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ANESTHESIOLOGY脑电研究 :全麻手术患者的大脑动态连接
Anesthesiology脑电研究：健康被试全麻的动态皮层连通性
PNAS：复杂系统方法定义脑状态：外部刺激促使不同大脑状态之间的转换
BRAIN：脑电研究：丙泊酚引起的意识丧失与丘脑-皮层连接的减少有关
氯胺酮亚麻醉降低听觉诱发的gamma频段响应与精神分裂症样临床特征
1. 什么是复杂系统?
目前，复杂系统还没有一个通用的理论，因此也没有关于复杂性的统一定义。对复杂度的直观理解将是一个索引，它描述了与系统相关的一些“难度”。一个复杂的系统以许多无序的相互作用的元素为标志，这些元素产生了不可预测的和自适应的动态和过渡，自组织，临界的迹象，以及各种性质上不同的现象——所谓的涌现特性（涌现是指那些高层次具有而还原到低层次就不复存在的属性、特征、行为和功能）。这些性质不能通过研究孤立的单个组件来观察或推断，只有当组件在系统中相互作用时才会出现。
复杂系统的研究如何影响麻醉学的实践?整个身体是一个结构化但适应性强的系统，由大量在不同尺度上的相互作用的组件组成。因此，复杂的系统现象出现在生理学和药理学的各个方面。通过使用大脑的生理输出:主要是自发脑电图(EEG)记录，计算复杂系统的复杂度指数，可以用于衡量麻醉状态和麻醉对大脑意识的影响。但是，脑电图只是底层电场在空间上的粗略测量，它在多大程度上代表了大脑状态的真实本质还有待观察。
潜在的假设是，意识只有在大脑能够访问和协调一个适当的状态库时才会出现，所以很有吸引力的想象是，复杂度的测量可能可靠地跟踪意识的麻醉损伤。然而，这引出了一个(未回答的)问题：到底哪个大脑复杂度指数最能捕捉到与意识相关的大脑复杂度？在本文中提出的许多概念都有些抽象，所以我们将使用管弦乐队的常见类比方法来尝试使神秘的方法更有形。从本质上说，管弦乐队音乐的庄严和美是意识从足够复杂的大脑动态中出现的隐喻。管弦乐队的不同部分对应着不同的大脑区域，不同的旋律和和声对应着来自不同通道的脑电图信号。需要注意的是，我们不需要断言复杂度与意识是相同的，只需要认为足够的复杂度是意识出现的必要前提。
2. 复杂度指数的类型及其与熵的关系
如前所述，复杂度可以被定义为描述一种现象的难度。由于复杂度没有一个单一的正式定义，许多(泛化的和专门化的)指标已经被提出。复杂的含义确实可能因所考虑的系统而异。系统可能是复杂的，因为它具有复杂的内在结构，难以描述(类型3的复杂度)；原因还有可能是虽然它的基本设计或输出相对简单，但有很多难以描述的随机性(第1类复杂度)；或者因为它两者都有(类型2的复杂度)。
指定一个完全规则(可预测)的系统很容易，但要精确地指定一个随机系统的不规则输出就比较困难了。在热力学和统计物理中，排列小部件以产生某种大规模系统模式的方式的数量，就是它的“熵”。通过信息论的后续发展，已经发展了许多熵的数学公式，以量化系统中的不规则、随机性或可预测性的程度。因此，熵经常被用作第1类复杂度测度，复杂度随着随机性的增加而增加，如图1 (A和B)中的复杂度-熵图所示。
第3类复杂度用最大的顺序或结构来确定复杂度(复杂的)，描述清醒的大脑皮层经历了哪些状态和动态变化。为了应对不断变化的环境需求，不应该太死板。正因为如此，再加上大脑存在不规则的结构，因此第3复杂度还没有在麻醉研究中得到广泛的研究。
至于大脑和麻醉，复杂度指数的最佳选择尚不清楚，但应该是意识最全面时复杂度最大。如果我们使用单一脑电图通道的时间复杂度来估计大脑状态库的大小，那么类型1指数(如Lempel-Ziv复杂度、排列熵和近似熵)似乎非常有效。麻醉无反应通常与α和δ脑电图振荡增加有关，因此以平坦功率谱的丧失为标志。然而，这种情况与致幻状态的关系就不太清楚了，在致幻状态中，1型指数通常大于其非致幻清醒值。例如，图1显示了麻醉和亚麻醉剂量的异氟烷和氯胺酮如何改变1型和2型复杂度。可以看出，1型复杂度不能将氯胺酮麻醉与基线清醒状态区分开来，事实上可能会显示出麻醉氯胺酮的一些非常错误的高值(参见图右侧的两个蓝色方块)，而2型复杂度正确地将低值归为这些点。
相对于分析单一脑电通道，如果我们通过计算空间脑网络连接来量化大脑的组织程度，那么2型或3型指标可能更合适。这是因为清醒状态并不以随机连接为标志，而是存在某种连接结构和模式。
本文的其余部分将给出一些例子，突出一些与麻醉和大脑有关的复杂度指数的计算方法及其计算细节。
3. 时间复杂度
大多数研究将各种复杂算法应用于单通道脑电时间序列，并成功地表明麻醉使脑电更加简单/可预测。这类似于用长笛演奏交响乐的旋律，它没有捕捉到音乐的全部宏伟，但往往浓缩了主要主题。为了产生最终的结果，需要一系列的流程计算。其中包括：脑电图蒙太奇(按照解剖学顺序排列的所有导联的集合)、频带或时间段长度的选择、符号序列的形成(零交叉、排列、阈值的选择)、复杂度或熵算法的应用、归一化的作用。我们将使用Lempel-Ziv算法来说明估计时间复杂度的技术方面。
3.1 Lempel-Ziv复杂度
本质上，Lempel-Ziv复杂度算法量化了符号序列的可压缩程度。复杂信号是一种不容易概括的信号。Lempel-Ziv复杂度是1类复杂度。图3描述了推导简单信号的Lempel-Ziv复杂度的分析过程的细节。首先，对脑电信号进行阈值化处理，生成1和0的二进制序列，将其扩展到少量符号序列，这些序列可以被视为“单词”(图3,C和D)。然后，该算法通过评估之前历史的不可再现性来计算新单词的数量(图3,E和F)，我们可以看到一个规则或简单信号只有四种类型的单词，而复杂或不规则信号的多样性更大，有八种序列或单词，因此有更高的Lempel-Ziv复杂度。
3.3 替代
在麻醉期间，脑电图以慢波为主，其频率低于清醒时的脑电图。这些慢波产生“长单词”，导致Lempel-Ziv复杂度降低。此外，潜在的宽带背景脑电图信号也会改变结构，并向更低的频率移动，这也降低了复杂度。这些影响表明，Lempel-Ziv的复杂度至少在一定程度上是由麻醉对功率谱中频率内容的影响驱动的。 阶段性随机替代是这个过程中最常见的工具。在这里，数据的傅里叶相位被打乱，而振幅保持不变。这保留了功率谱，但破坏了信号的非线性特征。这就像保留了贝多芬第五交响曲中著名的四个音符，但重新排列了它们的顺序。虽然音符(频率功率)是一样的，但重新排列后，音乐的戏剧性消失了。由于这是一种基于傅里叶的方法，它需要假定信号是平稳的。这意味着要正常工作，相位变换必须在足够短的时间段上完成，以被认为是准平稳的(通常是2到10秒)。在创建代理后，对每个代理应用Lempel-Ziv复杂度，信号的原始值由代理的复杂度的平均值归一化。结果发现，麻醉状态的复杂度的降低是功率谱变化和非线性效应的结合。
然而，脑电图的功率谱和非线性变化可能都是重要的，研究人员在应用复杂性指标之前应该有明确的假设。例如，慢波可能在破坏大脑中的信息流动中起着因果作用。如果至少部分是这样，这将意味着频率下降是理解意识丧失和复杂度的关键，而通过替代的方法来消除频谱效应可能不合适。另一方面，如果研究人员想要探索那些没有被功率谱捕获的特定效应，或者只是想了解是什么导致了它们的复杂性变化，那么相位随机化是一种合适的方法。
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4. 空间复杂度
空间复杂度是指大脑区域之间功能连接的复杂度。这类似于捕捉管弦乐队不同部分之间的和谐。它的计算最初涉及到许多步骤来构建一个合适的连接网络，然后估计合成的连接空间模式的复杂性。想象一下，在一个管弦乐队中，大提琴开始演奏一种不同于木管乐器的交响乐。显然，成功的音乐需要乐团各个部分的协调和正确的时间安排。首先计算一个合适的连接网络，然后估计由此产生的连接空间模式的复杂度。麻醉带来的空间复杂度变化比时间复杂度带来的变化更微妙。我们计算了清醒脑电和麻醉脑电的空间复杂度，比较了两种不同的连接度量(图2)。
图2 基于功能连通性矩阵估计空间复杂度的过程的示例。
(A)拉普拉斯变换后F3(蓝色)和P3(红色)电极的脑电图(EEG)信号。
(B) alpha频段的信号。
(C)对应的包络时间序列。
(D)通过计算包络时间序列之间的Pearson相关性得到振幅包络相关性。
(E, F) (B)中信号的瞬时相位(E)和相位差值(F)，其中水平灰线表示0相位差。
(G)
(B)中信号的虚部，水平灰线表示0。
(H)加权相位滞后指数由(F)相位差计算，但以(G)中交叉谱虚分量的大小加权，以减轻体积传导的影响。
(I)基线和异氟烷麻醉时幅度包络相关的连通性矩阵。
(J)基线和异氟烷麻醉时振幅包络相关矩阵的奇异值、最大奇异值和奇异值的多样性。(K)基线(蓝色)和异氟烷麻醉(红色)期间幅度包络相关矩阵非对角值的概率和功能复杂度值。水平黑线表示均匀分布。
(L-N)基线和异氟烷麻醉时加权相位滞后指数矩阵的连通矩阵(L)、奇异值(M)和非对角值概率(N)。
4.1 体积传导问题
脑电图信号来自于大脑中的许多源，这些源可以产生足够大的电场，可以瞬间被多个头皮脑电图电极记录下来。这被称为体积传导，它是一种潜在的混淆。如果我们把脑电图通道想象成记录交响乐的麦克风，很明显，在小提琴前的一个麦克风也会从中提琴中得到一些音乐。缓解这一问题的策略包括：在连通性分析之前应用空间滤波器(如表面拉普拉斯变换或源定位)和使用对瞬时相关性不敏感的各种连通性方法。
4.2 第一阶段：连通矩阵的推导
方法可以大致分为基于振幅和基于相位的测量。图2显示了功能连接网络的构建。我们比较了两种主要类型的连接度量:(1)基于幅度的度量(幅度包络相关)和(2)应用表面拉普拉斯变换后的EEG信号的基于相位的度量(加权相位滞后指数)。图2的图注部分介绍了整个流程。
4.3 第二阶段：复杂度估计
在这个例子中，我们首先应用奇异值分解方法来捕捉麻醉时大脑功能连接的复杂度如何变化。奇异值分解是总结压缩连接模式容易程度的一种方法。这就好比把管弦乐队缩小到只有弦乐器，没有其他乐器，看能不能演奏出令人满意的交响乐。将此方法应用于脑电连接矩阵(图2 I和L)时，振幅包络相关法和加权相滞指数法的奇异值如图2 (J和M)所示。全麻不仅使最大奇异值减少，而且使所有奇异值的多样性减少。方法的一个局限性是它们反映的只是全局同步水平；当所有时间序列完全同步时(即一种严格的规则状态)，它们有最大值，当所有时间序列完全独立时(即一种不可预测的随机状态)，它们有最小值；这是一个3型复杂度指数的例子。
最近提出的一种度量方法，功能复杂度评估了所有通道对的连通性值(即连通性矩阵中的非对角值)的概率分布与均匀分布之间的距离。在两个极值状态下，当所有时间序列完全同步(或独立)时，连通性值将由这些高(或低)值主导，因此对应的分布较窄，复杂度较低；而处于中间状态时，连通度值在不同通道对之间的变化更大，对应的分布范围更广，复杂度更高。将此方法应用于脑电图连接矩阵(图2,I和L)，图2 (K和N)显示了基线和异氟烷麻醉期间连接值的分布。同样，全身麻醉导致两个连接指标分别下降了41.1和52.4%。
5. 时空复杂度
为了真正量化大脑活动的复杂程度，我们需要同时考虑空间维度和时间维度，使用多通道脑电图(图5A)。许多将时空信息结合起来产生时空复杂度的方法已经被提出，但到目前为止，没有一种方法被证明是最好的。大多数方法可以分为：连接、状态切换或信息集成方法。
5.1 连接
跨空间通道集合信息的最简单方法是将数据连接在一起，形成一个长一维向量，并应用单通道复杂度度量。一种是连接通道(图5B)一种是连接时间点(图5B)，并应用Lempel–Ziv复杂度等指标来实现。这个类比是：小提琴演奏整个交响乐，然后是木管乐器演奏整个交响乐，然后是铜管乐器演奏整个交响乐，然后计算所有三种交响乐演奏的平均复杂性。在理论上，跨越时间的连接是独立于跨越空间的连接的。然而，在实践中，这些方法是高度相关的。复杂度指标可应用于自发或诱发的脑电图数据。作为一个例子，扰动复杂度指数是：通过在经颅磁刺激脉冲后将Lempel-Ziv复杂度应用于连接的二值化信号，该方法可以很好地区分无意识。然而，它在临床上是不切实际的，因为它需要经颅磁刺激、高密度脑电图和源建模。虽然连接随着麻醉而减少，但它们有一些局限性。
图5 主要的时空复杂度方法。
(A)多通道脑电图。
(B) 基于连接的方法。
(C)亚稳态测度。
(D)综合信息方法。
5.2 状态转换
大脑活动可以被认为是不同空间状态之间的切换(图5C)，这些状态被认为是亚稳态的，因此大脑会不规则地在它们之间切换。另一种捕捉时空复杂度的方法就是观察状态的复杂度及其切换。这些状态已经通过k-means聚类、隐马尔可夫模型和降维技术得到识别。一旦我们确定了状态，我们需要有效地表示状态的数量，每个状态也可以被定义为一组二值化的主动/非主动状态(一个“集合”)，其中的主动状态要么高于阈值，要么在相位上同步。然后，复杂度被量化为这些集合的熵(时间多样性)。另一个例子是，最近提出了一种基于状态转移的扰动复杂度指数的变体。其在诱发电位平均值上应用主成分分析，量化时间递归矩阵中的状态转换，并将复杂度计算为跨主成分状态转换数量的总和。
5.3 综合信息及相关方法
整合信息理论作为意识的候选理论受到了人们的关注。此理论提出将意识水平与Φ等同，即系统最小信息划分的有效信息(图5D)。在理论论证的推动下，研究人员试图将复杂度整合为综合信息。许多方法尝试基于数据通道子集上的互信息来计算指标。这是有问题的，因为互信息是出了名的很难计算连续数据。最近的方法尝试使用的Φ修正指标，例如，自回归模型。然而，这些问题也有自己的问题，例如可能有负值，一种深度无意识的状态。所有与Φ相关的度量标准在计算上也非常麻烦，因为理想情况下都应该检查所有分区。
5.4 临界性，无尺度行为和其他方法
我们主要关注的是时间和/或大尺度空间模式的复杂性，但不同时空尺度之间相互作用的复杂性是大脑功能的一个重要组成部分。这体现在“幂律”中，可以通过各种方式进行测量，它可以通过各种方式进行测量，包括脑电图功率谱的双对数图，去趋势波动分析。它证明了无尺度行为，意味着大脑结构存在于多个尺度上，且没有集中趋势。导致这种幂律行为的一种特殊机制是自组织临界，即：当系统受到扰动时，临界点相对稳定并重新建立。一个相关的分析是观察自回归模型的特征分解，它显示了接近单位特征值的临界行为。
在麻醉过程中，已观察到临界值和无标度参数的变化。到目前为止，一直存在一个解释临界性指标的限制。临界性的指标需要与对功能连接、大脑组织和其他复杂性测量方法的更广泛的理解联系起来。关键系统显示功能和结构网络之间的密切相关。较大的配对相关函数值意味着相位构型随时间变化很大，因此，系统也可以被认为是亚稳态的。此外，接近临界状态可能是使大脑在系统中有大量综合信息的原因。
另一个完全不同的方法是新兴的拓扑数据分析，主要基于数据的形状及其基本拓扑特征。最近的一项研究表明，氯胺酮和异丙酚应用后，数据的拓扑性质存在差异。时空信息被自然地认为是每个通道代表一个维数，每个时间采样点代表高维空间中的一个点。然后，复杂性与这个空间中的孔的数量及其性质有关。然而，我们还需要做更多的工作来使这些抽象的结果能够根据大脑活动和连通性来解释。
6. 总结和建议
有许多不同的方法可以将时间和/或空间信息提取到复杂度度量中。当评估一个文章或设计一个实验的相关性时，应该指定哪个涌现现象是感兴趣的和它的重要的时间空间尺度是什么？有意识的知觉似乎在100毫秒到2秒的时间尺度内出现，而工作记忆则在更长的时间尺度内出现。读者或实验人员必须承认，有许多技术细节对结果有很大的影响。因此，最好使用一种以上的复杂度度量来说明结论的可靠性。麻醉在许多层面上扰乱了脑神经动力学。但麻醉如何扭曲和干扰其复杂度仍然是一个悬而未决的问题。
doi:10.1097/ALN.0000000000004293
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