重要性：老年抑郁症（LLD）的临床表现具有相当大的异质性。揭示这种异质性可能有助于阐明LDD的发病机制，并有助于精准和个性化治疗LDD。
目的：横向和纵向描述与神经解剖学、认知功能、临床症状和遗传图谱相关的LLD异质性。实验设计和被试：基于影像的衰老和神经退行性疾病坐标系(iSTAGING)研究是一个国际多中心联盟，汇总了13项研究的数据以研究大脑老化，参与人数超过35000，其中包括部分患有重度抑郁的被试。本研究分析了来自多中心样本（N=996）的多模态数据：包括神经影像学数据、神经认知评估数据和遗传学数据。采用半监督聚类方法（通过判别分析的异质性）对区域灰质（GM）脑容量进行维表征。数据收集时间为2017年7月至2020年7月，数据分析时间为2020年7月至2021年12月。主要成果和措施：确定了两个维度来描绘体素级GM map、白质（WM）分数各向异性、神经认知功能、临床表型和遗传学中的LLD相关异质性。结果：研究共纳入501名LLD患者（平均年龄67.39岁[SD=5.56]；332名女性）和495名健康对照（平均年龄66.53岁[SD=5.16]；333名女性）。与健康对照相比，维度1患者的脑解剖结构保存的相对完好且WM没有被破坏。相比之下，维度2的患者却表现出了广泛的脑萎缩和WM完整性被破坏，同时伴有认知障碍和更严重的抑郁。此外，发现1个新的独立遗传变异（rs13120336；染色体：4, 186387714；次等位基因，G）与维度1显著相关（优势比，2.35；SE，0.15；P=3.14×108）但与维度2不相关。2个维度显示，在一般人群中（UK Biobank数据N=12518）基于单核苷酸变异的显著遗传率为18%~27%。在纵向测量个体中，维度2个体的GM和脑龄的纵向变化更快（Cohen f2=0.03；P=0.02），与维度1个体（N=1431，来自ADNI、BLSA和BIOCARD 7224次扫描的数据集）相比，维度2个体更有可能发展为阿尔茨海默病（Cohen f2=0.03；P=0.03）。
结论与意义：本研究将LLD的异质性分为具有不同神经解剖学、认知、临床和遗传特征的两个维度。这种维度方法为研究LLD的异质性以及潜在维度与可能的疾病机制、临床结果和干预效果的相关性提供了一种潜在机制。本文发表在JAMA Psychiatry杂志。(可添加微信号siyingyxf或18983979082获取原文，另思影提供免费文献下载服务，如需要也可添加此微信号入群，原文也会在群里发布)。
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利用机器学习(HYDRA)揭示了两种精神分裂症的神经解剖学亚型
Science:使用对比机器学习方法揭示自闭症神经解剖学变异结构
基于磁共振成像的脑龄研究：可解释的人工智能的当前状态和未来挑战
神经影像研究驱动的脑龄估计作为脑疾病和健康状况识别的生物学标记
基于原始影像数据的深度学习模型预测脑龄可获得可靠的遗传生物标志物 AJP：精神分裂症患者大脑加速老化的纵向识别研究 基于全球14468名被试MRI数据特征预测脑龄和疾病的深度学习模型 AJP：有和没有内化性精神障碍的受虐女孩情绪回路延迟成熟的差异性重度抑郁症患者的脑龄
基于深度学习和自闭症脑成像数据库（ABIDE）识别自闭症谱系障碍
Radiology：皮层厚度预测轻度认知障碍转化为帕金森痴呆症
Nature子刊：基于深度学习预测家族性阿尔兹海默症患者临床前功能性脑老化
使用多元表征方法提升对大脑-行为之间关系的机器学习研究的泛化
用于临床心理学和精神病学的机器学习方法PLOS Biology：重度抑郁症多成像中心的泛化脑网络标志物Nature Medicine：持续的实验性和临床性疼痛的神经影像生物深度学习在婴儿大脑的磁共振图像分析中的作用（上）参数选择对脑卒中后失语症预测模型的影响大脑数据分类时意外过拟合的危险
Nature Protocols：为解释神经成像中的机器学习模型
Biological Psychiatry: 基于多模态脑影像的个体指标预测-方法
Biological Psychiatry：自闭症的神经亚型研究进展
NPP:结构MRI数据的生理性别分类显示跨性别者女性的错误分
Molecular Psychiatry：静息态fMRI预测青少年认知能力
JAMA Psychiatry：脑影像机器学习预测精神疾病患者社会功能
关键点：问题：老年抑郁障碍（LLD）是否与结构神经影像模式相关？
发现：在这项病例对照研究中，2个最能代表LLD患者的神经解剖学异质性的维度：一个与保留的大脑结构有关，另一个与弥散性结构异常和更大的认知障碍有关。1个新的独立遗传变异与维度1显著相关，但与维度2无关，并且维度2与阿尔茨海默病和大脑衰老的纵向相关性大于维度1。
意义：本研究中代表LLD异质性的2个维度，可能为LDD的临床诊断和精准预后提供帮助。
重度抑郁症是最常见的精神健康障碍之一，是世界范围内致残的主要原因。老年期抑郁障碍（late-life depression，LLD）是指存在于60~65岁及以上人群的重度抑郁障碍，可早发或晚发。在社区中，LLD会影响1.8%至7.2%的老年人。
LLD的临床表现和疾病进展存在相当大的异质性。药理和心理治疗在LLD中往往不如在其他成年年龄组的患者中有效。多达50%的LLD患者在第一次治疗中没有得到缓解。LLD与认知障碍、高共病率（包括心脑血管疾病和中风）以及肥胖、糖尿病、虚弱和神经退行性疾病(如阿尔茨海默病和血管性痴呆)的风险增加相关。
磁共振成像显示LLD的双侧前扣带回和内侧额叶皮质、岛叶、壳核和苍白球的灰质（GM）减少，且延伸到了海马旁回、杏仁核和海马。相比之下，在舌回、壳核和尾状核区域观察到的GM体积更大。扩散张量成像显示了白质（WM）完整性的大量破坏，包括丘脑前辐射、扣带、皮质脊髓束、上和下纵束和钩束。总的来说，研究结果支持LLD的生物学模型与特定脑网络中的皮质萎缩和WM异常相关，尽管相关的程度各不相同。
数据驱动的生物亚型的方法学发展对神经系统疾病（例如阿尔茨海默病和抑郁症）的传统定义带来了挑战。半监督聚类方法的优点之一是通过1~k映射从参照组（即健康对照）到患者组进行亚型划分，从而避免混淆聚类。不同的神经病理学机制可能是临床表型和异质性发展的基础。此外，遗传异质性影响表型表达或与表型表达相互作用的程度，几乎没被探讨过，且个体水平的变异（包括环境、遗传或其他因素），也可能导致不同程度的疾病易感性。
我们试图在一个大的、多中心的样本（N=996）中，通过半监督聚类方法（异质性判别分析[HYDRA]）描述LLD患者的异质性。我们假设多个不同的维度可以描述潜在的异质性，且这些维度在一般人群和纵向轨迹中可能很显著。
方法
被试
基于成像的老年和神经退行性疾病坐标系(iSTAGING)是一个由多种成像协议、扫描仪、数据模态和病理学组成的国际联盟，包括来自13项研究的超过35000名参与者的磁共振成像数据，被试年龄范围较广(22至90岁)。本研究包括来自4个队列的LLD患者：UK Biobank(UKBB)，加州大学旧金山分校心理疗法反应研究(UCSF)，巴尔的摩老化纵向研究(BLSA)，和正常个体认知衰退生物标志物（BIOCARD）。研究获得了每个站点机构审查委员会的批准，且所有参与者都提供了书面知情同意书。
我们采用统一的LLD定义标准来选择LLD被试，并排除可能伴随以下潜在医学和神经系统疾病的被试：所有4个站点的被试年龄被限制在60岁或以上；对于UKBB，我们排除了被诊断为精神分裂症、双相情感障碍、精神病症状、焦虑、强迫症、创伤后应激障碍、亨廷顿病、阿尔茨海默病、癫痫和中风、糖尿病或高血压的个体；对于BLSA，我们排除了被诊断为高血压、焦虑、双相情感障碍或精神分裂症的个体；对于BICARD，我们排除了被诊断为糖尿病或高血压的个体；对于UCSF，我们排除了滥用药物、有精神病特征、使用认知增强药物、有神经系统疾病或创伤后应激障碍的个体(Table)。我们额外定义了2个群体:普通群体(来自UKBB的12518名参与者)和纵向群体(来自ADNI、BLSA和BICARD的1431名参与者)。共纳入996名参与者(501例LLD和495名健康对照)。所有站点的图像协议和获取参数见附录。本研究的搜索词为晚年抑郁、异质性、半监督聚类和维度表征。数据收集时间为2017年7月至2020年7月，分析时间为2020年7月至2021年12月。
图像预处理
通过校正磁场强度控制图像质量。使用多图谱分割（MUSE）提取GM感兴趣区域。使用配准方法将颅骨剥离后的图像配准到蒙特利尔(MNI)空间，生成每个组织的体素级区域体积图。分数各向异性图用于检查WM的微观结构完整性。平均分数各向异性是在约翰霍普金斯大学国际联盟的48个WM区域内提取的，用于标记脑成像DTI-81 WM图谱。GM MUSE感兴趣区域的站点间图像校正详见附录1。
遗传学数据预处理
我们整合了通过质量控制协议的UKBB的成像-遗传数据集，得到20438名参与者和8430655个单核苷酸变体。然后我们选择了774名与LLD群体重叠的UKBB参与者进行遗传分析。
通过HYDRA发现多维表示
我们将HYDRA应用于校正后的MUSE感兴趣区域。简而言之，HYDRA旨在通过比较健康对照和LDD患者之间的模式来聚类疾病带来的影响，而不是直接聚类被试，从而产生从对照域到患者域的1到k映射。
与CHIMERA中使用的生成方法相比，HYDRA利用了广泛使用的鉴别方法，即支持向量机(SVM)来寻找这种“1到k”的映射。其新奇之处在于HYDRA以分段方式将多个线性支持向量机扩展到非线性空间，从而同时用于分类和聚类。具体来说，它将k个线性支持向量机的超平面结合起来，构造出凸多边形，分离CN和PT的k个子群。直观地说，凸多面体的每个面都可以被视为一个亚型，以捕捉不同的疾病效应。下面的示意图说明了HYDRA和半监督聚类的核心思想。HYDRA和半监督聚类的优点之一是， 它倾向于通过直接聚类健康对照和患者之间的差异来避免根据与疾病无关的混杂因素对患者进行聚类。
补图1：HYDAR(判别映射)原理图。一般来说，HYDRA寻求一个相对同质的参考组(CN)和异质目标组的亚组(亚型)之间的“1到k”映射，因此，梳理出可能是由不同病理轨迹驱动的群，而不是由不相关的异质性驱动的群（如人口统计学或大脑老化）。
根据样本加权支持向量机的原理，将每个线性支持向量机作为子问题依次求解，从而估计出凸多边形。在每次迭代中，优化过程中只考虑患者样本的一个子群。直到样本权值稳定，即多边形稳定建立，优化过程才停止。多面体边界最大化的目标函数为:
其中
分别代表每个超平面的权重和偏差。
