中青年人脑白质的年龄效应和性别差异：DTI、NODDI 和 q 空间研究

本文使用先进的扩散磁共振成像（dMRI）研究了中青年人脑白质的微观结构变化。使用混合扩散成像（HYDI）获得多shell扩散加权数据。HYDI方法用途广泛，并使用扩散张量成像（DTI）、神经突定向扩散与密度成像（NODDI）和q空间成像方法分析数据。本研究包括24名女性和23名男性被试，年龄在18至55岁之间。在整个大脑的48个白质感兴趣区域（ROI）中使用最小二乘线性回归测试了年龄和性别对扩散指标的影响，并对ROI进行了多重比较校正。在这项研究中，投射到海马或大脑皮层的白质是对大脑衰老最敏感的区域。具体来说，在这个从青年到中年的队列中，年龄效应与白质纤维更分散有关，而组织限制和轴突内体积分数保持相对稳定。NODDI的纤维弥散指数对老化表现出最显著的敏感性。此外，这一年龄队列中DTI指数的变化主要与纤维弥散指数相关，而不是与NODDI的细胞内体积分数或q空间测量值相关。虽然男性和女性的衰老率没有差异，但男性的轴突内体积分数往往高于女性。这项研究表明，使用HYDI采集和NODDI分区建模的高级dMRI可以阐明对年龄和性别敏感的微观结构变化。最后，本研究深入了解了DTI扩散指标与NODDI模型q空间成像的高级扩散指标之间的关系。本文发表在Neuroimage杂志。(可添加微信号siyingyxf或18983979082获取原文，另思影提供免费文献下载服务，如需要也可添加此微信号入群，原文也会在群里发布)。

注释：本文中出现的“棒”的意思其实对每个voxel的弥散分布建模时弥散概率最大的方向，即球棒模型中的棒，也就是纤维走形的方向，在DTI模型中，一般只有一个方向，而在一些较为复杂的模型中，不会只有一个方向，即软性棒，根据其概率分布存在多个可能的方向。

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大脑白质微观结构的发育

利用DTI和NODDI纵向研究揭示轻度脑外伤后的白质微结构改变

Stroke:成人烟雾病外观正常的脑实质的微结构损伤及其与神经认知功能障碍

介绍

正常成年人的大脑随着年龄的增长会经历实质性的形态变化。在尸检研究中，脑实质随着脑室的扩大而收缩。与年龄相关的大脑结构变化可以通过一种安全、无创、无辐射的成像技术——磁共振成像（MRI）来量化。具体来说，基于体素的T1加权图像形态测量（VBM）被广泛用于研究正常老化大脑的结构变化。已有使用t1加权图像的研究报道了灰质的显著萎缩。尽管随着神经元的丢失，白质完整性可能会因髓鞘退化和轴突丢失而受到损害，但对白质的关注较少。

本研究中使用水扩散作为探针来评估与正常老化相关的人脑白质微结构变化，而不是仅基于体积的测量。扩散磁共振成像（dMRI）通过在体内和非侵入性的细胞水平测量水的扩散特性来探测人脑的微观结构。脑组织的微结构创造了限制环境，塑造了水分子的扩散概率函数。因此，dMRI测量的扩散函数的性质允许研究者定量评估组织的微观结构。微观结构的变化通常是体积变化的前兆；因此，与使用t1加权体积形态测量法进行体积评估的传统技术相比，显微结构成像生物标志物可能更敏感，改变更早。

大多数（但不是全部）衰老和年龄相关的疾病（例如阿尔茨海默病）的dMRI研究都使用了弥散张量成像（DTI）。DTI指标，分数各向异性（FA），平均扩散系数（MD），轴向和径向扩散系数（AD，RD），已被用于评估许多与衰老相关的研究中的白质变化。虽然DTI指标被广泛用于白质完整性的指标，但其具体的微观结构机制尚不清楚。DTI模型有两个基本的局限性。首先，来自单个扩散加权b值shell和简单的三维高斯模型的DTI扩散指数是来自多个隔室（例如，细胞外和细胞内空间）的水扩散的平均测量值。这些隔间可能具有不同的扩散率、形状和方向。其次，DTI不能充分描述交叉、吻接和扇形纤维区域的水扩散。低估纤维数量/方向会影响DTI标量指标：FA值可能降低到与灰质相似的值。AD和RD不再有效，因为在交叉纤维的情况下，违反了白质纤维的平行圆柱形模型。此外，最近的一项研究表明，大脑白质中交叉纤维的发生率约为90%，这可以解释DTI指标在大脑复杂白质区域的病理特异性低于预期的原因。

在更现实的考虑中，在任何给定的成像体素内，白质可能包括各种扩散受阻情况。研究人员将扩散受阻建模为：快扩散和慢扩散分量；各向异性受阻和受限；快速各向同性自由水和各向异性组织；快速各向同性扩散、受限各向同性扩散和受限各向异性扩散的三种模型；或三个快速各向同性扩散（例如，脑脊液(CSF)）、各向异性受阻扩散（例如，细胞外水）和高度受限的各向异性扩散（例如，轴突内室）。已经提出了有三个以上受阻状况的更复杂的模型，但他们的代价是延长了成像时间。这类模型的两个例子包括：

（1）具有一个各向异性阻碍扩散和多个各向异性限制的复合阻碍扩散模型（CHARMED）;

（2）带轴突的限制谱成像（RSI），该模型采用了各种尺寸的谱模型。神经突定向弥散和密度成像（NODDI）将弥散加权信号建模为脑脊液、细胞外和细胞内三个基本受阻情况的组合。在刚性棒假设下，NODDI模型产生了表征组织特征的扩散指标，包括描述纤维扇形/交叉程度的取向弥散指数（ODI）和描述轴突密度的细胞内体积分数（ICVF）。在最近的一项研究中，NODDI的ICVF与离体小鼠大脑中神经突室密度的组织学测量高度一致。因此，NODDI指数在解释弥散加权显微结构特征方面可能比DTI更明确，在人脑临床研究中具有更高的特异性。NODDI模型已被应用于与衰老相关的和其他神经疾病的白质变化的研究中。

研究白质微观结构变化的另一种方法是q空间成像。q空间方法使用了扩散加权q空间信号与扩散位移分布空间之间的傅里叶关系。这与MRI中k空间与图像空间的关系类似。水的扩散函数，概率密度函数（PDF）又称为平均表观传播器（MAP）或集合平均传播器（EAP），可以通过q空间成像公式来估计。PDF和q空间扩散信号有傅里叶变换关系:

在这项研究中调查了中青年大脑中微结构特异性扩散指标与年龄相关的变化和性别差异。为了区分具有不同扩散率的多个扩散区域，我们使用具有多个b值（即多个shell）和每个shell中的多个扩散加权方向的混合扩散成像（HYDI）来捕获扩散室的方向性。HYDI数据用途广泛，可以使用DTI、多区域扩散率建模（例如NODDI模型）和q空间方法进行分析。因此，HYDI能够全面研究DTI指标、NODDI指数和q空间成像指标之间的关系。

材料和方法

参与者

这项研究招募了47名年龄在18到55岁之间的右利手健康志愿者（24名女性和23名男性）。所有参与者都给予了Wisconsin大学Madison分校机构审查委员会指导方针的知情同意。排除标准包括由内部大脑健康检查表和霍尔顿心理筛查表（HPSI）确定的重大医学、神经或精神疾病。所有受试者的T1加权图像都通过了神经放射科医生的检查。

成像协议

HYDI在具有8通道头部线圈和ASSET平行成像（R = 2）的3.0-T GE-SIGNA扫描仪上进行。HYDI编码方案包含5个同心扩散加权shell（b值= 0、375、1500、3375、6000、9375s/mm²）和126个扩散加权梯度方向。弥散加权脉冲序列是单脉冲、自旋回波平面成像（SS-SE-EPI），脉冲血氧计门控。MRI参数：TR=10-15次心跳（有效TR~12-15 s），TE=122ms，FOV=256mm，matrix=128×128，体素大小=2×2mm² (通过零填充k空间)插入到1×1mm²，slice=30，层厚=3mm，总扫描时间大约30min。扩散参数b值最大为9375s/ mm²，扩散梯度持续时间δ为45ms，扩散梯度分离Δ为56ms。

表1 白质ROIs，它们的首字母缩写，以及体素数量的大小。体素定义在标准MNI空间中，具有1毫米的各向同性分辨率。首字母缩略词的颜色与图2所示的ROIs相匹配。

图像预处理

使用FMRIB软件库（FSL）中扩散处理工具箱中的eddy_correct（即线性配准）工具对扩散加权图像进行头动和涡流失真伪影校正。没有进行Fieldmap校正。利用HYDI数据计算DTI、NODDI和q空间成像的扩散指标。

DTI指标

使用CAMINO扩散图像分析软件导出了HYDI数据的第一层（b值= 375 s/mm²）和第二层(b值= 1500 s/mm²)。DTI指标根据下面公式计算：

λ1, λ2和 λ3是扩散张量的本征值。FA描述了水扩散的相干性，即各向异性；MD描述了成像体素内的平均水扩散；AD描述平行于轴突方向的扩散；RD表示垂直于轴突的扩散。

NODDI指标

使用工具（https://www.nitrc.org/projects/noddi_toolbox/）进行的NODDI分析中使用了所有5个HYDI shell数据。NODDI模型通过考虑三个基本的扩散区域，产生包括ODI和ICVF在内的组织特异性指数，如式（5）所示:

其中A是测量到的扩散信号，它是三个组织产生的信号的总和:CSF (Aiso)，胞内间隙(Aic)、胞外间隙(Aec）。

NODDI模型中的数据拟合采用分层计算，首先分离脑脊液和实质，然后在实质中分离细胞内和细胞外的细胞室。FISO表示快速各向同性扩散室的体积分数；（1-FISO）为实质体积分数；ICVF表示细胞内腔室（即白质中的轴突内）体积分数。实质内细胞外室体积分数为(1-ICVF)。轴突内隔室使用圆柱几何用Watson分布进行数学建模。圆柱模型假设每个轴突都是由半径为零的杆（即轴突）组成。轴向扩散系数为1.7×10⁻³ mm²s⁻¹。因此，在NODDI中，轴突被定义为具有固定径向和纵向扩散系数的刚性杆。这种刚性杆代表“正常”轴突，杆的体积分数描述正常轴突的体积分数。在半径为零的杆模型假设下，杆的体积分数（ICVF）代表“轴突密度”。除了ICVF外，棒状轴突模型还可以从描述棒状轴突一致性的沃森分布得到ODI。

q-Space成像指标

所有5个HYDI shell数据都被用于q空间成像分析。给出q空间扩散信号的傅里叶关系和扩散概率密度函数，P₀是由q空间信号的体积积分估计得到的（中心坐标定理）:

ROIs

本研究考虑了白质中的48个感兴趣区域（ROIs），包括相同解剖结构的双侧区域（图1）。在标准MNI空间中定义ROIs，并将所有扩散度量图都非线性转换到标准空间进行统计分析。使用FSL配准工具FLIRT和FNIRT将个体受试者的FA map非线性地配准到标准空间FA图像（FMRIB58_FA_1mm）上。将相同的变换矩阵应用于其他扩散度量。为了避免灰质和脑脊液的部分体积效应，通过将白质图谱、Johns Hopkins University（JHU）ICBM-DTI-81与所有受试者创建的共同白质骨架相交叉，白质ROIs具有高度选择性（图1）。JHU的白质图谱是在FSL中提供的，而白质骨架是使用FSL在其基于纤维束示踪的空间统计（TBSS）工具箱中提供的命令创建。ROIs和体素数的定义如表1所示。

图1 通过将平均FA骨架和白质图谱相交，在标准MNI空间中定义了48个白质ROIs。平均FA骨架由47名受试者的TBSS命令创建，白质图谱由FSL的JHU ICBM-DTI-81提供。下图显示了标准MNI空间中覆盖在平均FA图上的48个ROIs。表1中列出了ROIs的首字母缩写词，并带有匹配的颜色。

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数据分析

获得每个受试者ROIs的平均扩散指标，以调查年龄和性别相关的变化。使用三种回归模型对扩散系数与年龄和性别进行线性回归：

β₀,β₁,β₂,β₃是回归参数。在回归模型1（Eq.7）中，我们测试了显著的年龄和性别交互作用。在回归模型2 （Eq.8）中，我们假设斜率对两性来说是相同的，我们测试截距中的显著性性别差异。在回归模型3（Eq. 9）中，假设女性和男性有相同的年龄斜率和相同的截距，测试年龄效应。

回归模型的选择

为了解决ROIs和扩散度量之间的差异，我们从模型1开始测试了三种可能的线性模型，而不是对所有ROIs和所有扩散度量强加一个模型。我们采用了一种模型选择程序，该程序遵循回归因子显著时保留回归因子并去除非显著回归因子以避免过拟合的常见做法。其基本规则遵循分层工作流：如果模型1的β₃显著，则采用模型1；如果模型2的β₂显著，则采用模型2；否则，使用模型3。

具有较高复杂性的模型1首先被用于检验扩散测量与年龄变化率的性别差异。如果模型1的β₃显著，说明男性和女性的斜率不同。因此，模型1用于该特定ROI中的扩散度量。注意，当β₃显著时，β₂可能显著，也可能不显著。显著的β₃和β₂表明该ROI的扩散度量在老化速率上同时存在性别差异和年龄差异。β₃但2不显著，仅表示老化速度的性别差异。当模型1的β₃不显著时，模型1可以退化为模型2。模型2用于检验“绝对”性别差异，如扩散测量值在同一年龄阶段的性别偏移。如果模型2的β₂显著，则说明女性和男性的有不同的截距。因此，采用模型2。如果模型2的β2不显著，则模型2退化为模型3。模型3是基本模型，假设女性和男性有相同的变化率和相同的截距。综上所述，模型1的β₃描述了老龄化率的性别差异，模型1和2的β₂描述了“绝对”的性别差异，模型2和3的β₁描述了共同的老龄化率。

拟合优度是通过残差分析来评估的。残差分析的一个例子显示在补充图S1中，其中（a）显示残差随机分布在水平零线附近，（b）显示线性分位数-分位数图（Q-Q图）表示残差正态分布。注意，在拟合线性模型之前，扩散指标和年龄变量没有被贬低。使用错误发现率（FDR）方法对48个ROIs的每个回归参数（β₀,β₁,β₂,β₃）进行多重比较校正。此外，我们还利用FDR方法对48个ROIs同时对7个扩散指标（即336个comparisons）进行了更严格的多重比较校正，以验证ODI的广泛显著性。我们报告了最小FDR小于5%的结果（即q<0.05）。使用R统计软件R-3.2.2进行统计分析。

TBSS分析

对47名受试者在标准MNI空间的白质骨架弥散指标进行了基于纤维束示踪的空间统计（TBSS）。为了检验年龄效应和性别差异，我们使用表S1中的设计和对比矩阵来检验正/负相关。使用具有5000个置换的FSL randomise命令来生成统计maps。使用了具有2D优化的无阈值集群增强技术，为对比矩阵中的每一行和每个扩散度量生成了针对白质骨架中体素的多重比较调整的校正p值maps。

结果

47名受试者（36±11（mean±SD）岁）中，女性平均年龄38±11岁，男性平均年龄34±11岁。男女之间的年龄分布没有显著差异（方差分析；所有p>0.05）。残差图和Q-Q图均符合随机正态分布。

被试的AD，RD，MD，FA，P₀，ODI、ICVF maps如图2所示。AD和RD仅在已知单纤维束的致密纤维束（如胼胝体和内囊）有高白质对比度。FA maps显示白质高强度，表明组织一致性高，而灰质和脑脊液低强度，表明各向同性扩散更多（图2（d））。同样，在ODI maps中，白质的强度较低（图2（e）），表明弥散度较低（即高相干性）。正如所料, P₀ maps（图2（h））显示，在更受限的区域(即白质)强度更高。在ICVF maps中，白质也比灰质有更高的强度（图2（f）），这表示轴突内体积分数更高。

图2 从DTI得到轴向扩散率（AD）、径向扩散率（RD）、平均扩散率（MD）和各向异性分数（FA的图，从q-space方法得到组织限制指数（P₀），从NODDI模型得到方向扩散指数（ODI）和细胞内体积分数（ICVF）的图。AD、RD、MD的灰度值分别为0 ~1.7、1.1、1.3 × 10⁻³ mm²/s。FA图从0.2缩放到1。P₀、ODI和ICVF映射从0缩放到1。

性别差异

衰老速度的性别差异

回归模型1的β₃显著则表明男性和女性大脑中扩散指标的变化率是不同的。然而，我们并没有发现任何ROI在老化率上有显著的性别差异。

年龄校正后的性别差异

回归模型2的β₂显著（Eq.8），则表明存在显著的性别差异。一些ROIs上有显著的性别差异，并且大多数显著性出现在NODDI模型的扩散指标中：ODI和ICVF（表2）。年龄相关的关键ROI中ICVF和ODI的回归线绘制在图3中，以显示在年龄纵向变化中的性别差异。男性大脑的ODI在左侧穹窿终末纹状体和右侧放射上冠处明显增大约7%（ODI绝对值约为0.017）。在13个ROI中，男性的ICVF显着高于7%，包括易受年龄影响的解剖结构（即扣带回的右前段、扣带回的右海马段、双侧穹窿-终纹和右侧钩状束）。7%的ICVF对应于0.04的绝对差异。DTI和P₀在回归模型的斜率中没有显示出显著的性别差异。

表2 在模型2（Eq.8）中，扩散指标和ROI与显著的β₂配对，表明性别差异是纵向偏移的，而不考虑老龄化因素。

图3 模型2中女性（红色）和男性（蓝色）的线性回归结果。β₁表示男女相同的衰老速率。β₂表示女性和男性回归线之间的纵向偏移量（即截距）。p值表示未校正的显著性水平，q值表示48个ROI的多重比较的错误发现率（false discovery rate，FDR）。注意，以q<0.05为显著性标准，此处显示，除了ODI以外，大多数β₁与原假设没有显著差异，即β₁ = 0；但是β₂在女性和男性之间存在显著差异。

老化的影响

年龄敏感扩散指标的总体趋势和流行率

因为在回归模型1中，所有的扩散指标和ROI组合下β₃都不显著，因此老化效应在两性中是一致的。因此,无论是回归模型2还是回归模型3的β₁都被用来描述男女共同的老化效应。表3总结了白质ROI中那些显著的β₁（斜率），图4显示了这些斜率每十年的变化百分比。图5为年龄相关的重要ROI中DTI和q空间分析的显著回归曲线。ODI的回归线如图6。DTI扩散指标随年龄变化的总体趋势是AD降低，RD增加，FA降低。MD在年龄上没有显著差异。同样，组织限制（P₀）在大多数白质ROI中相对稳定，但在2个ROI中（包括钩状束，UNC）显著下降。与年龄相关的NODDI指标变化的总趋势是增加了纤维弥散度（ODI），其中显著的白质ROI发生率最高。轴突内体积分数（ICVF）稳定，所有白质ROI无显著变化。

表3 结果表明：男性和女性扩散指数的共同老化速率β1显著。当模型2的β₂显著时，将模型2（Eq.8）的显著β₁列出来(粗体斜体)。当模型2的β₂显著（意味着回归模型2退化为模型3）时，将模型3的显著β₁列出了（Eq.9）。白质ROI的全名见表1，解剖位置如图2所示。

图4 显著ROI中每十年扩散指标百分比变化的条形图。使用表3中的β₁除以表S3中所有受试者扩散指标的平均值，再乘以10年，计算每十年的变化百分比。

图5 模型3的DTI（RD、AD和FA）和q空间（P₀）指标在年龄相关的关键ROI中的显著线性回归结果，包括穹窿（Fx）、穹窿终纹（Fx-ST）、钩状束（UNC）和海马扣带回（CGH）。老化率β₁如表3。P值表示未校正的显著性水平，q值表示48个ROI的多重比较的错误发现率（FDR）。Q<0.05 被认为是显著的。

图6 模型3中NODDI-ODI在年龄相关的关键ROIs中包括穹窿终纹（Fx-ST）和海马扣带回（CGH）的显著线性回归结果。老化速率β₁如表3。p值表示未校正的显著性水平，q值表示48个ROI的多重比较的错误发现率（false discovery rate，FDR）。Q<0.05被认为是显著的。

扩散指标之间的关系

如表3和表S2所示，19%的FA-显著降低的ROI的AD也显著降低，76%的FA-显著升高的ROI的RD显著升高，AD降低或RD升高的情况下FA-显著变化的ROI为86%，所有FA-显著ROI的ODI均升高。所有AD和RD显著变化的ROI也随着年龄的增长而发生显著的ODI变化，只有一个RD显著的ROI。FA、AD和RD与ICVF或P₀无关。

扩散指标中与年龄相关的定量变化

图4显示了各ROI的扩散指标的百分比变化。AD每10年下降1%-3%。在大多数ROI中，RD每10年增长3%-7.0%，但在右侧钩状束中，RD激增至12%。FA每十年下降1%-8%。P0下降了3%和8%。ODI增长了3%-16%。年龄相关的关键ROIs包括钩状束、穹窿和海马扣带回段，其变化率往往高于其他白质ROIs。

对年龄敏感的白质ROIs

在所研究的48个白质ROIs中，双侧外囊、内囊的后侧部分和钩状束对衰老最敏感，4个弥散指标具有显著的年龄相关变化（表3和图4）。年龄相关的关键ROI包括左侧扣带和穹窿，3种不同弥散指标的变化对衰老具有高敏感性，而其他年龄相关的关键ROIs，包括双侧海马带段和终末横纹穹窿的敏感性为中低。双侧前/上/后放射状冠层和矢状层对衰老中度敏感。这些白质ROI与涉及高级认知功能的大脑皮层相连。连接左右脑、胼胝体膝部和压部的白质纤维对衰老也很敏感。

TBSS分析

图7的前三行显示了RD、FA和ODI中年龄效应的校正p值图像的子集。RD和ODI随年龄增长而增加，FA则随年龄增长而减少。使用TBSS分析，AD、MD、P₀和ICVF在这个青壮年人群中没有显示出年龄依赖性。图7最底下两行显示了ODI和ICVF中性别差异的空间分布。DTI和P₀未检测到性别差异。此外，男性的ODI和ICVF高于女性。完整数据可在 http://dx.doi.org/10.7910/DVN/KUYSDI下载。

图7 TBSS分析全脑白质骨架的扩散指标，以显示年龄效应和性别差异的空间分布。校正后的p值（如（1-p））叠加在标准T1W图像上。绿色体素表示白质骨骼。

红-黄编码为正相关，蓝-浅蓝色编码为负相关。颜色等级是0.95至1。

讨论

在本研究中，一种灵活的弥散加权MRI方法HYDI被用于研究健康成人人群中弥散指标与年龄和性别之间的关系。具有5个同心扩散加权shell的HYDI方法的一个优点是它适用于多种扩散数据处理。b值为1000s/mm²的shell适用于DTI，而具有中间b值的三个内shell可针对NODDI模型、扩散峰度模型（DKI）进一步优化，或扩散基础光谱成像（DBSI)。整个数据集适用于q-space分析或限制光谱成像（RSI）。最外shell是高角分辨率扩散成像（HARDI）采集，适用于q-ball成像（QBI）构建纤维取向分布函数（ODF）和白质纤维束成像。HYDI需要至少126个扩散方向，并行成像需要大约25分钟的扫描时间，同时多层切片（SMS也称为多波段）技术需要不到7分钟的扫描时间。

研究注意事项

本研究使用整个HYDI数据集进行NODDI计算。虽然HYDI采样方案比推荐的NODDI采样方案具有更多的扩散方向，但大约有2/3的扩散信号处于较高的b值和较低的信噪比（SNR）。通过计算机仿真验证了使用HYDI方案进行NODDI计算的兼容性。图8为SNR_b0 = 20下的仿真结果，与本研究中估算的人类HYDI数据的白质信噪比相似。在b =0 s/mm²时，47名受试者整个脑白质的SNR约为21±7。其他SNR的仿真结果如图S2所示。在SNRs和ICVF-ODI组合的范围内，推荐的NODDI方案与HYDI方案之间无显著性差异（p>0.05）。在SNR_b0 = 20时，HYDI比NODDI-p14更容易高估低的ICVF，但两者在高ICVF（>0.5）时是可比较的，对于白质来说关于高ICVF的比较更切实际（表S3）。两种方案都低估了高ODI，但在低ODI（<=0.5）下表现得很好，这对白质来说更切实际（表S3）。

HYDI图像的体素大小为2×2×3 mm³。由于被测者的白质束的大小、角度和曲率的变化，扩散指标中可能存在部分体积效应。因此，组水平的分析可能会因这些隐藏的协变量而有偏差。为了最小化部分体积效应，白质ROI被限制在白质束的中心（即白质骨架）。

已有文献报道白质DTI指数随年龄的变化，呈二次型变化。特别是，Westlye等报道了一组年龄在8岁至85岁之间的430名受试者DTI指数二次变化的扩展结果。然而，在本研究中，线性模型适用于青年到中年人群，因为：（1）Westlye等人的论文中，18 - 55岁受试者的二次曲线形状可以用直线近似；（2）本研究数据的残差和Q-Q图均未显示出非线性关系的迹象。

图8 NODDI和HYDI方案在NODDI计算中的计算机模拟。

老化的影响

年龄敏感性白质

海马相关纤维束，包括扣带-海马部分和边缘系统（穹窿、穹窿-终纹和钩状束）对衰老敏感。 这些发现支持了之前使用体积指数和NODDI指标以及使用基于体素的形态测量法（VBM)、DTI和NODD得出的与衰老相关的灰质变化的研究结果。衰老对海马相关白质纤维的影响可以解释健康老年人常见的失忆综合征。

老化过程中微观结构的变化

在这个青中年的队列中，我们发现白质纤维随着年龄的增长而分散在大部分白质中，并伴随着相对稳定的组织限制（P₀）和轴突内体积分数（ICVF)。P₀是组织限制和细胞结构的指标，而且在研究动物模型的髓鞘异常和多发性硬化症导致的人类大脑脱髓鞘中也与髓鞘形成高度相关。

在这个老年群体中，大部分脑白质中的P₀相对稳定，与多重T2松弛测量的稳定髓鞘水分数一致。尽管如此，P₀确实在衰老关键区域，钩状束显著减少，这可以通过猴子研究中髓磷脂被破坏的病理结果以及有髓纤维的大量损失来解释。在以前的研究中，ICVF的年龄相关变化有各种各样的结果。使用线性回归模型和对数增长模型发现白质中ICVF随年龄增长而增加。利用二次模型发现ICVF随年龄的混合增加和减少。有趣的是，我们没有发现所有白质ROI中ICVF的显著年龄相关变化，这可能表明“轴突密度”在这个中年人群中是相对稳定的。然而，为了进一步验证和理解ICVF指数在衰老中的作用，可能需要更多直接测量动物模型或快速死后成像和组织学研究的证据。然而，可能需要更多的直接测量动物模型的衰老或快速尸检成像和组织学研究的证据，以进一步验证和了解ICVF指数在衰老中的作用

DTI与NODDI

与所有扩散建模相似，NODDI模型也有其自身的局限性，如将轴突建模为具有Watson分布和分层拟合策略的刚性棒。在NODDI框架中，刚性棒描述具有固定轴突内扩散系数的轴突，而其他扩散模型使用“柔性”棒，这可能产生细胞内扩散率的估计值。此外，Watson分布是一种单峰分布，它假设在成像体素中光纤束的方向是单一的。因此，类似于DTI中的主要特征向量，NODDI产生一个单一的方向向量，作为体素中整体纤维方向的估计。然而，NODDI可能会提供一些特定的微结构指标，这些指标可能比DTI指标更好地表征病理生理变化。与Billiet等人的发现相反，我们发现ODI（而不是FA）是对老化最敏感的扩散指标，89%的ROIs显著增加。这可能是由于人口稍有不同，以及使用不同的方法来产生白质ROIs。虽然离散度指数和细胞内体积分数都能影响FA，但在我们的研究中，FA的所有变化都伴随着ODI的变化，而ICVF没有变化，因为ICVF对这一青年到中年人群不敏感。虽然FA是一个依赖于AD和RD的扩散指标，但14% 的FA的变化不能用AD或RD来解释，这表明其缺乏敏感性。此外，所有AD-或RD-显著的ROIs在组织限制或扩散自由（体积分数）方面都没有改变，但与纤维弥散的增加100%相关。尽管在动物研究中AD和RD对轴突完整性和髓鞘形成敏感，但在这个老化队列中，AD和RD的变化仅仅反映了纤维“组织”的变化。与之前Wheeler-Kingshott和Cercignani的建议一致，这一发现强调了在解释DTI结果时，尤其是AD和RD对白质微观结构改变的重要性。

性别差异

使用来自高b值实验的扩散指标和NODDI等隔室模型的报告在文献中是有限的。在本研究中，我们发现所有的白质ROI在衰老速率上没有性别差异，但发现近30%的白质ROI存在绝对的性别差异。有趣的是，在白质ROI中，我们发现显著的性别差异还包括年龄关键区域——左侧穹窿-终纹对性别差异最敏感。在校正年龄后，在27%的白质ROI中，男性往往比女性具有更高的轴突内体积分数，并增加了2个ROI中的纤维弥散。与衰老的结果相似，NODDI指数在检测性别差异方面比DTI更敏感。

TBSS和ROI

ROI分析的结果与TBSS结果一致，即ODI在大多数白质骨骼中随着年龄的增长显著增加(图7)，而MD，P₀，ICVF对衰老不敏感。TBSS分析也显示，随着FA的降低，RD和ODI增加的趋势。DTI和P₀在使用TBSS时没有发现任何性别差异，这与ROI研究是一致的。与表2的ROI结果相似，TBSS分析显示男性的ODI和ICVF高于女性

结论

在这项研究中，发现海马相关的白质束和投射到大脑皮层的白质对青年到中年人的衰老很敏感。总体而言，老化导致白质纤维的分散程度更大，而在大多数研究的ROI中，组织限制和轴突内体积分数相对稳定，但钩束除外，它显着降低了组织限制。扩散指标中的整体老化效应每十年不到10%。NODDI的纤维色散指数ODI比DTI的FA对老化更敏感。此外，AD和RD的变化大部分反映的是纤维组织的变化，而不是扩散自由度的变化。尽管男性和女性在衰老速率上没有差异，但在30%的白质中发现了显著的性别差异和扩散指标的纵向偏移，其中男性往往具有较高的轴突内体积分数。与衰老效应相似，NODDI指数对性别差异的敏感性高于DTI。

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