静息态EEG微状态：现状及未来发展方向

    EEG具有高时间分辨率，是研究大脑电活动的有力工具。已有研究提出数种从EEG信号中提取信息的方法，微状态分析是其中一种，它认为多通道EEG记录是一系列准稳态的微状态，每个微状态的特征是整个通道独特的地形图拓扑结构。该方法同时考虑整个大脑皮层区域的信号，能评估大尺度脑网络功能，并且这些网络的损坏与数种神经精神障碍有关。来自哈佛医学院Berenson-Allen无创脑刺激中心和多伦多大学Temerty大脑治疗干预中心的Arjun Khanna、Faranak Farzan等人在Neuroscience & Biobehavioral Reviews发表文章。包含几方面内容：

   1）介绍EEG微状态分析方法。

   2）回顾EEG静息态的微状态分析在各种神经精神障碍和行为表现中的应用。  
   3）讨论将该方法用于检测疾病的神经生理损伤和神经生理变化，以及进一步应用到干预反应中。

   4）讨论静息态EEG的微状态如何反映静息态脑网络之间的快速切换，它可以代表其他神经成像模式所描述的静息态网络（RSNs）的活动。

   总结如下：

   EEG微状态是多通道EEG中地形图拓扑结构的准稳定时期；静息态EEG由少数交替的微状态所主导；各种神经精神类疾病选择性地影响EEG微状态；EEG微状态可反映特定fMRI探测的静息态网络（RSNs）。研究总结EEG微状态分析的现状和未来发展方向，并认为EEG微状态是一种有前景的神经生理学工具，可用于了解和评估健康和患病群体在毫秒时间尺度上的脑网络动力学。 

    关键词：微状态、EEG、全脑信号、静息态、精神分裂症、痴呆、老化 

    一种常见的量化头皮EEG振荡活动特征和功能的方法是将EEG信号看作一个动态系统，它可以用状态和动力学来描述。系统“状态”是描述系统在任何给定时间t的所有变量的组合，系统“动力学”描述状态随时间的变化。因此，研究EEG的一种方法是根据感兴趣的变量定义系统的瞬时状态，并根据状态特征的变化（如特定状态发生的持续时间或频率）来描述大脑活动的变化。微状态分析（Microstate analysis）是用多通道电极的地形图拓扑结构定义状态的方法。Lehmannet al.证明多通道静息态EEG信号的alpha频段（8-12Hz）可以被解析为几个不同的准稳态。这些“微状态”（离散状态）是由头皮上的多通道电极记录的地形图拓扑结构来定义，在迅速过渡到不同的微状态之前，地形图在80-120 ms内保持稳定。微状态分析同时考虑所有电极信号建立功能状态的全局表征。另外，微状态时间序列的丰富语法为EEG信号提供了多种新的量化方法，具有潜在的神经生理学意义。已有研究证明EEG时间序列特征在行为状态、人格类型、神经精神障碍方面的差异。收敛性证据表明微状态时间序列可帮助认识静息态的大脑神经活动。EEG微状态分析是一种功能强大、可应用于临床的神经生理学方法，用于评估健康和患病群体的全脑功能状态。 

    1、微状态分析介绍：

    全脑活动可以用全域能量表示（Global field power, GFP），GFP代表大脑的瞬时电场强度，因此通常用于测量全脑对事件的反应，或描述大脑活动的快速变化。在微状态分析中，GFP曲线局部极大值处（场强最强、地形图信噪比最高的时间）的地形图是EEG信号的离散状态，信号的演化被称作一系列状态（Figure 1a）。

  

   EEG微状态分析有两个特点：   

    1）虽然在多通道记录中有大量地形图，但大多数信号都可以通过几个地形图来表示（通常大于地形图图总方差的70%）。大多数研究静息态EEG的研究报告四个典型微状态：右额-左后部（A）、左额-右后部（B）、中额-枕叶（C）和中额（D）地形图（Figure 1a）。   

       2）地形图在突然过渡到另一地形图之前，会在80-120 ms内保持主导地位。单个地形图的准稳定周期称为微状态。

    微状态分析方法一直在不断发展：   

       1）早期研究采用自适应分割技术对EEG进行分割，将每个连续GFP峰值的地形图与其前一个峰进行比较，并考虑如果正/负电位的质心位置变化超过预定量，则开始一个新的微状态（Lehmann et al., 1987）。研究者可以观察微状态的总体平均长度和一般地形分布特征，但早期使用自适应分割技术的研究很少将微状态分组为类。     

       2）聚类分析是最近发展起来的一种方法，具有重要的方法学优势（Pascual-Marqui et al., 1995）。在聚类分析中，同时提取所有GFP峰的地形图，并将其纳入聚类算法，根据相似性将这些地形图分为一小组类，而不考虑它们的出现顺序；然后，将GFP峰值处的地形图纳为这些类之一，并将EEG信号重新表示为一系列微状态类别（Figure 1a）。   

       3）最近有人提出使用独立成分分析来定义微状态类别。
   微状态时间序列的常见参数：

    1）平均持续时间（average duration or lifespan）是此微状态出现时保持稳定的平均时间长度。

    2）出现频率（frequency）是在记录期间，微状态每秒占优势的平均次数。    3）覆盖范围（coverage）是此微状态占主导地位的总记录时间的一部分。

    4）四个微状态的地形图（topographicalshape）通常与群体和行为状态相比较。  

    5）微状态振幅（amplitude）是微状态优势期的平均GFP。

    6）微状态的全局解释方差（global explained variance）是给定微状态解释总方差的百分比。

    7）微状态之间的转换概率都是非随机的，其转换序列具有潜在重要意义（Lehmann et al., 2005）。在微状态分析中，这些参数的变化描述了脑状态的变化。

Figure 1. A. 微状态聚类和分析方法的说明。使用ROI频带中多通道EEG信号（通常为8-12Hz）计算GFP曲线（以红线绘制），它给出了瞬时场强随时间变化的度量。GFP曲线的峰值表示最高场强和最大拓扑SNR的例子。绘制GFP曲线的局部最大值时刻的地形图。这些地形图被纳入聚类算法中，该算法根据拓扑相似性将地形图分组成小组聚类。大多数静息态EEG微状态研究发现相同的四个聚类地形图（微状态A-D）。在最后一步中，GFP曲线极大值处的原始地形图是根据最相关的微状态地形图指定一个标签。微状态过渡之前，会在80-120 ms内仍然占主导地位。将多通道EEG信号描述为一系列交替的微状态。

     B. 微状态转换原理以及精神分裂症损坏的例子。正方形的虚线表示微状态A-D之间的所有可能过渡。P < 0.005表示转换频率是显著非随机的。图中控制组vs null以及控制组vs患者组的箭头表示非随机转换方向。对照vs.患者的双箭头表示控制组和精神分裂症患者之间转换概率的差异显著（p<0.05）。

    C. 在不同的条件下，某些微状态的平均持续时间会发生变化。例如，惊恐障碍，急性精神分裂症，额-颞叶痴呆。

 

   2、微状态时间序列的功能性解释：

   研究产生微状态神经活动的本质对了解人类行为和疾病状态具有潜在意义。每个电极的EEG信号代表构成源的神经元群的协调电活动。有可能的是，微状态产生于跨皮层区域的神经成分的协调活动，导致整个头皮电极间信号一致性的全脑模式，并生成准稳定的微状态图。因此，EEG微状态分析的功能性解释可能建立在这样的概念上：不同的地形图拓扑结构是由大脑中不同神经组合的协调活动产生的。因此，微状态之间的转换可以解释为代表不同神经网络的顺序激活，静息态EEG中的微状态时间序列表示在静息态下大脑各神经元活动之间的快速切换。在这种解释中，微状态时间过程的语法包含关于底层神经生成器的重要信息（Koenig et al., 2005）。例如，微状态的平均持续时间（average lifespan）被解释为反映其潜在神经成分的稳定性。特定微状态的发生频率（frequency）可能反映了其潜在的神经发生器被激活的趋势。微状态的覆盖范围（coverage）和全局解释方差被解释为相对于其他神经发生器的相对时间覆盖。某微状态的振幅（amplitude,即平均GFP）可反映神经元在基础神经发生器中的强度或协调程度。最后，微状态之间的非随机转换概率通常被解释为表示产生微状态的神经成分的编码顺序激活。 

    3、微状态作为静息态脑活动的指标：

   静息态EEG的微状态表明某些神经成分在静息态时依然活跃。最近，有证据表明静息态活动在大量神经群中一致发生，这表明整个脑网络在静息态时都持续活动。关于这些神经成分的性质和作用。“atoms of thought”假设认为微状态代表离散的精神活动，它们结合产生有意识的心理状态，即自发的心理活动。因此，微状态被认为是“思维的原子（atoms of thought）”。

    “思维的原子”假说假设，微状态的激活网络代表意识的不同状态，并且每个微状态与构成意识状态的不同心理有关。大量ERP研究发现，微状态的出现与信息加工的特殊功能之间存在关联。在出现外部刺激时，微状态影响大脑对该刺激的加工。例如，研究表明，当在特定微状态过程中出现刺激时，stroop任务中的表现误差更为频繁，对阈值处弱刺激的知觉意识取决于刺激前的微状态。模糊视觉刺激（如Necker立方体或双眼竞争）期间的自发知觉反转依赖于刺激呈现时的微状态地形图。综上所述，这些研究表明，个体微状态与特定分类相对应，且这些心理过程影响着传入信息的处理和反应方式。

 

   4、微状态和静息态脑网络：

   静息态EEG微状态反映了无任务状态下的神经活动。fMRI也可用来研究静息态下大脑的内在活动--内源性神经功能的血流动力学响应。这些研究还发现了静息态神经元活动在不同脑区之间的时间相关性，即“功能连接”。将功能连接脑区组织成与不同功能相关的离散网络--静息态网络（RSNs），代表在无任务激活状态下活动的功能连接。默认模式网络是其中一个RSN。

    研究已证明fMRI RSNs与微状态产生的RSNs相似。将微状态时间序列与静息态fMRI BOLD信号进行卷积时，微状态地形图与特定RSNs活动相关。Britz et al.指出微状态A、 B、 C、 D分别对应与语音加工、视觉网络、凸显网络、注意网络相关的RSNs。Musso etal.使用fMRI识别与特定微状态具有时间相关的RSNs。但他们识别出10种微状态，并且识别单个被试的RSN-微状态联系，因此，比较这些研究的差异是很困难的。Yuan et al.识别了13个微状态和10个RSNs，并且发现个体微状态在时间上与仅几个RSN的激活相关。综上所述，这些研究表明了RSN活动与EEG微状态之间的关系。在探讨如何将EEG微状态时间序列与较慢的fMRI血流动力学响应函数相结合时，Van De Ville及其同事进行了观察，发现在256 ms-16 s时间内，微状态时间序列在6个二进尺度上具有无标度动态，这表明在EEG和fMRI时间尺度静息态下的大脑活动反映了相同的潜在神经生理过程。最近的一项研究使用MEG探讨RSNs的高精度时间动力学，结果与EEG微状态相似。 微状态时间序列的变化可能对应于与某些神经精神障碍相关联的RSNs的功能连接中断。因此，静息态EEG微状态可补充fMRI RSNs。未来研究可结合这些模式，进一步阐明RSNs与EEG微状态的关系。由于它的低成本，使用EEG微状态检查RSNs将是在临床环境下利用RSNs损伤作为神经精神疾病指标的一个重要进展。 

    5、微状态在神经精神疾病中的作用

Table 1. 微状态和微状态时间序列在神经精神障碍中发生了显著变化。

   精神分裂症：

    先前研究已证明精神分裂症患者的微状态地形图或微状态平均持续时间发生显著改变。最近研究观察到急性、药物治疗和第一次发作的精神分裂症患者与健康对照者在静息态闭眼EEG中具有三种不同的微状态时间序列变化：
    1）当聚类成4个微状态时，精神分裂症的微状态B和D具有显著更短的平均持续时间（figure 1c），然而微状态A和C更频繁出现，继而导致每个微状态的总时间发生变化。

    2）患者的微状态B的地形图显著改变。

    3）控制组的微状态时间序列模式（A→C→D→A）与精神分裂症患者不同（A→D）（figure 1b）。另外研究也证实了这些发现：精神分裂症患者具有更短的微状态B和微状态D，微状态C出现更频繁。研究证明22q11缺失综合征青少年中微状态D的发生率降低，但微状态C的发生率增加，这些青少年患精神分裂症的风险增加了30倍。有趣的是，微状态C的增加与阳性症状（幻觉）相关。然而，有研究证明精神分裂症前期被试的微状态A的发生率增加。综上所述，微状态B和D的存在减少以及微状态C（可能是A）的增加可能与精神分裂症及其前驱症状有关。一项研究表明，个体的微状态类别可能与精神分裂症的特定症状有关。微状态D在幻觉期间明显缩短，这表明幻觉可能与在该特定微状态之下的神经网络活动中断有关。一项早期研究还报告说，在慢性精神分裂症中，微状态的总体平均持续时间与疾病持续时间以及精神病加重的频率呈负相关。

    如果EEG微状态反映脑内的协调活动神经群，精神分裂症的微状态异常可能意味着作为疾病发病基础的正常网络活动的损坏。例如，精神分裂症中某些微状态的持续时间缩短可能意味着其潜在成分过早终止，而某些微状态的出现频率改变表明某些神经成分激活的可能性发生了变化。在精神分裂症中，微状态之间的转换概率也发生改变，这暗示了潜在神经成分的顺序激活改变。因此，精神分裂症的微状态改变似乎反映了连接性恶化，功能组织减少，或大脑过程中噪音增加，这些都被认为是精神分裂症状学的神经生理学基础。此外，精神分裂症患者静息态功能连通性下降，与EEG微状态的持续时间缩短一致。例如，精神分裂症的凸显网络损伤可能是微状态C发生率增加的基础，微状态C反映凸显网络的活动。如果在精神分裂症中观察到的EEG微状态中断确实反映了RSNs改变，那么EEG微状态分析可用于研究RSNs异常。

   痴呆：

    有研究说明在轻中度阿尔茨海默症中，痴呆患者微状态的总体平均持续时间显著缩短，然而另有研究报告微状态持续时间变长。这些早期研究采用自适应分割技术，其结果还有待验证。最近研究报告，额颞叶痴呆患者的微状态C较健康对照组和阿尔茨海默病患者显著缩短，并且额颞叶痴呆（D→C）的主要微态转换模式与对照组（C→D）相比也发生了逆转。这些结果表明微状态分析既可以检测痴呆发展，也可以描述痴呆病因。此外，一些早期研究表明，某些参数的变化程度与临床症状相关。例如，两项早期研究表明，微状态持续时间可能与阿尔茨海默病认知功能障碍的程度成反比。与精神分裂症类似，与痴呆症相关的微状态异常可能反映了包括RSNs在内的潜在神经群活动紊乱，RSNs是疾病发病的特征。事实上，fMRI研究的最新证据表明，即使在临床前的阿尔茨海默病中，也可以检测到静息态功能连接异常，这有可能使早期发现和干预成为可能。EEG微状态分析可能是研究这些患者功能连接性的另一种方法。此外，EEG是一种效益更高的纵向筛查方法，用于筛查临床人群中功能连接性异常群体。

   其他疾病：

    一些研究报告了其他神经精神疾病中微状态的变化。一项早期研究使用自适应分割技术检查抑郁症患者的微状态，与对照组相比，抑郁症患者微状态持续时间减少。在另一项关于Tourette综合征的早期研究中，平均微状态质心位置横向移动。最近一项研究使用微状态聚类分析方法显示在惊恐障碍患者中，微状态A的持续时间延长，微状态C的出现频率降低（Figure 1C）。

    这些发现表明，静息态EEG微状态可作为客观神经生理生物指标，为监测疾病严重程度提供一种新的方法，这些指标可能进一步用于评估治疗效果或设计靶向治疗。 

    6、微状态与治疗干预：

   有证据表明，神经致敏药物可以调节正常人的EEG微状态。吡乙酰胺（Piracetam，影响记忆和认知神经膜离子通透性的调节因子）会引起额-枕叶微状态地形图的顺时针旋转，随剂量的变化而增加旋转。舒必利[Sulpiride]和安定[diazepam]分别延长了微状态总平均持续时间，并改变了所有微状态的地形图。哌罗匹隆[Perospirone]增加了微状态D的持续时间，而氟哌啶醇[haloperidol]则增加了所有微状态的持续时间。健康被试研究表明，微状态参数可能是患者治疗有效性的有用指标。例如，慢性精神分裂症患者的微状态参数与未治疗的精神分裂症患者相比，更接近于对照组。利培酮治疗的反应者与无反应者相比，微状态A、C和总微状态持续时间明显缩短，微状态B、C和总微状态频率更频繁。利培酮治疗后，与无反应者相比，反应者的微状态C、D和总微状态持续时间明显延长，C的频率和总频率更低。当对精神分裂症患者进行theta波段（4-8Hz）振荡测量时，异常微状态图的数目通过药物减少。根据某些神经致敏药物改变微状态的能力，微状态有可能成为评估各种治疗干预措施对患者基础神经生理损害疗效的指标。

    7、微状态与脑发育以及行为状态：

    与疾病无关的脑行为状态变化也与特定的微状态动力学有关。例如，与放松的清醒状态相比，睡意和REM时期的微状态持续时间更短，并且睡意与更多独特的微状态图有关。睡眠阶段N3与所有微状态持续时间的增加显著相关。疲劳状态的微状态波幅明显大于警觉状态的微状态。与光催眠相比，深度催眠的微状态时间序列中，有两个微状态的平均持续时间、频率和部分覆盖范围减少。随着年龄增长，微状态变得更短、更频繁，并表现出每个微状态所涵盖的总时间分布的变化。即使是人格特征（比如偏执狂）也与微状态变化有关。因此，微状态在研究大脑发育和行为状态的各种变化方面具有潜在价值。

    8、影响微状态参数的因素：

   微状态对大脑状态短暂和永久性变化具有敏感性，在进行微状态分析时必须仔细控制各种因素：

    1）控制大脑发育和行为状态。例如，被试的年龄、警觉状态、睁开或闭眼状态和心理状态（即视觉意象、抽象思维），因为这些会影响微状态动力学。

    2）当研究疾病的微状态时，还必须考虑疾病的严重程度、慢性（即急性、慢性）和药物使用。

    3）EEG微状态时间序列的特征与其他分析方法（如不同频带的相对功率）的关联程度是一个悬而未决的问题。有证据表明，高频段相对功率的增加与整体微状态持续时间的缩短有关；随着年龄增长，这四个微状态类别缩短，伴随着alpha (8-12Hz)和beta (12-20Hz)频率的相对功率增加，delta(2-5Hz)和theta (5-8Hz)频率的相对功率下降。然而，功率和微状态持续时间之间的相关性并不指定任何特定微状态。Britz et al.报告每个微状态地形图的发生时间历程与任何频带功率都不相关。

   4）EEG信号的其他特征也可能与微状态特征有关；例如，研究发现精神分裂症患者的omega复杂性增加，信号的空间复杂性估计以及微状态B缩短。需要进一步的工作来了解微状态与EEG信号的其他特征之间的关系。 

    9、未来方向：

    1）  重复前人研究：早期研究报告了抑郁症、痴呆、惊恐障碍和其他疾病中微状态的变化，但研究者应使用现在的方法重复早期发现。

    2）  重测可靠性：需要更多的群体来更准确地评估疾病对微状态的影响。微状态动力学在被试中的重测可靠性尚未确定，是研究设计的重要前提。

    3）  未来的研究需要确定微状态参数与EEG信号的其他特征之间的关系。   4） “全局功能连接”的准稳定状态是否对应于微状态分析中的那些地形拓扑结构仍是一个开放的问题。 

    结论：

   EEG是一种相对廉价、具有较高时间分辨率的技术，它能提供脑电活动的快速变化，并能补充其他神经成像技术。EEG信号的微状态分析提供了关于其潜在临床价值的早期结果；该方法的继续发展和标准化将使人们能够更系统地探索其在检测和监测神经精神障碍方面的作用。微状态分析还提供了一种新的方法来利用EEG信号检测静息态神经成分之间的快速切换。微状态相对容易计算，并且存在可免费获取的软件程序帮助执行分析。这种方法显然需要进一步发展，成为我们如何检查大脑在健康和疾病中的功能的一个重要部分。

原文：

Khanna, A., Pascual-Leone, A., Michel, C. M., & Farzan,F. (2015). Microstates in resting-state EEG: current status and futuredirections. Neuroscience & Biobehavioral Reviews, 49,105-113. doi:10.1016/j.neubiorev.2014.12.010.

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