吸毒成瘾是一种公共健康危机，迫切需要新的治疗方法。在少数病例中，局部脑损伤会导致成瘾缓解。这些病例可用于确定神经调节的治疗靶点。我们分析了两组在局灶性脑损伤时吸烟成瘾的患者（组1：n=67；组2：n=62）。将病变位置映射到大脑图谱，并使用人类连接组数据（n=1000）计算功能连接到每个病变位置的大脑网络。确定了与成瘾缓解的关联。使用局灶性脑损伤和酒精成瘾风险评分的独立患者队列评估普遍性（n = 186）。通过与其他 37 个神经心理学变量进行比较来评估特异性。破坏吸烟成瘾的病变发生在许多不同的大脑位置，但以特定的大脑连接模式为特征。这种模式包括与背侧扣带回、外侧前额叶皮层和岛叶的正连接以及与内侧前额叶和颞叶皮层的负连接。该回路在独立的病变组中是可重复的，与降低酒精成瘾风险相关，是成瘾特有的指标。与成瘾缓解的连通性特征最匹配的枢纽是扣带旁回、左额叶盖和内侧额极皮层。结果表明，破坏成瘾的脑损伤映射到特定的人脑回路，并且该回路中的枢纽为治疗性神经调节提供了可测试的靶标。本文发表在Nature Medicine杂志。(可添加微信号siyingyxf或18983979082获取原文，另思影提供免费文献下载服务，如需要也可添加此微信号入群，原文也会在群里发布)。
温故而知新，建议结合以下损伤网络映射相关解读阅读，思影承接影像组学数据分析业务如有需求请添加微信号siyingyxf或18983979082了解详情：
Biological Psychiatry：基于脑局灶性病变的抑郁回路研究
1. 引言
物质使用障碍（substance use disorders, SUD）影响 8-10% 的成年人口，是年轻人死亡的主要原因，其在美国和其他国家被认为是公共卫生危机。现有治疗方法不足且长期成功率低。
这种临床需求推动了对新疗法的探索，包括调节与成瘾有关的大脑区域。深部脑刺激试验（deep brain stimulation, DBS），经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation, TMS）和手术损伤分别针对几个不同的大脑区域进行调节，但对于调节的最佳靶点没有达成共识。鉴于这种模糊性，美国食品和药物管理局（Food and Drug Administration, FDA）最近批准TMS设备用于戒烟，旨在针对多个大脑区域进行调节。为了更好地指导神经调节疗法，我们需要知道哪些大脑区域与人类患者的成瘾缓解有因果关系。
中风等脑损伤会使患者的成瘾得到缓解，这一独特信息可以用于回答上述问题。这些案例很有价值，因为它们提供了治疗益处和人类神经解剖学之间的因果关系。例如，涉及岛叶的病变比不影响岛叶的病变更可能破坏尼古丁成瘾。然而，据报道，在脑岛外许多不同的大脑位置出现的病变也会破坏成瘾，这就使得与破坏成瘾相关的大脑位置变得扑朔迷离起来。
最近，使用人类连接组（人类大脑连接图）将不同大脑位置的病变与共同的神经解剖学基质联系起来已经变得可能。当病变产生治疗益处时，这种方法可以确定有效的治疗靶点。例如，改善特发性震颤的病灶位置都与丘脑中作为 DBS 有效靶标的确切位置相连。在这项研究中，我们应用这种方法来研究导致成瘾缓解的病变。
2. 方法
我们使用了来自两个现有队列的数据，其中在局灶性脑损伤后收集了有关吸烟成瘾的信息（表 S1）。使用这些队列的先前研究测试了与岛叶相交的病变（基于结构性脑扫描的定性审查）是否与成瘾的破坏有关。对于当前的研究，我们返回到原始结构性脑部扫描，以生成地图集空间中每个病变位置的精确轮廓。然后，我们使用一种称为病变网络映射的新技术来测试一个新假设，即与成瘾破坏相关的病变是否映射到特定的大脑回路。当最初收集数据集时，这种分析是不可能的，因为它需要一个称为人类连接组的人脑接线图（wiring diagram），该接线图最近才可用。人体连接组是使用来自大量健康志愿者（n=1000）的静息态 fMRI 数据生成的。在病变网络映射中，连接组用于估计病变发生时与病变位置的连接性。因此，病变网络映射不需要患者本身的连接成像。这是一个重要的优势，因为该技术可以与以前收集的仅可进行脑结构扫描的病变组一起使用。值得注意的是，即使在这些患者的损伤后收集了静息态 fMRI 数据，这对这种分析也没有帮助，因为在损伤组织丢失后无法计算与损伤位置的连接。
表 S1：吸烟者病变数据集的人口统计数据
每天主动吸烟被定义为在病变发作时每天吸烟超过 5 支，持续时间超过两年。在爱荷华大学队列的最初 69 名患者中，有两名患者被排除在外。在这 67 名患者中，使用 MRI 或 CT 扫描作为指导，将来自 47 名患者的病变手动追踪到模板大脑上。由于爱荷华大学的病灶追踪方法在 2006 年发生了变化，其他 20 名患者使用 FSL 在原生 T1 加权扫描上手动追踪他们的病灶，然后使用 ANTs 软件中可用的非线性配准和病灶掩蔽技术转换为 MNI152 地图集。病变掩蔽技术（Lesion masking techniques）包括对映标准化（enantiomorphic normalization），即用未受损同源物的体素强度替换病变体积，并应用成本函数对双侧病变的病变体积进行掩蔽。在本地和 MNI 空间中审查了所有病变追踪的解剖学准确性，并根据需要由其他的神经科医生进行编辑。
静息态功能数据由 Thomas Yeo 博士的计算脑成像小组的 fMRI 预处理管道 https://github.com/ThomasYeoLab/Standalone_CBIG_fMRI_Preproc2016借助包装脚本处理，该包装脚本允许将此管道应用于 BIDS 格式的数据（https://github.com/bchcohenlab/BIDS_to_CBIG_fMRI_Preproc2016）。预处理包括以下步骤：
1）删除前 4 帧/TR 数据；2）使用 FSL 进行切片时间校正，使用 FSL 的 mcflirt 进行运动校正，并使用 fsl_motion_outliers 在逐帧位移的阈值处识别运动异常值 > 0.2mm 或 DVARS > 50，4）使用 FsFast 软件包中基于边界的配准对齐结构和功能图像，5）通过全脑/全局回归消除干扰信号、12 个运动校正参数、平均心室信号、平均白质信号，以及它们的时间导数（总共 18 个回归量）。 在回归过程中忽略了标记的异常值。 6）使用帧上的值的最小二乘谱估计对删除了的帧内插数据，7）最后，应用带通滤波器 （0.009 ≤ f ≤ 0.08 Hz）。然后使用 mri_vol2vol 将预处理后的数据投影到 2mm 版本的 MNI152 NLIN 第 6 代图集，并使用 6mm 的 FWHM 进行平滑处理。
然后使用 AFNI创建功能连接图：AFNI 的 3dmaskave 用于从每个感兴趣区域（regions of interest, ROI）的残差文件中提取平均时间序列。然后将这些时间序列用作使用 3dDeconvolve 命令的全脑基于种子的功能连接（functional connectivity，FC）分析中的种子区域。然后使用 Fisher 的 r 到 Z 变换将相关系数转换为 z 分数。 最后，对于每个种子 ROI，使用 AFNI 的 3dttest++ 计算了 126 名参与者的组 t 统计图。
在每个体素处，构建了一个广义线性模型以将病变连接性与临床结果（成瘾缓解、戒烟无缓解、不戒烟）联系起来。研究地点作为协变量包括在内，并确定了与成瘾缓解与不戒烟相关的联系。该分析是在整个大脑中进行的，并且使用在 FSL 随机化中实施的无阈值聚类增强（threshold-free cluster enhancement, tfce）将统计显著性设置为 FWE 校正的 p<0.05。
使用吸烟者连接组与标准连接组的主要结果几乎相同。为了指导后续分析中使用哪个连接组（例如，与降低酗酒风险相关的病变进行比较），我们测试了每个连接组对分半复制（split-half replication）的稳健性。通过将连接组分成两个随机选择的两半来评估连接组的稳健性（标准连接组 n = 500，吸烟者连接组 n = 63）并从标准连接组中随机选择两个与受试者数量相匹配的较小样本，吸烟者连接组的一半（n = 63）。然后，我们计算了每个连接组对内得到的病变连接图之间的空间相关系数（r）。 然后通过比较连接组之间的解释方差（r2）来研究每个连接组内的重测信度（图 S7）。
通过在 Iowa 和 Rochester 病变数据集中独立重复上述分析来评估再现性，这与为 VLSM 分析进行的再现性测试相同（图 S3）。计算了每个地图中非零体素的空间相关性。将该相关值与从随机排列的组标签（1000 次迭代）派生的空分布进行比较。为了测试临床预测值，在每个数据集中，计算每个受试者的病变连接性和从其他数据集生成的病变网络图之间的空间相关性。使用独立样本 t 检验（双尾）在两个数据集中比较了成瘾缓解与不戒烟之间的这些空间相关性。 为了证明我们的发现是针对连通性的，使用病变网络图和 VLSM 图进行了相同的可重复性分析。
为了调查哪个组推动了连通性差异，我们进行了两项分析。首先，我们通过计算每个单独的地图与该组的平均地图之间的空间相关性来确定每个组内的连通性地图的相似性。使用 Mann-Whitney U 检验在组之间比较得到的相关系数。其次，为了研究每组内共同连接的区域，我们进行了病变网络重叠分析（图 S4）。从体素连接图创建单个“病变网络”，其阈值为|t|≥5，对应于未校正的 P<10-6 和全脑体素水平 FWE 校正的 P<0.05。阈值图被二值化，然后叠加以显示连接到最多病变位置的大脑区域。该分析分别针对正性和负性连通性以及与成瘾缓解和不戒烟相关的病变。较高的病变网络重叠表明病变网络的一致性更高。
我们进行了中介分析，以测试我们的连通性结果是否由先前报道的病变与岛叶重叠介导（图 S8）。为了保持与原始报告的一致性，我们使用与岛叶的分类交叉（是/否）记录每个病变。接下来，我们使用空间相关性计算每个患者的病变连接性与我们的成瘾缓解图的相似性，使用 Fisher 的 r 到 z 变换转换为正态分布。这导致每个病变都有一个数字，反映病变位置与我们的成瘾缓解网络的连接性。使用 Tor Wager（https://github.com/canlab/MediationToolbox）的 MATLAB 中介工具箱，我们进行了中介分析，其中病变连接性作为主要预测因子，成瘾缓解作为主要结果，岛叶重叠作为中介。我们假设连通性对成瘾缓解的影响不会由岛叶重叠介导。为了完整起见，我们还测试了与成瘾缓解网络的连接是否可能介导先前报道的脑岛损伤与成瘾缓解之间的关联。
如果您对脑功能，脑影像数据分析感兴趣，可浏览思影科技课程及服务，感谢转发支持（可添加微信号siyingyxf或18983979082咨询，另思影提供免费文献下载服务，如需要也可添加此微信号入群）:
上海：
第七十四届磁共振脑影像基础班(上海，22.12.28-23.1.2）
第七届扩散磁共振成像提高班（上海，1.12-17）
第二十五届磁共振脑影像结构班（上海，2.3-8）
第二十九届扩散成像数据处理班（上海，2.11-16）
重庆：
第二十八届弥散成像数据处理班（重庆，12.29-1.3）
第二十三届磁共振脑影像结构班（重庆，2.8-13）
南京：
第七十六届磁共振脑影像基础班（南京，1.10-15）
第三十五届磁共振脑网络数据处理班(南京，2.1-6）
第二十六届脑影像机器学习班（南京，2.17-22）
北京：
第二十四届磁共振脑影像结构班（北京，12.29-1.3）
第七十五届磁共振脑影像基础班（北京，1.5-10）
第三十四届磁共振脑网络数据处理班（北京，2.9-14）
数据处理业务介绍：
思影科技功能磁共振(fMRI)数据处理业务
思影科技弥散加权成像（DWI）数据处理
思影科技DTI-ALPS数据处理业务
思影科技脑结构磁共振（T1)成像数据处理业务
思影数据ASL数据处理业务
思影科技定量磁敏感（QSM)数据处理业务
思影科技啮齿类动物（大小鼠）神经影像数据处理业务
思影科技灵长类动物fMRI分析业务
思影科技脑影像机器学习数据处理业务介绍
思影科技微生物菌群分析业务
招聘及产品：
思影科技招聘数据处理工程师 （上海，北京，南京，重庆）
BIOSEMI脑电系统介绍
Artinis近红外脑功能成像系统介绍
目镜式功能磁共振刺激系统介绍
3. 结果
通过两个独立的数据库（见补充材料表1），我们找到了129名有获得性脑损伤且每天吸烟的患者，这些患者中：69名患者（53%）继续吸烟；34名患者（26%）满足成瘾缓解的条件（病变后立即戒烟，不会复发且戒烟后没有烟瘾）。平均来看，病人平均每天吸23.1（s.d.=14.1）支烟；烟瘾得到缓解的患者与未戒烟的患者之间差异不大（P=0.98）。病变区域存在高度异质性（如图1及补充材料图1所示）。标准体素损伤症状映射（voxel-wise lesion-symptom mapping, VLSM）未能识别任何与成瘾缓解显著相关的体素（P>0.2），也未能显示两个病变组之间的一致性（空间相似性r=0.05; 置换检验P=0.38），此外，也未能将不同队列间的成瘾性关联起来（P=0.36）（见补充材料图2）。
图 S1：吸烟者队列病变。导致吸烟成瘾缓解的病变（A，n = 34）。未戒烟患者的病变（B，n = 69）。戒烟但未缓解的患者的病变（C，n = 26）。每个切片代表不同的患者。组间的病变大小没有差异（单因素方差分析，F = 1.78，p = 0.17）。
鉴于这种病变位置的异质性，我们接下来测试了破坏成瘾的病变位置是否映射到连接的大脑回路而不是一个特定的大脑区域。比较了导致吸烟成瘾缓解的病变位置和非戒烟者的病变位置之间的连接模式（图2a和图2b）。与我们对病变位置的阴性分析相反，我们发现了病变连接性的多个显著差异（FWE P， family-wise error-corrected P （PFWE<0.05））; 图2c和图2d）。该结果与我们是否使用来自活跃的日常吸烟者的连接组或大型规范连接组无关。我们将这张地图称为我们的成瘾缓解网络。该图中的正性区域显示出与破坏吸烟成瘾的病变位置更强的正功能连接（与非戒烟者的病变位置相比）。同样，负性区域与破坏吸烟成瘾的病变位置显示出更强的负功能连接（与非戒烟者的病变位置相比）（图2c-图2f）。因此，可能导致成瘾缓解的病变将与扣带回和脑岛呈正相关，但与内侧前额叶皮层呈负相关。相反，具有相反连接特征的病变最不可能导致成瘾缓解。
图2：成瘾缓解的LNM。 a，使用VLSM比较与吸烟成瘾缓解（左，红色显示的单个示例）和不戒烟（中间，红色显示的单个示例）相关的病变位置，但没有显著发现（右）。 b，接下来，使用LNM计算功能连接到每个病变位置的大脑区域网络。从a中显示了相同的两个病变示例的网络图。正功能连接值以暖色显示，负功能连接值以冷色显示。对病变网络图进行统计学比较，以确定与吸烟成瘾缓解显著相关的连接（右，b）。c-e，破坏成瘾的病变位置显示了使用吸烟者（c）或规范连接组（d，e）计算的大脑连接的特定模式。所有后续分析中使用的规范连接组导出的地图显示在脑切片（d，e）和脑表面（f）上。这种模式包括与岛叶、背扣带和背外侧前额叶皮层的正连接性，以及与内侧前额叶和颞叶皮层的负连接（补充表2）。c，d， 使用FSL中默认参数的无阈值聚类增强功能（单侧PFWE< 0.05）。e，f，非阈值化地图，以更好地说明纹状体（e）和额叶皮层（f）的背侧/腹侧解离。
当使用我们的2个独立病变组单独计算时，这种连接模式是可重现的（空间相似性 r = 0.58，置换检验 P = 0.03；补充图 3）；与组间成瘾缓解相关（ P = 0.04）；并且由破坏吸烟成瘾的病变之间的相似性驱动，而不是来自非戒烟者的病变之间的相似性（U = 694，P <0.001;补充材料图4）。连接模式对于定义每日主动吸烟的不同截止值是稳健的（见补充材料图5），将病变大小添加为协变量（见补充材料图6），添加病变掩模中灰质/白质的比例作为协变量（见补充材料图6c），添加患者年龄作为协变量（见补充材料图6d），将我们的分析限制为仅中风（见补充材料图6e），将我们的分析限制在使用磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）定义的病变掩模上（见补充材料图6f），使用未经全局信号回归处理的连接组（见补充材料图7）或者在中介分析中以岛叶损伤作为协变量（见补充材料图8）。
A. 使用完整样本 （n=129） 计算的原始成瘾缓解图。
B. 根据每天至少吸烟 5 支烟的患者（n=121）计算的成瘾缓解图与原始图几乎相同（空间相关性 r = 0.99）。
C. 从每天吸烟至少 20 支香烟的患者（n=86）计算的成瘾缓解图再次与原始图几乎相同（空间相关性 r = 0.98）。
图 S6：成瘾缓解网络结果对方法选择具有鲁棒性。当包括病变大小（B）、病变中灰质/白质的比例（C）或患者年龄（D）作为协变量时，不包括中风以外的病变（E），或仅包括有 MRI 的病变患者（F），我们的主要分析（A）的成瘾缓解网络图保持不变。地图未设置阈值以方便比较。我们原始的成瘾缓解网络图（A）与 B、C、D、E 和 F 中的图之间的空间相关系数分别为 r=0.99、r=0.99、r=0.999、r=0.98 和 r=0.94。
我们的成瘾缓解网络在纹状体中显示出惊人的解离，在背侧与腹侧纹状体的边界处从正性变为负性（纹状体区域×病变组相互作用 F （1,101）=8.4, P=0.005）（见图2e）。这种分离反映在前额叶皮层，背外侧前额叶皮层呈正连接，腹内侧前额叶皮层呈负连接（见图2f）。
在接受神经心理学测试的患者子集中，戒烟的患者和未戒烟的患者在智商、执行功能、工作记忆、语言理解、情绪或社交内向方面没有显著差异。仅从这部分患者计算的成瘾缓解图与使用完整数据集生成的图几乎相同（补充材料图 9）。
为了研究可能构成该功能网络的解剖连接，我们研究了白质束损伤。14 个不同区域的损伤与成瘾缓解有关。其中两个束（左额岛束 1 和 2）在多重比较校正后幸存下来。这些束落在我们使用功能连接组得出的成瘾缓解网络的整个脑峰值的2毫米（1体素）范围内（PFWE <0.05;补充图10a）。类似地，与非戒烟者的病变位置相比，导致成瘾缓解的病变位置在我们的成瘾缓解网络的节点之间具有更高的白质“断开连接组分数”（P = 0.003;补充材料图10b，c，d）。
为了研究泛化，我们研究了 186 名完成酗酒风险评估的病变患者。与较低酗酒风险相关的病变与破坏吸烟成瘾的病变表现出相似的连接（图3a和b；空间r=0.65，置换检验P=0.04），即使控制吸烟状况（空间 r=0.69，置换检验 P=0.04）。数据集之间的这种一致性是由网络连接驱动的，而不仅仅是病变位置，因为使用传统 VLSM 重复分析未能显示相似性（空间 r=-0.15，P=0.83）。这种一致性也特定于成瘾风险，因为为其他 10 个明尼苏达多相人格量表（Minnesota Multiphasic Personality Inventory, MMPI）变量生成的地图以及成瘾风险地图（P<0.001）与使用其他神经心理学变量生成的 27 个地图不匹配（图 3c ）。我们还确定了3例破坏尼古丁以外物质成瘾的病变病例报告，并发现网络连通性与破坏吸烟成瘾的病变相似（P<0.05；补充材料图 11）。
最后，我们研究了哪些脑体素的连接特征与破坏成瘾的病变位置的连接特征最匹配。理论上，该图中的正节点表示放置局灶性病变以破坏成瘾的理想位置，而该图中的负节点表示兴奋性脑刺激的理想位置，例如高频 TMS。峰值正性节点位于左侧额叶皮层，与先前的病变研究突出显示的左岛叶相邻，并且位于扣带回，正好在先前用作成瘾手术损伤靶点的扣带回上方（图 4）。峰值负节点位于内侧额极皮层，与 FDA 最近批准用于戒烟的 TMS 线圈的最大电场重叠，并且 TMS 线圈在概念验证研究中显示出治疗酒精依赖的功效（图 4）。
4. 讨论
本研究有几项重要的发现。首先，导致成瘾缓解的病变发生在多个不同的大脑位置，但其特征在于与基于回路的成瘾模型相关的大脑区域的特定连接模式。其次，破坏尼古丁成瘾的病变连通性特征类似于降低酗酒风险的病变连通性特征，这表明这些滥用物质之间的成瘾共享网络。最后，与成瘾缓解的连通性特征最匹配的大脑位置与在治疗成瘾方面显示出希望的靶点一致，这表明我们的结果具有潜在的治疗相关性。
研究引起特定神经或精神症状的脑损伤是定位人类大脑功能的有效方法，允许症状和神经解剖学之间的因果联系。我们的研究结果通过显示与成瘾缓解相关的病变映射到一个共同的大脑回路，而不是一个特定的大脑区域，有助于协调这些结果。我们的成瘾缓解网络与成瘾患者的神经影像异常和现有的基于回路的成瘾模型非常吻合。我们通过显示成瘾的神经影像学相关性与基于脑损伤的成瘾缓解相关联来补充这项神经影像学工作。
与成瘾缓解相关的病变部位显示出与一组大脑区域（例如，岛叶、背侧扣带回、背外侧前额叶皮层）的正功能连接和与另一组区域（例如，腹侧内侧前额叶皮层）的负功能连接。这些区域与多种不同的认知功能有关，被认为与成瘾和成瘾缓解有关。这两个网络的对比连接模式，也反映在纹状体中，与临床和临床前数据一致，表明网络之间的不平衡可能是成瘾脆弱性的基础。我们的结果可能有助于深入了解哪些回路不平衡以及如何调节这种平衡以缓解成瘾。连接到多个大脑区域的病变位置可以同时调节成瘾的多个特征，纠正不平衡（例如，减少正连接区域的活动并增加负连接区域的活动）并通过跨多个不同脑区的细微行为变化导致成瘾缓解。这一观点得到了组间任何特定神经心理学测量缺乏显著差异的支持。然而，其他未测量的行为可能在病变组之间有所不同。
总结：
在少数吸毒成瘾病例中，局部脑损伤会导致成瘾缓解。这些病例可用于确定神经调节的治疗靶点。这篇文章分析了两组在局灶性脑损伤时吸烟成瘾的患者，确定了与成瘾缓解的关联。发现了与成瘾缓解相关的病变部位显示出与一组大脑区域（例如，岛叶、背侧扣带回、背外侧前额叶皮层）的正功能连接和与另一组区域（例如，腹侧内侧前额叶皮层）的负功能连接，表明网络之间的不平衡可能是成瘾脆弱性的基础。
如需原文及补充材料请添加思影科技微信：siyingyxf或18983979082获取,如对思影课程及服务感兴趣也可加此微信号咨询。另思影提供免费文献下载服务，如需要也可添加此微信号入群，原文也会在群里发布，如果我们的解读对您的研究有帮助，请给个转发支持以及右下角点击一下在看，是对思影科技的支持，感谢！
微信扫码或者长按选择识别关注思影非常感谢转发支持与推荐
欢迎浏览思影的数据处理业务及课程介绍。（请直接点击下文文字即可浏览思影科技所有的课程，欢迎添加微信号siyingyxf或18983979082进行咨询，所有课程均开放报名，报名后我们会第一时间联系，并保留已报名学员名额）：
核磁：
上海：
第七十四届磁共振脑影像基础班(上海，22.12.28-23.1.2）
重庆：
南京：
北京：
脑电及红外、眼动：
南京：
北京：
上海：
数据处理业务介绍：
招聘及产品：
思影科技招聘数据处理工程师 （上海，北京，南京，重庆）
