最近，神经影像学研究的一个重点在于研究产前、新生儿和儿童早期的大脑发育。发育早期脑损伤和早产情况与儿童神经发育障碍的风险增加有关，这表明早期发育对后期发展有重要作用。虽然使用的方法和样本不同，但大部分研究的共同目的在于追踪正常发育进程，调查这种发育的偏差，以预测儿童期的行为、认知和神经功能。在这里，我们回顾了早期发育相关的结构和功能神经影像学研究。我们关注开展早期发育相关研究的操作和技术复杂性，并讨论神经影像技术如何被成功地应用对神经发育结果变量的研究。我们发现与后期结果变量相关的神经影像标志物的预测能力仍然较低，其对个体神经发育障碍的特异性仍然受到质疑。这个年轻领域还需要在获取新生儿数据和建立模型方面面对巨大的挑战。本文发表在Journal of Child Psychology and Psychiatry杂志。(可添加微信号siyingyxf或18983979082获取原文，另思影提供免费文献下载服务，如需要也可添加此微信号入群，原文也会在群里发布)。
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Circulation：胎儿脑体积预测先天性心脏病患儿的神经发育
JAMA Psychiatry：社区劣势与青少年神经认知和大脑结构的关系
Nature neuroscience：青少年脑发育的个体差异性
JAMA Pediatrics：学龄前儿童电子屏幕使用与脑白质完整性的关系
Nature neuroscience：大脑发育中功能连接的个体化
JAMA Psychiatry：怀孕后家庭功能不良与儿童青春期
Biological Psychiatry: 童年的社会隔离对大鼠大脑功能
JAMA Psychiatry：不良环境对青年人的心理状态、行为
BRAIN:早产儿胎龄与其成年智商之间的关系受异常的皮层褶皱调节
简介
近年来，针对人类大脑围产期和产后早期发育的研究快速增长。与许多其他哺乳动物和灵长类动物相比，人类的大脑结构和功能发展经历了一个漫长的时期，为行为和认知能力的发展（尤其是在最初几年的快速发展），提供了基础架构。在临床神经科学和儿科方面，尤其有明确的理由关注早期发育的大脑。尽管现有的临床手段在早产儿存活率的提高方面卓有成效，但也导致了神经系统异常以及行为和认知困难的不良后果。
神经发育障碍，如自闭症谱系障碍（ASD）、注意力缺陷多动障碍（ADHD）的亚型以及后期显现出的精神疾病在早产儿童和成人中的发病率增加，强调了这一时期的发育中断对以后生活结果的重要性和敏感性。虽然这些风险的提升被广泛报道，但其解剖学和神经发育的基础仍不清楚。
从遗传学的角度来看，对神经发育疾病基础的研究已经开始关注早期皮质形成过程中活跃的基因家族，这些基因与神经元连接的建立和维持有关，或者与儿童早期神经元抑制/兴奋平衡的基础有关。重要的是，这些发现很少是疾病特异性的，有的基因容易导致多种不同的神经发育障碍（如ASD和ADHD）和癫痫。这些发现的含义是，后期发展出的疾病的早期标志物可能在临床表型表达之前就可以观察到。例如在ASD中，这导致了对婴儿大脑非典型发育的行为、成像和电生理标记物的探索。
即使在围产期大脑出现明显病变的情况下，也极难准确预测个别婴儿以后的认知或行为结果。临床疾病本身的异质性、发育环境的异质性以及个体的适应力差异继续为这一研究蒙上阴影。考虑到这些挑战，近年中我们观察到不同技术的蓬勃发展，这些技术允许我们量化微观水平上的大脑发育，提供了之前不能达到的空间分辨率和生物学上的特异性，为典型和非典型的人类发展提供了机制上的解释，并为动物模型和人类观察之间提供了桥梁。本文将会关注脑影像获取的先进技术以及分析方法，并且讨论它们的应用怎样为产前产后典型和非典型发展的认知和行为结果提供新的见解。
发育过程中会发生什么，我们能看到什么？
围产期是大脑连接的建立、发展和巩固的时期。新生儿期发生的重要过程包括丘脑皮层连接的巩固和轴突的持续发展，小脑和长距离关联纤维从底板延伸到皮层板。大多数发育过程会延续到出生后，特别是髓鞘化、突触发生和树突和树突棘的形成，即与神经元间连接有关的过程。虽然宏观的白质连接和长距离的半球间和半球内投射在出生前就已建立，但短距离的皮层-皮层连接至少在出生后第四个月才会继续发展。快速的树突分枝和突触发生导致了出生后连接形成的旺盛，随后通过修剪、有选择地消除树突和重塑轴突来完善连接，一直到儿童后期和青春期。
虽然大多数皮质神经元是在胎儿中期产生的，但在出生后的头几年，仍有抑制性神经元的持续迁移。然而，它们的数量有限而且体积相对较小，所以围产期和产后脑组织的大部分体积扩张是由星形胶质细胞和少突胶质细胞驱动的。死后研究阐明了产后髓鞘化、突触增殖和消除、树突发芽和修剪等相关过程，并说明与我们最近的灵长类动物相比，人类产后发育的时间相对较长。然而，死后研究在我们能够描述典型或非典型变化的程度方面效果有限。虽然这种研究可以表明发育轨迹的形状，但它们不是量化规范发育的适当措施。无创成像，特别是磁共振成像（MRI），提供了机会复制经典的和最近的死后研究，但更重要的是，无创脑成像方式可以纵向调查早期大脑结构和功能的个体差异对后来结果的影响，以及它们在疾病和创伤中的预后价值。
发育中的脑成像
在过去的十年中，MRI的质量和分辨率有了明显的提高，它已经成为研究结构改变以及大脑功能和连接性的金标准，这可能导致神经发育的改变。然而，早期MRI的操作和技术方面都为通常为成人大脑成像设计的既定方案提出了挑战，强调了一个明显的问题：新生儿的大脑不仅仅是一个小的成人大脑。这一时期的细胞和连接过程与下列因素有关：快速变化的图像对比度、组织体积和组织形态。因此，以成人测量为基础设计的MRI扫描仪和方案，由于并没有考虑到早产新生儿和婴儿的特殊临床需要，并不理想。
幸运的是，这种情况也正在迅速改变。对于早产儿或有风险的新生儿来说，与MRI兼容的培养箱在市场上广泛销售。专业的头部线圈的设计考虑到了婴儿头部的特殊性，与同等的成人头部线圈相比，增加了新生儿图像的信噪比。相关协议已经公布，描述了典型和非典型新生儿和幼儿的扫描和准备的实际情况。
与头动打交道，围产期成像研究中的日常问题
在采集方面，即使是细微的扫描期间头动也已被证明会严重损害儿童和临床人群的图像保真度。为了解决这个问题，为配合的、静止的、清醒的成年人设计的序列正在为儿童自下而上重新设计，以实现更快或更安静的成像（尽管还没有同时实现）。使用前瞻性和回顾性技术进行头动校正的新方法，提高了在困难样本中获取结构和功能/弥散数据的成功率。这些方法在胎儿成像中尤其重要，因为胎儿的头动很大。除了能更早地了解子宫内导致神经发育受损的细微脑部变化外，胎儿MRI也是开发新序列和后续处理技术的有用试验平台，这些技术通常可以转化为改善新生儿甚至成人的采集过程。在这种情况下，采集序列优化和容积重建改进以及运动伪影后续处理的发展已经有了明显的改善。这些发展使得对胎儿和新生儿大脑的体积、组织和形状特征的准确评估成为可能。
测量皮层形状和组织含量
发展中的T1和T2
典型的核磁共振技术依靠自旋晶格弛豫时间（T1）或自旋-自旋弛豫时间（T2），以获得所研究组织的解剖图。鉴于不同的组织具有不同的磁特性（弛豫时间），取决于组织环境和微观结构，它们在大脑的不同区域和不同年龄段产生特定的组织对比（见图1）。新生儿大脑的发育很快，迅速改变了用MRI观察到的组织特性。这种对比度成熟进程的影响与形态上的变化互相附加，包括体积的快速增加、分层模式和皮质厚度，使这一时期的图像分析极具挑战性。
这些挑战使得与儿童时期(每月或每年)相比，建立和适应与年龄相适应的大脑模板和图谱成为必要。这些图谱特别适合发育中的大脑，使得手工勾画区域和组织类型的艰巨任务变得轻松。此外，年龄特异性图谱的自然延伸是大脑发育的连续图谱的创建，其特征是图像强度、组织位置和组织体积的标准模型。特别的，这些模型提供了发展全脑各区域规范性发展“图表”的机会，允许像头围图表一样计算百分位数。
磁共振组织弛豫测量：真正定量的希望
由于这种发展变化过程中图像对比度的变化，对结构成像而言，一个有吸引力的新选择是MR组织弛豫测量。该技术通过对一系列的加权图像(如T1, T2, T2*)收集固定参数对比图像,目的是计算定量的组织弛豫时间,即在一个特定的磁共振扫描器磁场强度下保持不变,但区域可变的,局部组织属性的特征。这些多图像方法的明显缺点是采集时间相对相同分辨率的标准单加权解剖图像采集较长。因此，这种方法会导致对头动效应更敏感，但仍有充分的理由解释这种方法应用于大脑发育的优势所在。首先，站点间变异性应该减少，至少可以更好地量化站点间差异。弛豫率图像可用于根据组织或年龄的最佳对比创建合成加权图像。这意味着一个单一的获取方案可以用于整个群体，但可以为每个个体产生适合于他们的年龄或病理的不同的加权对比。
另外，当结合使用时，更容易为参数提供生物学上的解释。给定一个合适的模型，弛豫测量法可以用于在一个单位体素内描绘不同的水分子集聚情况，不同的参数可以反映不同的组织水环境，特别是髓磷脂。例如，T2弛豫显示在出生后的头两年白质迅速减少，这反映了之前提到的组织对比的变化，以及从死后测量长期观察结果得出的髓磷脂含量增加情况。T2值的下降与髓磷脂相关的水分含量的增加直接相关。
量化组织架构
弥散磁共振成像
像弛豫法一样，扩散MRI也是一种定量技术，但除了提供组织含水量的信息外，它还可以测量水扩散的限制。水扩散的限制模型可以用来估计水扩散的主导方向和各向异性，并由此重建假定的白质束。尽管存在一些局限性，但迄今为止最常用的模型是扩散张量成像(DTI)。自成立以来，它被用于研究新生儿发育过程中白质微结构的快速变化，主要采用平均扩散系数(MD)和分数各向异性(FA)等指标分别表征表观水扩散和组织形态结构。在发育中的大脑中，白质的MD值通常随着年龄的增长而降低，FA值增加，与含水量的减少相一致，少突胶质细胞和髓鞘过程在大脑发育早期发生。虽然DTI通常用于研究白质，但也可以用于评估灰质发育。随着大脑接近足月年龄，FA值下降，与皮质组织早期发育中的分枝形成过程一致。这些变化是区域异质性的，初级感觉皮质和运动皮质与联合皮质的发展速度不同，例如，灰质微观结构反映了白质中潜在的髓鞘形成模式。
高级弥散磁共振成像
作为这种标准张量模型的替代方法，先进的计算方法被提出，以允许以更数据驱动的方式将组织特征与扩散MRI信号联系起来。弥散张量是一个相对简单的模型，在描绘多个纤维的时候并不适用，这可以通过使用高角度分辨率扩散成像(HARDI)和扩散谱成像、q -球或约束球面反褶积等技术来解决。所有这些技术都能够在一个给定的体素中报告多个纤维方向，并提供控制弥散信号的底层结构的更现实的重建。这些进展使我们能够获得神经解剖学上准确的白质束重建，而这是不可能用张量入路来描述的。例如，它们允许勾画复杂的白质束，如新生儿的弓状束和小脑-大脑连接，以及开发具有技术挑战性的胎儿白质束图谱。
对这些神经束的微观结构特征的评估具有很大的潜力，可以提供有解剖学依据的、临床相关的、与以后神经发育有关的信息。除了更准确地划分白质束和结构外，新的多室模型可以提供对微观结构特征的估计，如体内的神经元密度和方向散布，为FA和MD等测量提供独特的信息。特别是，神经元定向和密度成像(NODDI)模型正变得越来越流行，并开始被应用于更准确地研究发生在发育中的大脑白质和灰质中的微结构变化。
最近，人们提出了新的技术，以获得对纤维密度的定量估计，这些估计越来越可靠，计算上也越来越可行。与白质微观结构的准确估计相结合，它们代表了一种强大的方法，以描述发育过程中解剖学连接的出现。利用组织结构的定量估计（如NODDI）和髓鞘含量的定量估计（使用弛豫测量法），有两个研究组试图测量白质的g比率，即内部轴突直径与有髓轴突直径的比率。这一衡量轴突传导效率的指标从早产儿丘脑的高水平降低到大约足月时的0.85，并在出生后的头几年里在白质的其他部分继续降低。
评估组织功能
新生儿功能MRI：一个技术挑战
不断变化的传导效率、布线和结构，是皮质和皮质下功能逐步发展的基础。血氧水平依赖性（BOLD）对比是最常用的衡量脑功能的MRI指标。由于血红蛋白与氧气结合时具有不同的磁性，它作为一种内源性对比剂，在使用T2*加权序列测量时具有良好的对比度和空间特异性。通过在一段时间内反复测量BOLD信号，信号的相对增加和减少可以被解释为神经活动的变化。一般来说，实验扰动，如感官刺激或认知/情绪激发，以特定时间窗口刺激的方式提供给参与者，之后可以利用它引起的BOLD值，即基于血流动力学反应函数和实验设计的卷积，在整个大脑中进行统计建模。
显然，在为清醒的、有反应的成人设计的实验范式在研究睡眠、镇静或甚至清醒的新生儿的大脑时，存在着局限性。为了解决这个实际问题，研究者提出了一些创新的解决方案和实验设计，重点是听觉、视觉、触觉和嗅觉刺激。例如，在一个实验范式中，向睡眠中的婴儿提供声音和非声音的听觉刺激，证明了颞叶皮层区域中声音选择性的区域（图2A）。虽然这些结果显示出类似成人的空间模式（图2），但其振幅甚至方向都与成人不同。在早期的研究中，BOLD反应（如BOLD信号的正负关联）是不一致的。重要的是，这些早期的不一致可以用观察到的新生儿血流动力学反应函数（HRF）的差异来解释。具体来说，HRF显示出达到峰值的时间与年龄有关的减少，刺激后下沉期变化，以及从产后32周到46周振幅的普遍增加，突出了在基于任务的功能MRI（fMRI）研究中使用新生儿匹配的HRF的必要性。
婴儿静息态功能磁共振成像
除了少数例外，对新生儿进行的基于任务的fMRI研究倾向于关注感官刺激或接受性语言（被动倾听）。这种可理解的偏见限制了我们对已知与高级认知功能和目标相关行为有关的功能网络的了解。替代任务诱发的功能激活的方法是观察这一相同信号的自发波动。Biswal, Yetkin, Haughton, & Hyde (1995)的研究表明，静止大脑中的低频波动具有高度的时间相关性和可预测的解剖结构，表明其与实际功能连接有关。这项工作在过去的几年里得到了很大的发展，对这些低频波动的生理和认知相关性的研究几乎主导了最近的认知和临床神经影像学研究。重要的是，这里所划定的大脑网络超出了感觉运动的范围，其皮质-皮质下网络反映了任务激发的功能网络的全部范围，但不需要明确的任务。由于这些原因，静息态fMRI的新生儿研究飞速发展，它已被用来证明和绘制健康新生儿大脑的功能组织图。使用独立成分分析（ICA）来过滤和隔离相干波动，在足月儿和早产儿的横断研究中，可以根据轻度镇静和自然睡眠期间的静息状态fMRI BOLD信号提取出静息状态网络，空间上与之前描述的成人大脑中的一些网络相匹配。ICA和基于种子点相关分析的方法也被用于早产儿和足月儿的纵向研究，显示在新生儿发育过程中出现了部分或完全匹配几个静息状态网络（RSN）的连接。包括默认模式网络，类似于在成人中看到的那些静息状态网络。
子宫内功能MRI：下一个前沿领域？
与新生儿fMRI的发展相同步，胎儿fMRI近年来有了很大的发展，包括开创性的整合快速采集和运动伪影事后校正的综合处理流程。这种方法对了解与早熟子宫外环境相比子宫内脑功能连接的不同模式显示出巨大的前景。此外，它提供了一个机会来进一步开发基于MRI的神经发育改变的早期生物标志物，最早可在怀孕的第三个月。这一领域仍在技术发展中。胎儿和新生儿大脑的特征，特别是延长的T2*，意味着标准化的fMRI序列将需要调整和优化。
在自然睡眠期间，对于听觉刺激，新生儿大脑呈现出明显类似成人的声音反应活动模式（A）
同样地，对疼痛性皮肤刺激的反应活动模式和成人类似（B）
从31周（上行，C）到足月龄（41周，下行，C），运动皮层对被动运动气球任务的反应更靠双侧（C）
最后，在成人中看到的静息态网络的模式，在足月新生儿大脑中是很明显的，但早产儿大脑中网络之间的连接模式是不同的 (D)
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发展中的大脑是一个网络
单个大脑区域不是孤立运作的，而是在相互连接的、解剖学上受限制的网络中行动。网络方法(图3)绘制了"节点"（通常是脑区）的属性及其结构或功能连接的模式（"边"，通常分别使用弥散或功能MRI计算）。对大脑结构性宏观连接的评估通过基于弥散磁共振成像的白质束重建获得，已被广泛用于研究健康和疾病的大脑连接。
（复杂）发育中大脑的复杂网络
在核磁共振研究的背景下，网络技术的一个巨大优势是，使用网络研究可以把大脑连接的维度降低到代表了网络基础设施和组织的可理解的特征。特别是，大脑网络的全局组织可以用三个主要的图论概念来描述：基本架构（如网络密度和平均强度）、整合（如全局效率或特征路径长度）和分离（如局部效率或平均聚类系数）。在早期发育过程中，宏观连接已经（使用基于扩散MRI的结构网络模型来描述）显示出整合能力和分离特性的增加。这些变化与连接类型和数量的变化是一致的，因为在大脑成熟过程中，短距离和长距离关联纤维的相对比例发生了变化。其他发现包括在发育过程中，小世界的特征显示出高度的分离和整合特性，以及图论测量中半球间的不对称性，两者都与成年大脑的发现一致。早在胎龄30周时，早产儿中就出现了一个区域的 "富人俱乐部"，这是因为它们彼此之间有高度的联系，这也与成人的发现相一致，表明这些拓扑结构在早期就已经建立的特征。
考虑新生儿大脑功能网络的图论参数的研究不太常见。Gao等人（2011）首次证明了新生儿大脑中皮质功能枢纽和小世界特征的出现，而Fransson, Aden, Blennow, & Lagercrantz（2011）则获得了归一化空间中的体素水平的网络，证明了皮质枢纽和其相关子网络的存在。最近，评估动态功能连接以及同步化模型的可行性也在新生儿大脑中得到证实。van den Heuvel等人扩展了这些单模态模型，在一个横断面样本中同时评估了功能和结构网络，发现新生儿大脑显示出相对较高的结构-功能耦合水平，并随年龄增长而增加。虽然很明显，结构和功能连接是有内在联系的，但对它们的横断研究可能有助于我们对此有更好的理解这种内在联系。除了支撑大脑功能的结构特征外，连接组织的细微改变可能对功能活动产生巨大影响，并可能导致非典型的发展轨迹。这种方法可以帮助理解发育过程中的功能连接是如何被结构富人俱乐部所驱动的，以及不属于这个富人俱乐部的连接的功能影响，据报道，这些连接在早产后会发生改变。
绘制解剖学上的相似性：基于形态学的大脑网络
扩散和功能MRI是目前使用MRI推断连接性的标准方法。然而，在临床实践中，传统的解剖学T1/T2采集就可以支持仅基于解剖学特征推断连接性的方法。鉴于胎儿和新生儿群体的弥散和功能MRI对运动伪影的敏感性，以及数据本身的相对缺乏，这种方法在发育研究中尤为重要。基于灰质特征（如体积或皮层厚度）在各组个体间的相关性与脑连接组相关的概念，解剖学T1采集已被用于获得群体形态脑网络，从而更好地理解神经精神和神经退行性疾病中的大脑回路，以及这些网络在早期发育中的特征。然而，为了开发神经发育变化的个体预测因子，有必要在个体水平上提取脑连接，而这通常不可能通过对组织体积的单一观察来实现。一些已发表的报告提出了基于灰质特征的相似性分析的替代方法来提取个体脑网络。这些网络在多大程度上类似于解剖学上的大脑网络是一个有待阐明的问题，但有报告表明，细胞结构的相似性与解剖学上的大脑连接有关。它们已显示出应用于早期神经发育研究的潜力，因此，成为在不容易获取弥散和/或功能MRI时分析和检测异常皮层模式的替代工具。
早期逆境的影响--对有发展风险的大脑进行成像
早产大脑的成像
早产，即在足月前中断正常的宫内妊娠，是很常见的；全世界大约有11%的生产是在足月前，发展中国家的早产率比发达国家高。与早产有关的大量神经系统、行为和认知方面的并发症意味着，提高我们对神经发育改变及其长期影响的认识是现代临床发育神经学的主要挑战之一 。考虑到这一点，神经影像学已被广泛用于评估早产婴儿的大脑如何偏离典型的发育模式与典型发育模式的偏差。
严重早产儿的常规结构MRI检测到T2加权图像中观察到的白质弥漫性过高的信号强度，与使用弥散MRI的更多弥漫性白质异常和不良神经发育结果有关。对新生儿弥散MRI的进一步定量评估表明，白质的改变也存在于临床MRI上没有明显病灶的早产儿中，同样，即使是这些非常细微的大脑异常也与2岁时的神经发育表现改变有关。其他研究也显示了早产对新生儿大脑形态几个方面的影响，包括小脑、皮质和皮质下灰质的体积变化，以及海马体形状的改变，其体积与儿童期的言语记忆有关。这些变化与这些儿童的认知结果有关。早产儿弓形束结构特征的改变已被证明与2岁时的语言发展相关，反映了后来在早产青少年身上看到的情况。丘脑皮层连接是发生在中晚期的连接过程之一，该连接也被证明在足月早产儿中存在异常，并与2岁时的认知能力受损有关。作为对这些现象的补充，早产儿皮层区域和丘脑核团之间的功能连接强度也明显降低。虽然连通性的改变解释了后来认知结果的部分差异，但临床和环境方面，特别是社会经济地位，解释了更大的部分。
早产儿的病理连接组学
目前还不清楚连接性的改变（"病理连接学"）是否是定义或划分神经精神疾病的充分表型。然而，这种方法无疑使人们对可能与成年后认知和行为的具体改变有关的系统机制有了一定的了解。在围产期，它提供了一个机会来评估是否存在与非典型发育相关的连接性改变的早期标志。这将与围产期神经发育障碍如ASD和精神分裂症的假说相一致。通过使用图论来模拟宏观结构的大脑连接，从弥散磁共振成像图中获得的大脑网络说明早产儿呈现出一种皮层和皮层下连接减少的模式，并且在1岁时也持续该模式。
此外，早产儿的大脑结构网络的富人俱乐部组织的核心连通性和同龄人中相对较低，一直延续到学龄期和成年期。在围产期的早产儿中也有类似的发现，但这项研究使用NODDI来测量连接大脑皮层区域的白质束的微观结构参数来描述加权连接。在这种情况下，除了一组保守的核心连接外，外围连接也显示出神经元密度指数的降低。
微观结构权重分布的变化影响了以图论特征衡量的网络拓扑结构，这首次确立了支撑与早产有关的神经发育改变的系统机制。因此，大脑网络和图论分析显示出评估微妙的连接性变化的巨大潜力。有趣的是，在系统神经科学层面上，对稀缺白质资源的有效利用与精神障碍的发展起源是一致的。围产期的负性事件可能会影响建立典型连接模式的整体能力，导致典型髓鞘生成的变化，但也可能诱发结构网络拓扑的某种程度的重组。那么，一个看似合理的假设是，在能量资源短缺或其他不利的围产期事件存在的情况下，一些发育中的神经元过程会巧妙地改变其偏好，以确保核心的、重要的大脑连接，甚至以改变与认知和行为的重要方面相关的连接为代价，包括执行功能、记忆、注意、信息处理、反应抑制、突出处理和情绪调节。
宫内生长受限
与早产相比，宫内生长受限（IUGR）是一种病因比较明确的围产期疾病。IUGR是一种与胎盘功能不全有关的疾病，影响了5-10%的孕妇，它是导致胎儿发病和死亡的主要原因。胎盘血流的减少导致持续的低氧血症和营养不足，并对发育中的大脑产生严重影响，包括新生儿期、儿童期和成年早期的神经发育和认知功能障碍。因此，人们一直在努力描述支持这些功能障碍的潜在大脑改变，并预测具有较高风险的神经发育结果改变的人口子集。核磁共振成像研究表明了与IUGR相关的大脑改变，在胰岛和扣带裂隙的沟壑更深，以及与新生儿行为有关的不同纹理模式。有趣的是，在新生儿期，IUGR婴儿的回旋模式改变与后来的神经发育改变有关。虽然IUGR对大脑网络组织的影响及其与神经发育改变的关系已被广泛评估。但对新生儿的评估仍然很少见。有人认为，IUGR的新生儿在足月时功能连接已经发生改变，这与1岁时ICA网络的超连接性是一致的。然而，在这一人群中，功能和结构连接之间的相互作用仍不清楚，这种相互作用预测婴儿出生时神经发育障碍风险的能力也是如此。
其他围产期疾病：孤立脑室肥大和先天性心脏病
发病率较低的围产期疾病也是围产期神经影像学研究的重点，因为它们可以作为不同的大脑改变与神经发育改变的例子。即使没有其他相关的并发症，脑室肥大也与发展神经精神疾病和发育障碍的风险进一步增加有关。胎儿MRI研究显示出在子宫内皮层过度生长，白质FA值减少，MD值增加，后期显示出较高的语言迟缓风险。在新生儿中，孤立的脑室肥大已被证明与FA值（特别是在胼胝体的压部）减少有关，以及其他白质束的MD增加有关。先天性心脏病（CHD）是最常见的先天性畸形，几乎影响1%的活胎，并与儿童期的行为问题和神经发育迟缓有关。因此，近年来，CHD已成为研究的一个增长点，它与白质损伤的发生率增加、白质中较低的FA、代谢的改变以及与2岁时神经发育的改变相关的皮质不成熟有关。最近，Birca等人显示，CHD患者的大脑微观结构异常和用EEG测量的功能连接之间存在有趣的联系。然而，还需要进一步研究来解这些婴儿的大脑连接性的特点，并确定是否存在着是否有一种可以预测以后的神经发育改变的非典型早期连接模式。
MRI和超声波：实用伙伴
虽然我们在这里的重点是使用核磁共振的神经成像，但迄今为止最常用的胎儿和新生儿成像技术还是超声波。超声波是临床上围产期和产前成像的主力军，一直是研究子宫内发育的首选技术。通过利用新生儿颅骨中存在的声窗（通常是前囟门），它还被广泛用于研究新生儿大脑的异常发育。颅脑超声仍然是新生儿重症监护室床边神经成像的首选方式，可以被用于检测包括出血、脑室肿大、扁桃体血管病和一些先天性畸形在内的脑损伤，对儿童期MRI发现的任何主要病变都有预测作用。它的价格低廉，来源广泛，而且相对容易使用和放置。这在农村地区和发展中国家尤为重要，因为在这些地区，其他成像技术如核磁共振可能难以或无法获得。然而，为了成为细微脑损伤的有用诊断工具和神经发育改变的筛查工具，必须通过超越肉眼观察的计算方法，充分利用该技术可获得的丰富数据。为了使这一努力取得成功，将超声结果与白质结构的潜在改变（如在MRI上观察到的）相关联的更大范围更大规模研究是最重要的。重要的是，新生儿超声观察到的异常，包括脑室周围出血和脑室周围出血并伴有脑室扩张，与以后青春期的认知和行为问题有关，也与年轻成人用弥散MRI测量的记忆相关纤维束的白质改变有关，后者在评估视觉空间记忆和有效组织信息的测试中得分较低。早期的研究已经评估了新生儿超声和MRI之间的相关性；然而，更详细的超声发现与MRI的神经系统测量的关联可以使超声作为神经发育改变的筛查工具。这种联系在日常临床实践中尤为重要，因为提高神经超声检查预测神经认知结果的能力有可能对筛查有风险的婴儿产生真正的影响。
婴儿期的神经发育紊乱
评估ASD的围产期风险因素
存在广泛的围产期条件相关的神经学和神经发育后遗症，如多动症和自闭症，表明这一时期是了解这些疾病的特发性和遗传性的重要时期。广义上讲，神经发育障碍的概念是 "神经发育轨迹的异常 "或 "典型轨迹的适应性变异"。在这种情况下，早产是许多可能将大脑发育轨迹推向非典型路径的生物或环境损伤之一。以自闭症为例，神经影像学的结果在很大程度上与这种多重非典型轨迹的概念一致。对婴儿晚期/儿童早期头围差异的初步观察表明，一些自闭症患者经历了生命早期的非典型大脑生长。虽然这些和其他类似的研究结果在适当使用人群标准以及有限的可重复性方面受到质疑，但它们还是刺激了对被认为具有高遗传风险的婴儿的早期大脑发育的调查，提供了在治疗之前研究该疾病的机会。
来自婴儿脑成像研究（IBIS）、自闭症表型组项目（APP）和其他项目的一系列报告，重点关注因兄弟姐妹被诊断为自闭症的高危婴儿的大脑结构。这些研究通过结构性核磁共振成像，报告了婴儿在诊断前可观察到的自闭症早期生物标志物。使用不同的分析和样本，它们可能表明对不同病因的ASD进行分型的趋同方法。Hazlett等人对灰质和皮层的研究表明在6到12个月之间皮层表面积的扩大可以用来预测后来的自闭症诊断，而且这些变化发生在12到24个月之间非典型的纵向皮层体积扩大之前。Ohta等人的横断研究也显示，在36个月时，自闭症的皮质表面增加。然而，这些生物标志物在自闭症中的年龄特异性似乎很明显。例如，这两项研究都没有显示出皮质厚度的变化，而这一点在年龄较大的群体中似乎很明显。早期关于IBIS队列的工作无法检测到6个月大的孩子被归类为有风险或没有风险的横断面脑体积差异（尽管没有像他们最近的分析那样根据后期的自闭症诊断进行区分）。后期诊断的风险因素显然也与标记物有关，因为在极端早产和后来被诊断为ASD的新生儿中，发现了与社会和突出刺激整合有关的区域的皮质体积减少。
Shen等人现在已经两次证明了后来被诊断为自闭症的婴儿的轴外CSF体积增加。有趣的是，这种增加与症状的严重程度成正比，并与运动能力呈负相关，在独立的样本中（同样来自IBIS联盟）。他们也能够证明大脑体积和脑脊液体积是如何独立地对头围值做出重大贡献的，这与先前的工作有直接联系。这种标记也出现在青少年和老年自闭症患者身上，尽管到了这个年龄段，大脑总体积的变化往往并不明显。
对复杂的疾病进行复杂的分析
这些研究的一个特点是，它们使用了相对简单的大脑结构度量指标（皮质体积、CSF体积、皮质面积）。正如前面所详述的，图论法已被广泛应用于发育中的大脑，显示出对早产和产后成熟的敏感性，但这些测量法还没有被证明对神经发育障碍的非典型发育非常敏感。在较大的学步儿童中，Dinstein等人（2011年）显示，在被诊断为自闭症的儿童中，听觉皮层的半球间静息态功能连接是非典型的。重要的是，这种连接性的变化与语言发育迟缓的儿童不同。IBIS联盟的另一项研究考察了大量自闭症低风险和高风险婴儿的功能连接（6和12个月大）。通过分析这些婴儿的全脑连接，他们可以使用支持向量机成功地对婴儿年龄进行分类，但根据ASD的家族风险设计的分类器却不成功。使用从弥散MRI获得的结构连接，进行图论分析，确实显示了24个月大的婴儿在后来被诊断为ASD时全局效率的细微下降，而在最近的工作中，同样的措施被证明在同一人群的更早年龄（6个月）就已经存在。这样一来，一些总结性的图论指标，像全局效率，似乎是一致的非典型发展的标志。至少在儿童早期。调查生命早期有神经发育障碍风险的群体以及使用先进的分析方法（如网络分析）都是最近才有的。
从神经发育的 "风险 "到病理表型
大多数评估自闭症早期标志物的研究都有一个弱点，那就是专注于一个 "有风险 "的儿童亚群，不清楚这些结果是专门针对这个亚群（如有遗传风险的儿童）还是针对更广泛的自闭症表型。在研究增加的头围作为生物标志物时，必须注意到大头症和小头症可能会导致不同的自闭症病因，这种异质性可能会减少大脑研究之间的一致性。这些结果对自闭症的特异性也应受到进一步质疑。Shen及其同事的两项研究显示，后来被诊断为ASD的婴儿的差异部分反映了在例如精神分裂症遗传风险增加的男婴身上看到的结果。
这带来了一个更广泛的的问题。神经发育障碍在病因学上是多样的。它们代表了一系列的病理表征，并且通常是共病的。调查后来发展成自闭症的婴儿的一个很好的理由是，在组织病理学报告中已经注意到神经元结构的异常，这些异常发生在子宫内。因此，例如，在越来越多的自闭症研究中，皮层发育的畸形，如异位症、局灶性皮层发育不良，或类似的空间上的皮层分层紊乱的斑块，已经在死后尸检结果中被描述。然而，这些神经病理标志物与胚胎早期或晚期的径向或切向神经元迁移异常有关，与局灶性癫痫的手术切除后更常见的标志物相似，尤其是在儿童时期。在与自闭症相关的单基因突变中，往往与其他疾病有明显的共病，包括癫痫，也包括精神分裂症、多动症和智力障碍。例如，许多关于自闭症的研究排除了有癫痫病史的参与者，导致了文献中的进一步偏差，并忽视了它可能是一个有用的内表型。
了解异质性：发展中的大数据
正如之前所讨论的，对行为和认知神经发育障碍的调查的分类性质很可能会阻碍非典型发育的遗传和神经影像学研究。在这种情况下，应该欢迎试图以数据驱动和症状驱动的方式来分解神经发育和神经发育疾病的异质性的新方法，调查越来越大样本的发育中的新生儿和儿童（美国国立卫生研究院NIH的婴儿连接组项目，UNC的早期大脑发育研究，IBIS，自闭症表型组项目，早产儿大脑成像的ePrime研究）正在提供大量的特征明确的健康儿童群体。未来几年对这些儿童的随访可能会提供足够的样本量，使我们能够通过跟踪疾病发展的自然史开始划分粗略的诊断类别。虽然按照神经影像学的标准，部分研究的样本量非常大，但与遗传学中看到的样本相比，它们还是很小。因此，这些资源通过国家自闭症研究数据库（NDAR https://ndar. nih.gov/）等计划的自动回顾性和前瞻性数据共享得到了加强。发展中的人类连接组项目（dHCP http://www.developingconnectome.org/）和婴儿连接组项目（BCP http://babyconnectomeproject.org/）也将前瞻性地分享数据。
在影像遗传学领域，大数据也可能产生巨大的积极影响；人口遗传变异性和影像表型之间的关联。这两种数据类型的大规模多变量性质意味着，大的样本量是至关重要的。之前的工作已经成功地集中在与成人精神疾病相关的风险基因子集上，以研究它们对早期大脑发育的影响。然而，这种方法仅限于对疾病发病机制和遗传效应有强烈的先验假设或者有大样本量的情况。与成人研究的趋势一样，对婴儿的研究开始在研究设计中明确利用复杂疾病的多基因性质。以多基因风险评分为例，疾病的遗传易感性被认为是许多变异的微弱贡献的累积影响，然后这些累积的风险评分被用作大脑结构的连续预测指标。使用这种方法的探索性分析刚刚开始出现，例如调查从独立人群研究中得出的重度抑郁症的多基因风险分数如何与环境因素（在这种情况下是母亲的抑郁症）相互作用，影响婴儿的大脑。
从观察到解释行为：从固有的混杂数据中预测结果变量
这并不容易。在发育的大脑中检测成像与行为之间的联系尤其困难。正常情况下大脑结构和功能的发育效应变化要比个体差异大几个数量级。尽管在调查疾病时，两组成年人之间平均一年或更长时间的差异不太可能对检测灵敏度产生大的影响，但在新生儿和整个生命的最初几年，平均一个月的差别可能会掩盖或混淆任何感兴趣的真实效果。尽管慢性肺病和缺氧缺血性脑病等主要发育病症已被证明会对白质产生大幅度的影响（5%-15%的变化），但神经发育紊乱和早产儿的细微异常，顾名思义，不会如此明显。在不研究疾病或病理的研究中，如果对认知能力或发育功能的个体差异感兴趣，并且同样不期望有大的效应量，那么对非常大的样本量的需求就变得更加明显了。
机器学习作为一种解决方案？
多变量的 "模式分类 "方法可以为这个问题提供部分解决方案。相对于标准的体素单变量分析，多变量模式有更大的效应量。缺点（或优点，取决于你的观点）是，诸如模式分类的方法对提供诊断或预测模式的机制不感兴趣；提供的生物标志物或模式不需要在生物学上可解释。随着机器学习技术变得更加高度非线性，人类对判别模式的解释变得非常困难。
相对于通常在现有的整个人群中训练和验证的统计学相关，机器学习一般是通过在现有数据的子样本中训练一个模型来实现的，该模型将输入数据（如神经影像特征）和输出值（如神经发育特征）联系起来。然后，该模型的有效性和质量在以前未见过的数据集中进行测试，实现真正的预测，而不是相关，后者是描述经典统计拟合的更合适的术语。在机器学习领域，有许多方法可以选择相关的输入特征并找到有用的模型，尽管第一种方法是利用以前的数据知识来选择相关的输入特征和模型（例如，锥体束的改变可能与后来的运动表现有关）。不需要知识先验的算法正变得非常流行，对探索新的假设有明显的价值，有助于阐明可能不明显的联系。缺点是，这可能要以忽视以前的已知机制为代价，导致生物学上不可靠的结论。
所以，同样的，研究设计和样本选择在发育研究中更加重要。对于二元分类问题（例如，一个人的结果是好是坏），即使是一个星期的混杂性差异，在两个被分类的组别或治疗方法之间，也会影响分类的准确性。将机器学习方法应用于新生儿数据仍然是比较新颖的。它已被用来更好地理解与出生时早产有关的改变，显示足月儿和早产儿可以根据他们的功能连接模式进行分类（见图2D）。Wee等人探讨了使用新生儿大脑网络的图论聚类系数来对健康婴儿在2岁和4岁时的情绪和行为得分较低或较高进行分组。他们还使用了机器学习的方法来寻找对这两组之间的分类贡献更大的区域。Kawahara等人专门将卷积神经网络框架适应于结构性大脑网络，并证明有能力根据出生时的结构性大脑网络来预测2岁时的神经发育分数。虽然显示了相对适度的预测能力（相关度高达0.3），但预测连续变量而不是二分法指数的方法显示了巨大的潜力。重要的是，除了图像生物标志物的潜在发展外，机器学习方法可用于寻找有助于以后神经发育的相关大脑连接。通过这种方式，它可能为与大脑发育相关的机制提供新的理解，并为响应治疗的改善提供潜在的标志物。
面向未来
数学抽象的力量
提高机器学习的预测能力和可解释性的关键是使用适当的神经影像特征，这些特征能够描述支撑非典型神经发育的大脑连接的微妙变化。网络科学是获得这些特征的一个很有前途的框架，也是现代计算神经科学的研究重点。近年来，在从大脑网络中提取信息的方式上取得了一些进展。一种方法是使用生成模型，即用数学规则定义如何根据一组参数生成一个现实的大脑网络。这些参数和数学规则是模拟大脑结构和潜在发展的抽象规律。例如，Betzel等人详尽地研究了大脑网络的生成模型，显示了考虑以下脑区之间距离的几何约束的重要性。这显然是在早期发展中依赖于年龄的。在早期发育中，脑区的物理位置不是随机的，而是遗传编程和发育雕刻的缓慢过程的结果，即使在构建抽象模型时，也需要考虑这一信息，因为不适当的节点定义已被证明会大大扭曲网络指标。重要的是，适当的生成模型有可能敏感地描述正常和异常的大脑连接拓扑结构的机制，在试图理解人类连接的出现时可能特别相关。图论的另一个有趣的发展是使用描述信息传播动态的指标，建模为以合作和竞争的级联反应，这可以成为理解认知状态之间转换的有力方法。此外，可控性理论的使用使人们了解到外源性输入是如何影响大脑网络系统中的信息传播的。这些系统神经科学方法涉及高水平的数学抽象。然而，如果应用得当，具有复杂系统的大脑网络模型的特征可能有非常实际的应用，以检测导致行为和认知改变的微妙的大脑变化。这种方法在围产期神经影像学中的应用很少，但用描述信息传播等的模型调查改变的神经发育的初步研究显示出很大的前景，其在神经发育中的广泛应用是有必要的。
结构-功能的交界处：用生物物理学为MRI提供信息
从电生理学甚至粒子物理学等领域积累的结构-功能耦合模型，也有可能真实地描述大脑中的宏观互动。这种方法可能会在不久的将来改变神经影像数据的分析方式，提供宏观结构连接的虚拟化，对研究大脑发育和导致非典型行为和认知的微妙改变很有帮助。这种大脑的虚拟化是通过使用自发的局部神经元活动的模型来描述结构和功能之间的关系。然而，宏观的神经活动只对单个神经元的行为有微弱的依赖性，所以可以通过中观的自上而下的近似来描述大脑的复杂性，使用平均场模型极大地简化了这种模型的计算负荷。这是目前一个非常活跃的研究领域，希望这类方法能对大脑功能结构提供基本的新见解。这些方法允许描述大脑的硅基连接表征，提供生物学上的信息，补充目前的结构和功能连接技术。它们在理解与精神和行为障碍相关的大脑动态变化方面显示出巨大的潜力，不仅提供了加强我们对健康婴儿大脑连接的新兴组织的理解的可能性，而且还阐明了与神经发育障碍相关的大脑连接的变化。
将这些模型应用于发育中的大脑是具有挑战性的；目前还不清楚类似于成人静息态fMRI动态功能连接的状态是否足以解释无髓鞘新生儿大脑的功能和结构特征，以及其特征和快速可塑性。事实上，结构和功能之间的关系几乎肯定会随着发育而改变，这就需要增加一个时间维度来测试所开发模型的通用性。目前还不清楚新生儿大脑中GABA的兴奋性在多大程度上影响所使用的模型。尽管如此，我们期望更广泛地应用计算模型来描述早期大脑发育的特点，这对提高我们从神经影像学中对典型和非典型认知和行为发育的理解至关重要，从结构到功能的关联中提供缺失的解释效力。
结论
目前新生儿神经影像学研究的扩展反映了人们越来越认识到许多神经和精神疾病可以更好地描述为具有围产期起源的大脑发育紊乱。尽管分析这一具有挑战性的人群的非常不同的MRI特征的技术仍在开发中，但技术发展已经很明显，体现了该领域从探索性研究到应用研究的转变。对大脑的典型结构和功能发展的群体研究已经引发了对遗传和环境对这种发展的个体差异的影响的调查。将其应用于非典型神经发育，大脑连接组学的指标提供了对后来复杂疾病（如自闭症）发展的预测价值，并开始对儿童期的行为和认知结果提供个性化的预测。
在这种应用研究中，提高解释效力是至关重要的。迄今为止，从新生儿神经影像数据中得到的分类器和生物标志物都很简单，很少涉及一个以上的神经发育结果，而且其特异性低，会误诊健康儿童。例如，在家族有自闭症病史的情况下，CSF增加可能是发育不良的一个很好的生物标志，但目前还不清楚这是否会延伸到有自闭症但没有家族风险的儿童，或者是否会排除其他发育障碍。典型的大脑发育和神经发育障碍的巨大异质性表明，未来对结果变量的神经影像标志物的调查将变得更加复杂，而不是更少。对复杂模型的要求将需要与临床标志物的可解释性和生物学基础的要求相平衡。
该领域内外的进展速度表明了应对这些挑战的潜能。神经成像技术的技术和实践的进步导致了新生儿大脑的高通量、高质量和公开可用的数据集。围产期神经影像学日益成为一个成熟的领域，其图像质量和样本量可与成人相比。这为首次应用直到最近还无法想象的先进技术和模型提供了机会。有很大的希望，通过使用这些技术和分析工具，我们可以阐明支持个人认知和行为发展的关键神经发育过程，并对导致其功能障碍的微妙的大脑改变更加敏感。
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