出的另一个新问题是稳态功能障碍对社会情绪症状的核心作用。作者的fMRI与同步自主神经活动的数据强调了这一点，揭示了中枢自主神经在调节FTD患者异常、交叠的神经网络特征、情绪视觉加工和情绪类别加工中的作用。进一步工作的重要方向是更精确地界定异常刺激解码和中央自主神经在减少不同FTD综合征生理反应上失效的相对贡献。

原文：

Marshall,C. R., Hardy, C. J., Russell, L. L., Bond, R. L., Sivasathiaseelan, H.,Greaves, C., ... & Rohrer, J. D. (2019). The functional neuroanatomy of emotion processing in frontotemporal dementias. Brain, 142(9),2873-2887.

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