Tau PET成像在神经退行性Tau病中的应用—仍然是一个挑战

病理性错误折叠tau蛋白的累积是一类神经退行性疾病（统称为tau病）的共性特征，其中阿尔茨海默病（AD）是最为常见的。相关疾病还包括进行性核上性麻痹（PSP）、皮质基底综合征（CBS）、唐氏综合征（DS）、帕金森病（PD）和路易体痴呆（DLB）。得益于近期涌现的用于正电子发射断层扫描（PET）的tau特异性配体，现在可以研究tau病理在这些疾病的发生和发展过程中所起的作用。这些配体包括第一代化合物例如[¹⁸F] THK5317，[¹⁸F]THK5351，[¹⁸F]AV1451和[¹¹C]PBB3)和第二代化合物[[¹⁸F]MK-6240，[¹⁸F] RO-948， [¹⁸F]PI-2620，[18F]GTP1，[¹⁸F]PM-PBB3，和[¹⁸F]JNJ64349311及其衍生物[¹⁸F]JNJ-067)]。

本文概述并讨论了使用早期和新型tau配体进行的体外和体内研究结果，包括它们与淀粉样蛋白β及神经退行性改变生物标志物的关联以及在认知领域的发现。最后，我们探讨了体内配体结合定量的方法学考量因素，以及tau PET在未来可能的应用。本文发表在Molecular Psychiatry杂志。(可添加微信号siyingyxf或18983979082获取原文，另思影提供免费文献下载服务，如需要也可添加此微信号入群，原文也会在群里发布)。

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淀粉样蛋白PET和18F-FDG-PET对阿尔茨海默病和其他痴呆的诊断研究

脑连接组学（PET）

1. 介绍

大脑中蛋白质的错误折叠和积累是一系列神经退行性疾病的共同特征，包括以病理性tau积累为特征的集体。由于重叠的临床表型，这些疾病的准确识别在临床上是一个挑战，特别是在症状病程的早期。然而，用于正电子发射断层扫描(PET)的tau特异性配体的出现，现在已经有可能研究几种神经退行性疾病的早期tau沉积，包括阿尔茨海默病(AD)，进行性核上性麻痹(PSP)，皮质基底变性(CBD)，以及相关疾病，如唐氏综合征(DS)，帕金森病(PD)，路易体痴呆(DLB)。除了帮助这些疾病的准确和早期鉴别诊断外，tau成像也可能被证明在老化大脑中的tau研究中有价值，以及在治疗试验中，无论是对受试者的选择还是作为替代结果测量。本文中，我们描述和讨论了大脑中各种tau配体、其他生物标志物和认知测量的体外和体内研究结果，以及与tau PET定量相关的方方法考虑。

2. tau沉淀
tau蛋白是一种参与维持微管稳定性的磷酸化蛋白质，呈原生展开状态。根据微管结合域的重复次数（3次（3R）或4次（4R）），tau蛋白有6种异构体，可划分为两个功能群组。通常，tau蛋白会发生磷酸化，但过度磷酸化会削弱其与微管的结合并提高细胞质浓度。过度磷酸化的tau蛋白从轴突区室转移到树突区室，并组装成原纤维。
这些组件可被归类为直线、扭曲或成对螺旋丝，存在于神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞中。根据亚型优势和翻译后修饰，tau聚集物表现出一系列超微结构多样性。尽管导致tau蛋白病变的机制尚不明确，但实验证据表明，过度磷酸化tau蛋白可能导致激酶与磷酸酶活性失调，以及慢性脑低灌注异常。过度磷酸化后，减少的微管结合会增加可溶性tau物质的释放。
在细胞间的转移被证实是通过突触和非突触途径进行，这导致了受体细胞中的tau聚集播种和诱导。尽管如此，tau病变的积累被认为遵循一定的时空模式。图1展示了病理学研究中tau蛋白在阿尔茨海默病（AD）、进行性核上性麻痹（PSP）和皮质基底节退行性疾病（CBD）中的传播模式。然而，tau蛋白的确切传播模式仍存在很大不确定性，尤其是在非AD tau病中，因为与AD相比，这些疾病的神经病理学数据相对较少。通过对tau病变进行尸检研究，体内tau PET成像有望进一步阐明tau积累与其他生物标志物及临床症状的时间关系。

3. 第一代和第二代tau示踪剂

尽管tau成像存在固有的挑战，但在过去几年中已经取得了显著进展。[¹⁸F]FDDNP是第一个开发的靶向tau的PET示踪剂，但由于在体内中缺乏特异性和选择性，需要合成一套新的tau PET示踪剂。所谓的第一代配体(如[¹⁸F]THK5317、[¹⁸F] THK5351、[¹⁸F]AV1451和[¹¹C]PBB3)已被广泛用于研究，第二代化合物[即[¹⁸F]MK-6240、[¹⁸F]RO-948、[¹⁸F]PI-2620、[¹⁸F]GTP1、[¹⁸F]PM-PBB3和[¹⁸F]JNJ64349311 及其衍生物[¹⁸F]JNJ-067现已进入研究领域。虽然第一代tau示踪剂很有前景，但一些脱靶结合导致了结合性能的优化，并开发了第二代tau示踪剂。图2显示了可用tau示踪剂的化学结构。值得注意的是，第一代示踪剂的化学结构存在差异。为了开发具有更好特异性的示踪剂，如下文所述，一些第二代示踪剂基于现有示踪剂的结构(如[¹⁸F] RO-948，[¹⁸F]PI-2620)，但另一些示踪剂具有相对不同的结构(如[¹⁸F]MK-6240， [¹⁸F]JNJ311)。

使用选定的第一代（图中上部分）和第二代（图中下部分）tau PET示踪剂在淀粉样β-阳性阿尔茨海默病（AD）患者中的化学结构和代表性摄取图像。每位患者的临床研究诊断、年龄和简易精神状态检查（MMSE）评分特征分别显示在相应图像上方。对于所有示踪剂的参数图像的创建，都使用小脑皮质区域作为参照。[18F]THK5317、[11C]THK5351和[11C]PBB3图像源自于在Karolinska Institutet的阿尔茨海默病研究中心进行的研究[35, 153]。[18F]AV1451图像由阿尔茨海默病神经影像计划（ADNI）提供。[18F]RO-948图像由Ruben Smith和Oskar Hansson（瑞典隆德大学，隆德）提供。[18F]MK-6240和[18F]PI-2620图像分别由Vincent Doré，Christopher Rowe和Victor Villemagne（澳大利亚墨尔本大学，维多利亚，澳大利亚）以及Andrew Stephens和Mathias Berndt（Piramal Imaging GmbH，柏林，德国）提供。由于患者间差异以及应用于每种示踪剂的不同PET采集参数和定量方法，采用了不同的比例尺来更好地展示各示踪剂的区域分布模式。尽管这些差异使得直接比较变得复杂，但可以观察到第一代和第二代示踪剂在与AD相关的颞叶区域的优先结合，以及第二代示踪剂之间更广泛的动态范围。DVR代表分布容积比，SUVR代表标准化摄取值比。

4. 体外研究:示踪剂结合的内容和位置

对第一代tau示踪剂进行广泛的体外表征，在AD大脑的冷冻和石蜡切片上使用自放射成像，并与tau沉积物和其他特征的免疫染色进行比较，以确定其结合特性。THK5117、THK5351、PBB3和AV1451都与细胞内和细胞外神经纤维缠结(NFTs)以及ghost缠结和神经斑块(表1)结合。然而，出现了与前缠结结合的矛盾：Ono等人报道PBB3和AV1451都没有结合，而最近，Wren等人显示THK5117和T726结合。最后，Wren等人的研究报告了病例间和病例内的差异。本研究强调，需要对不同tau示踪剂的结合特征进行更详细和完整的研究，以便能够得出它们与不同tau特征的关系的结论，包括所涉及的tau类型，纤维异构体，tau沉积物的成熟度水平，以及受影响的细胞类型。表1 体外研究中选择的第一代和第二代tau示踪剂的结合特性

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5. tau PET应用

5.1 衰老与AD

第一代tau示踪剂：在认知正常（CN）的老年人中，使用[18F]THK、[11C]PBB3和[18F]AV1451进行的Tau成像表明，配体主要集中于内侧颞叶（MTL），皮质表现不稳定且水平相对较低，或完全缺失。MTL结合模式与神经病理学文献相一致，可能反映了该区域tau蛋白积累的年龄相关过程，即原发性年龄相关tau病，已被证实导致海马萎缩和非淀粉样蛋白β依赖性的轻度健忘缺陷。 在AD患者中，tau示踪剂保留水平显著高于CN个体，涵盖了下外侧颞区、后扣带回和外侧顶叶区，这些区域的结合与组织病理学研究中报道的已知区域tau病理沉积相匹配。图2展示了使用不同tau示踪剂对AD患者进行体内研究的样本脑图像。比较CN个体与轻度认知障碍（MCI）患者的研究显示，仅在淀粉样蛋白-β阳性MCI中，MTL区域的结合存在差异，外侧颞叶和顶叶区域也有差异。在一项最近的大规模研究中，研究了[18F]AV1451在区分AD和AD痴呆导致的MCI与其他神经退行性疾病时的鉴别准确性，发现使用颞叶和颞顶感兴趣区域（ROIs）的敏感性和特异性最高。然而，与AD痴呆相比，由于示踪剂结合不明显，AD引起的MCI的组分离水平较低。在非典型AD患者中，[18F]AV1451的空间保留与不同临床表型的脑区密切匹配，并与糖代谢降低模式有地形重叠。在少数针对纵向tau PET的研究中，报告了tau PET的可观察到的增加。在这些研究中规模最大的一项中，发现tau蛋白在大脑各区域的积累率相当一致，这与组织病理学研究中关于tau蛋白病理学逐步发展的观点相悖。然而，组织病理学与体内PET结果之间的差异可能与现有示踪剂缺乏广泛验证的因素有关，或者与tau分期方案基于来自不同大脑横断面尸检数据的事实有关，因此只能作为推断。

第二代tau示踪剂：已发表的使用第二代tau示踪剂的研究显示，与6名健康对照组相比，4名AD患者中[18F]RO-948的结合在内侧颞区及更广泛的皮层区域，如楔前叶/后扣带、侧顶叶、枕叶和前额叶皮质均有所增加。与老年对照组相比，AD患者在颞叶（包括海马体、内嗅皮层、海马旁、下回和中回）、内侧额叶和下顶叶皮质中表现出更高的[18F]RO-948保留。在接受随访[18F]RO-948 PET的3例AD患者中，边缘上回、楔前叶和枕侧叶除外，其他区域的示踪剂保留均有所增加。使用[18F]MK6240，观察到包括老年对照组（包括认知能力下降的患者）、2名MCI患者和7名AD患者的淀粉样蛋白β阳性队列中，与神经纤维tau Braak分期一致的结合模式。Lohith等人在4名AD患者、2名MCI患者和4名健康对照中报道了较高的[18F]MK-6240结合，主要分布在大脑新皮层和内侧颞叶区域。初步体内证据支持[18F]PI-2620主要在AD患者的颞皮层结合。目前尚无关于JNJ家族示踪剂的体内人体数据。图2展示了采用第二代tau示踪剂进行PET成像的AD患者样本图像。

5.2 主要的和其他tau病变5.2.1 主要的tau病变 尽管大多数tau PET研究都是在AD患者中进行的，但tau成像在与tau病理相关的其他更罕见的神经退行性疾病也有具有临床价值。除了神经元中由PHFs组成的NFTs外，如AD，这些神经病理实体也在胶质细胞中表现出tau。这些沉积主要由4R tau组成，4R tau又形成了主要位于皮层下核的直tau丝。然而，从图3中可以观察到，这些tau病变以及与认知障碍相关的其他综合征(包括AD)之间存在大量的临床和神经病理学重叠。这使得临床诊断具有挑战性，特别是在缺乏可靠的疾病特异性生物标志物的情况下。

图3展示了代表性的[18F]THK5317和[18F]AV1451图像，针对淀粉样蛋白-β阴性患者，临床诊断为皮质基底节综合征、进行性核上性麻痹（PSP）综合征和原发性进行性失语症（svPPA）（图的上半部分），以及描述皮质基底节综合征、PSP综合征临床诊断之间相关性较差的树形图（图的中间部分）。图中的OR线粗细代表临床病理相关性的近似强度。图的下半部分展示了一些tau病理的神经病理和生化特征，以及TDP-43病理的一些典型神经病理特征。值得注意的是，在使用不同tau PET示踪剂扫描不同患者时，可以观察到具有相同临床诊断的患者中[18F]THK5317和[18F]AV1451示踪剂摄取区域分布的显著相似性。临床诊断为皮质基底节和PSP综合征的患者在相关区域显示出两种示踪剂的高度结合，分别与预期的CBD和PSP病理的区域分布相一致。有趣的是，即使在临床诊断为svPPA的患者中，也观察到与这两种示踪剂的高度结合，尽管svPPA综合征主要与tau无关，而与TDP-43病理相关。为了生成所有示踪剂的参数图像，小脑皮层区域被用作参考。[18F]THK5317图像来自卡罗林斯卡学院阿尔茨海默研究中心的研究。皮质基底节综合征患者的[18F]AV1451图像由Chul Hyoung Lyoo提供，PSP综合征和svPPA患者的[18F]AV1451图像由Simon P. Jones和James Rowe提供。使用不同的量表来更好地说明每种示踪剂结合的区域分布模式，这是由于患者之间的差异以及每种示踪剂应用的不同PET采集参数和定量，甚至是不同实验室之间[18F]AV1451的同一示踪剂。
  到目前为止，仅使用第一代tau示踪剂对原发性tau病进行PET成像。[¹⁸F] AV1451， [¹⁸F]THK家族示踪剂和[¹¹C]PBB3在单例或临床诊断为CBS/PSP谱的患者组中显示了这些疾病中tau病理的区域模式，与健康志愿者有相对较好的区分结果。临床CBS患者的纵向tau成像显示，示踪剂结合与疾病的进展有关，而PSP患者的示踪剂结合与功能损害的临床评分密切相关。
  慢性创伤性脑病(CTE)也是一种与tau病理相关的神经退行性疾病(3R和4R tau)，继发于反复头部损伤。迄今为止，Tau PET成像([¹⁸F]AV1451)仅在两例临床诊断为CTE的病例中报道，结果显示示踪剂结合有所增加。有限的证据表明，需要大量的工作来确定tau PET成像在CTE中的有用性。
  唐氏综合症（DS）、帕金森病（PD）和路易体痴呆（DLB）与tau沉积相关，主要为AD型。利用[18F]AV1451示踪剂对DS的初步研究发现，β淀粉样蛋白阳性患者的结合模式与AD中的结合模式相似，并随疾病进展而增加。然而，[18F]AV1451在PD和DLB中的结合程度不稳定，常导致研究结果不一致和与认知正常（CN）对照的重叠。这些发现与现有的死后数据相符，表明这些疾病中存在不同程度的tau病理。虽然在一些研究中，tau神经病理与DLB/PD的特定临床表现相关，但tau在这些疾病发展中的作用尚不清楚。
5.3 非AD tau结合的死后验证
如前所述，对AD脑组织进行的体外研究支持与PHF-tau结合。大多数非AD患者的体外放射自显影研究与tau免疫染色进行了直接比较，结果显示AV1451与CBS和PSP的tau直丝的亲和力相对较低。这些发现与体内观察结果形成鲜明对比，增加了体内观察到的信号是否来源于与tau或其他靶标的结合（即非特异性结合）的不确定性。为了解决这种不确定性，对于接受[18F]AV1451成像和tau神经病理学评估的CBS或PSP患者，关于体内[18F]AV1451结合与死后tau之间存在相关性的结果仍存在冲突。[18F]AV1451 PET在一些脑区和患者体内鉴定出死后tau蛋白含量高的区域，但其他区域没有，这可能表明示踪剂对非AD tau蛋白的敏感性降低。相比之下，体外染色和/或放射自显影研究强调了PBB3和THK家族示踪剂在一定程度上与CBS或PSP tau沉积物结合的能力，这与体内研究结果相符。此外，体外证据表明，PBB3可能比AV1451对非AD tau具有更高的亲和力，初步的体内数据表明，选定的THK示踪剂可能比AV1451更能检测非AD病理。总的来说，体外和体内的证据虽然有些初步结果，但THK家族的示踪剂，主要是[11C]PBB3，其次是[18F]AV1451，可能更适合用于跟踪非AD tau病理。
然而，由于这些技术的方法参数不同，在体内和体外结果的直接比较并不直接。例如，用匀浆和放射自显影进行的体外结合研究，在以匀浆为基础的分析中，可以给出不同的结果。此外，培养缓冲液中的乙醇浓度、氚化化合物的纯度以及石蜡的选择与冷冻切片也会有所影响。

Klunk最近也在一篇评论中指出，目前仍缺乏对不同tau PET示踪剂的广泛实验和临床验证。一些差异可能是由于示踪剂代谢和亲脂性，一个典型的例子是[11C]PBB3，其中脑渗透放射性代谢物的存在使脑保留的估计复杂化。关于半定量估计和动脉输入建模结果之间的关系也存在一些假设，这些假设可能并不总是成立。最后，除了体内和体外研究可能捕捉病理的不同阶段之外，它们不能直接进行比较。我们认为体外研究是必要的，并且需要进行实验努力，以更好地了解哪些方面可能导致示踪剂的差异。

5.4 tau的示踪剂特异性
与非tau蛋白沉积物脱靶结合：现有的tau示踪剂是小分子的，尽管我们认为它们对tau本身具有特异性，但它们的特异性实际上是基于tau β-折叠的结构，当tau在AD或其他tau病中形成不同种类的原纤维时，tau β-折叠被采用。然而，这种结构并非tau所独有，它也存在于淀粉样蛋白-β、TDP-43、α-突触核蛋白等形成的原纤维中。例如，[¹⁸F]FDDNP是第一种注射在体内对tau蛋白病理具有亲和力的示踪剂，比第一代和第二代tau蛋白示踪剂早几年被开发出来，与其他β-折叠结构相比，FDDNP对tau蛋白缺乏特异性，这限制了对其进一步的开发。这种特异性问题应该作为一个例子，表明需要广泛验证目前正在开发的tau示踪剂的结合特性。有趣的是，第一代tau示踪剂的首次体外研究强调了与tau蛋白的选择性结合，而不是与其他原纤维的选择性结合，但现在越来越多的证据表明，这些示踪剂可能与其他蛋白质沉积物结合。例如，[¹⁸F]AV1451和氟-18 THK配体在原发性进行性失语症语义变体(svPPA)患者的PET研究中都表现出相似的特征性区域结合模式，这种临床综合征主要与TDP-43病理相关，而不是tau病理相关(图3)。此外，[¹⁸F]AV1451和[¹¹C]PBB3在体内与预期有α-突触核蛋白沉积的患者结合，这与最近的一些体外研究相一致，至少对于[¹¹C]PBB3。然而，到目前为止，放射自显影结果并没有证实THK5351和AV1451在体外与α-突触核蛋白沉积结合。
虽然对[¹⁸F]AV1451和[¹¹C]PBB3的观察仍有待于在死前/死后研究中验证，但它们引起了人们的担忧，即不同的tau示踪剂可能在体内与多种β-折叠结构结合，这一发现将限制它们在区分不同蛋白质沉积物和不同蛋白质疾病方面的临床应用。此外，示踪剂与多种β-折叠结构的结合可能会限制对认知障碍患者中不同共存病理(即β淀粉样、tau、α突触核蛋白和TDP-43)之间关系的研究的解释，特别是对AD中tau和β淀粉样之间关系的研究，其中两种病理都涉及，而且通常是共定位的。

与其他分子结构脱靶结合：据报道，第一代示踪剂，特别是基底神经节中的MAO-B酶，会与tau蛋白沉积以外的分子结构偏离靶结合（图4），这一发现已在体外得到验证，至少对于THK示踪剂和[¹⁸F]AV1451。这可能会限制这些PET示踪剂的临床有效性，至少在tau沉积在MAO-B高负荷区域；然而，这对等皮质信号解释的潜在影响尚不清楚。尽管第二代示踪剂的脱靶结合尚未被详细描述，但它们被认为与MAO-B富区较低或没有信号有关(图4)。

图4 所选第一(图左部分)和第二(图右部分)代tau PET配体的脱靶结合。图像取自β淀粉样蛋白阳性的阿尔茨海默病(AD)患者。第二代tau示踪剂已知脱靶结合的主要区域用圆圈标记。不同示踪剂之间的脱靶绑定负载以半定量的方式在图的下半部分的表格中分级。此绑定的特定非tau目标已在括号中简要地报告，并在表中详细说明。为了更好地说明每种示踪剂结合的区域分布模式，使用了不同的量表，这是由于患者之间的差异以及每种示踪剂应用的不同PET采集参数和定量。其他报道的第二代tau示踪剂脱靶结合区域未在图中显示。小脑皮层区域被用来作为参考，为所有示踪剂创建参数图像。

据报道，第一代tau示踪剂在血管结构中出现脱靶信号，这可能会影响相关区域(如MTL和等皮层)示踪剂结合的准确定量。[¹⁸F]AV1451及其第二代衍生物(例如，[¹⁸F]RO948)与神经黑色素结合有关，然而，这可能表明这些示踪剂在PD中有用，因为PD会存在黑质中富含神经黑色素的神经元的特征性缺失。

tau蛋白示踪剂在硅模拟、体外和体内结合的比较：最近发表的AD患者tau纤维结构的冷冻电镜成像为设计tau PET示踪剂和研究不同的结合位点开辟了新的途径。预测的结合亲和力在纳摩尔范围内，这与报道的这些示踪剂的某些实验抑制常数数据一致。此外，利用计算机建模，Murugan等在tau原纤维上显示了四个不同的高亲和力结合位点(图5)。AV1451和MK-6240似乎与位点1结合具有更高的结合亲和力，这与Hostetler等的结果一致。THK5351示踪剂强烈结合位点1和3，位点3是首选位点。Murugan等人的结果表明，PBB3与4个位点具有相似的亲和力，而其他示踪剂似乎具有一个或两个主要的结合位点。

图5 tau原纤维的表达，显示四个高亲和力结合位点(核心位点:1,3,4;2) tau PET配体的表面位置，通过硅建模确定。除[¹⁸F]T808外，所有研究的示踪剂([¹⁸F]AV1451、[¹⁸F]FDDNP、[¹¹C] PBB3、[¹⁸F]THK5105、[¹⁸F]THK523、[¹⁸F]THK5351、[¹⁸F]THK5117、[¹⁸F]MK-6240、[¹⁸F]RO-948和[¹⁸F]JNJ311)均显示与这四个位点有显著结合。然而，根据分子对接评分，[¹⁸F]FDDNP、[¹⁸F]THK5351、[¹⁸F]RO6955和[¹⁸F]MK-6240等示踪剂优先与核心位点结合，而[¹¹C] PBB3和[¹⁸F]THK523优先与位点2结合。此外，某些配体，如[¹⁸F]THK5317和[¹⁸F]JNJ311，对几个位点显示出类似的结合亲和力。

使用tau原纤维或人脑匀浆和人脑切片进行的体外结合试验表明，tau示踪剂在纳摩尔范围内具有良好的结合性能(表1)，并为第一代PET tau示踪剂提供了几个结合位点。THK5117至少有3个结合位点，PBB3至少有2个结合位点。AD死后脑组织中THK、PBB3和AV1451的直接比较表明，AV1451和THK5351之间存在相互作用，而PBB3表现出明显的结合特性。Ono等人的研究表明PBB3可以结合4R tau (CBD/ PSP)，而AV1451不能，尽管两者在AD中表现出相似的结合。对MK-6240和AV1451的直接比较表明，它们很可能结合在同一位点。tau示踪剂显示了几个结合位点，一个具有非常高的亲和力(pM)，另一个具有5到20 nM之间的中间Kd值，还有一个具有低亲和力。为了更好地了解这些不同的结合位点，以及它们与体内不同tau示踪剂结合模式的关系，需要更多的体外表征。

在体内，如上所述，第一代tau示踪剂注射到AD患者体内时分布相似(图2)。然而，当THK家族的示踪剂[¹⁸F]AV1451和[¹¹C]PBB3注射到同一个体中时，注意到它们的示踪剂特征及其与其他疾病标记物的关系存在许多重大差异。THK家族示踪剂与[¹⁸F]AV1451在结合载荷方面的结合分布模式相似且高度相关，而[¹¹C]PBB3的区域分布模式不同，且与THK示踪剂在结合载荷方面无相关性，这表明[¹¹C]PBB3相对于THK家族示踪剂和[¹⁸F]AV1451的靶点可能存在不同的分子靶点，这与体外和硅模拟研究一致。第二代示踪剂在体内结合特性的比较还有待进一步研究。

5.5 Tau PET与其他生物标志物的关系

A/T/N: AD生物标志物的分期方案：根据最近的科学进展，提出了一个生物标志物驱动的研究框架，以更新和统一美国国家衰老和阿尔茨海默病协会(NIA-AA)在2011年推荐的AD诊断标准。在所谓的A/T / N(即β淀粉样蛋白/Tau/神经退行性变)分类方案中，生物标志物可以分为β淀粉样蛋白，tau异常和神经退行性变。因此，A/T/N标准允许仅根据生物标志物进行AD分期。

虽然A/T/N框架假设生物标志物可互换性，但它承认CSF和PET测量之间存在时间延迟，在PET基础标志物变化之前，β淀粉样蛋白和tau病理可溶性水平的出现增加。虽然这一框架承认了该领域许多人的共同思想，即β淀粉样蛋白驱动AD的发病机制，病理性tau作为次要事件发生，接近神经退行性变和认知能力下降(图6)，但它也指出其他病理序列也可能存在。事实上，在组织病理学文献中，β淀粉样蛋白和tau观点都已明确。从第三个角度来看，多种而非单一的病理机制被认为是大多数痴呆病的基础。相关的发现也被描述为tau实际上先于脑干和MTL中的β淀粉样蛋白。尽管基于AD的主要生物标志物模型假设β淀粉样蛋白标志物首先异常，其次是tau和神经退行性变，但其最新迭代认识到tau可能先于β淀粉样蛋白，由于其存在更大的敏感性，这些可以通过免疫组织学检测到，而不是当前的生物标志物。因此，生物标志物和组织病理学数据提示的β淀粉样蛋白和tau-缠结病理的部分不同的时间依赖轨迹可能与个人观点和检测阈值有关。

图6 阿尔茨海默病(AD)病理变化的假设时间过程，其中β淀粉样蛋白的生物标志物变得异常，随后是异常tau，神经退行性变和认知能力下降。

β淀粉样蛋白：现在，越来越多的证据支持这个假设：β-淀粉样蛋白促使tau蛋白扩散到髓鞘内侧以外的区域。许多体内成像研究旨在调查β-淀粉样蛋白与tau蛋白之间的相互作用及其可能的协同关系对疾病严重程度和进展的影响。然而，在一部分β-淀粉样蛋白阴性的认知正常个体中，观察到了新皮层tau蛋白的出现，这与预期的Braak神经病理分期方案相悖，表明tau蛋白沉积的异质性高于之前认为的。就其相对区域分布而言，尽管在新皮层区域，β-淀粉样蛋白和tau蛋白都升高，但β-淀粉样蛋白在整个新皮层呈弥漫性分布，而tau蛋白病理学在受影响的脑区域具有更高的选择性。当图论应用于研究局部和分布式网络连接时，基于PET的β-淀粉样蛋白和tau测量在颞下外侧和内嗅皮层中表现出很强的相关性，这些区域的tau积累与广泛的皮质β-淀粉样蛋白沉积相关。此外，两者在关联区域重叠的异质模式中都表现出分层结构。实际上，在没有β-淀粉样蛋白水平升高的情况下，颞区tau蛋白含量较高，而新皮层tau蛋白含量升高与β-淀粉样蛋白水平升高有关，这表明β-淀粉样蛋白沉积在皮层区tau蛋白沉积之前发生。研究表明，在受试者之间，β-淀粉样蛋白和tau蛋白模式存在很高的变异性。然而，尽管大多数AD患者表现出高β-淀粉样蛋白和高tau蛋白，但约15-20%的β-淀粉样蛋白阳性可能的AD受试者具有较低的tau蛋白水平，这可能与低结合位点浓度或tau示踪剂结合不同tau构象的能力有关。

总的来说，关于大脑区域tau分布的体内数据积累在很大程度上有助于揭示在β-淀粉样蛋白存在和缺失的情况下，tau蛋白积累和扩散背后的生物学差异。新的体内PET数据使我们能够检验仅基于尸检神经病理数据建立的病理扩散模型，从而为了解疾病进展提供了新的实验范式。理解β-淀粉样蛋白和tau蛋白之间的区域和时间关系将通过进一步研究加以推进，结合更多纵向数据，并应用更精细的统计方法来解释这些蛋白质疾病的复杂动力学。尤其值得关注的方法包括数据驱动方法和混合效应模型分析，这将允许对tau病理的时间演变及其与其他疾病标志物的关系进行非线性建模，就像之前对β-淀粉样蛋白PET所做的那样。特别是，纵向数据中的图论分析可以为体内β-淀粉样蛋白和tau之间的局部和远距离联系以及tau病理的时间传播提供新的线索，尤其是当应用于个体间纵向数据时。最后，生物标志物可用于检查病理过程之间的潜在因果关系。

Tau (CSF P-tau)：A/T/N分类方案表明，在β淀粉样蛋白病理后，脑脊液p-tau和tau病理遵循疾病发展的时间过程。目前已有多项研究阐明了tau蛋白成像([¹¹C]THK5351和[¹⁸F]AV1451结合)与脑脊液p-tau蛋白水平之间的关系。在CN受试者和不同患者组中，这些生物标志物之间存在中度到强烈的正相关。然而，当只检查CN个体时，只有Chhatwal等人研究结果显示出显著相关性。同样，当对AD患者采用Braak分期时，仅在痴呆症阶段(Braak III、V和I-V合并)的患者中发现了显著相关性。这可能反映了AD痴呆患者脑脊液p-tau水平的较大变异性，事实上，这一组中的许多人的p-tau值虽然升高，但低于临界值。此外，尽管与前驱性AD患者相比，AD痴呆患者[¹⁸F]AV1451结合和p-tau测量之间的总体一致性更大，但更高比例的患者[¹⁸F]AV1451分离阳性。这与前驱AD形成对比，在前驱AD中，相反的不一致模式占主导地位。这一发现与最近的数据相吻合，结果表明AD的症状期以CSF tau水平下降为特征，这可能与神经元损失的减缓和/或p-tau在缠结中的隔离有关。在一项与Mattsson等人类似的研究中，AV1451结合增加，而CSF p-tau水平不增加，与AD患者MMSE评分较低相关，为这一观点提供了支持。在这个阶段，尚不清楚在A/T/N方案的应用中如何处理tau生物标志物之间的不一致性。尽管已有研究表明，考虑到AD的长期性，随着时间的推移，一致性会出现，但需要使用连续脑脊液采样的纵向研究来解决这一问题。

在研究[¹⁸F]AV1451结合和CSF p-tau的诊断准确性的研究中，尽管这两种生物标志物在将前驱性AD与对照受试者分开方面表现同样出色，但[¹⁸F]AV1451在诊断AD痴呆方面表现更好，这表明这些生物标志物的诊断价值可能随疾病阶段而变化。事实上，脑脊液p-tau不能区分前驱期AD和AD痴呆，而[¹⁸F]AV1451信号在AD痴呆中更高，这表明p-tau可能被证明是一个合适的状态标记物(反映疾病强度)，而[¹⁸F]AV1451可能是一个有用的阶段标记物(反映疾病进展)。在唯一一项纳入非AD受试者的研究中，[¹⁸F] AV1451标准化摄取值比值和CSF p-tau测量值在区分非AD受试者与淀粉样蛋白-β阳性AD患者时高度一致，这表明这些测量值在很大程度上反映了AD特异性PHF tau病理。然而，鉴于脑脊液中存在一系列不同的tau片段，其动力学特征不同，因此可能需要新的方法来确保与tau成像充分一致。

神经退行性变：在一项对CN受试者的研究中，发现tau和β淀粉样蛋白相互作用，当两者都增加时，后扣带皮层的代谢下降，这预示着AD样的记忆下降，与AD的发现一致。相反，额叶代谢低下与常见的老年相关tau相关，独立于β淀粉样蛋白，且没有记忆衰退。在AD患者中，研究表明[¹⁸F]AV1451结合与大多数新皮层区域的低代谢之间密切对应，[¹⁸F]THK5317与低代谢之间密切对应，特别是在额叶区域。对受试者内部相关性的调查显示，[¹⁸F] AV1451在典型和非典型AD中与低代谢的关系比与MRI结果或β淀粉样蛋白水平更密切，相关性的强度与整体tau负荷和年龄呈正相关，从而与疾病进展呈正相关。在AD患者中，尽管在17个月的时间里，在组水平上没有发现[¹⁸F]THK5317结合显著增加，但在AD相关区域[¹⁸F]FDG结合下降，这表明tau病理和功能变化之间存在时空偏差，可能取决于AD的严重程度。

CN受试者和AD患者颞顶和枕区tau蛋白的存在与局部萎缩有关。局部和远端相关分析报告了tau和MRI结果之间的负相关。[¹⁸F]AV1451结合与轻度AD的局部萎缩最密切相关，这表明tau聚集驱动局部神经退行性变。在顶骨/楔前叶区域[¹⁸F]AV1451与MTL萎缩之间观察到(非局部)相关性。在CN个体和AD患者中，局部[¹⁸F]AV1451结合与既往纵向MRI改变之间的关系强于[¹⁸F]AV1451摄取与横断面MRI之间的关系，这表明tau蛋白水平与神经退行性变化的发生率密切相关。有趣的是，最近的研究结果表明，CN受试者的海马体积减少导致海马扣带束完整性降低，这反过来又预测了后扣带回tau蛋白的增加，以及记忆力下降。

创伤性脑损伤和中风的研究数据表明，两者都伴有t-tau短暂而显著的升高，p-tau没有变化，t-tau水平与神经元损伤的严重程度相关。此外，在缺乏PHF tau的克雅氏病(一种以快速进行性神经退行性疾病)中，t-tau水平显著升高，而p-tau没有或只有微小变化。因此，脑脊液t-tau蛋白被认为反映了特定时间点神经元损伤的程度。研究检验了[¹⁸F]AV1451结合与t-tau蛋白水平之间的关系，在合并CN个体和不同患者组的分析中显示了中等强的正相关，但在对照中发现混合。在前驱性AD患者中，[¹⁸F] AV1451结合与t-tau水平之间的相关性仅限于Braak期患者，而在AD痴呆患者中发现了更广泛的相关性。

总的来说，从比较tau PET与神经退行性变标志物的研究中积累的数据提供的证据表明：tau PET与神经退行性变生物标志物(特别是代谢)的关系比与淀粉样蛋白的存在更密切。这些知识对于了解哪些体内生物标记物对测量疾病进展最有用，哪些可作为临床试验的结果指标至关重要。观察到tau水平和代谢在疾病后期更加密切相关，这对于阐明不同生物标志物可能可互换的疾病阶段也很重要。纵向研究仍然相对有限，获得更多的纵向数据来阐明不同tau区域分布对下游神经退行性变和认知衰退的影响是至关重要的。

认知方法：大量体内研究表明，与β淀粉样蛋白示踪剂的结合相比，第一代tau示踪剂(THK家族，[¹⁸F]AV1451， [¹¹C]PBB3)的结合与前驱症状或痴呆期AD患者的不同认知指标相关，这与现有的尸检研究一致。更重要的是，情景记忆测试的表现与颞叶的示踪剂结合负荷有关，而执行或整体认知功能测试的表现与更广泛的新皮层区域的结合有关。Tau示踪剂结合也与评估视觉空间或语义记忆、注意力、语言等测试的较差结果相关。此外，随着时间的推移，情景记忆表现的下降似乎在某种程度上与[¹⁸F] THK5317结合的增加有关，这是迄今为止唯一一项研究此类关系的纵向tau研究。有趣的是，MTL中[¹⁸F]AV1451结合与情景记忆表现之间可能存在关系，即使在CN个体中也是如此，因为这些个体中可能存在潜在的tau病理。

总的来说，研究已经证明tau蛋白与整体认知以及情景记忆有关。这种关系似乎不如代谢和认知之间的关系强，一些研究表明，神经退行性病变介导tau对认知的影响。这些发现的结合增加了对AD发展的假设序列的支持，即β淀粉样蛋白的存在，其次是tau，代谢下降，萎缩加剧和认知下降。然而，较少为人所知的是正常衰老中tau蛋白与认知之间的关系，这表明仅仅tau蛋白的存在不足以引起认知变化。

tau PET定量的方法学方面：一些tau PET研究复制了基于Braak分期的定量方法，但大多数研究使用标准感兴趣区域定量。虽然纵向研究的数量很少，但最近对一个大型患者队列的随访注意到，β淀粉样蛋白阳性CN个体的新皮层tau蛋白阳性率超过了预期的Braak I/II期，这表明tau蛋白分布并不严格限制于Braak模型。作者得出结论，从AD早期(后扣带回)和晚期(眼窝额叶)变化的区域，到颞叶和全脑，可以从简单的感兴趣的元区域获得可靠的人体内tau蛋白积累检测。在一个单独的队列中也有类似的观察，其中tau蛋白升高似乎以与预期的Braak进展有所不同的模式在全系统范围内积累。这些最近的观察结果，如果在未来的尸检验证研究中得到证实，将挑战原有观点。Braak分期，以及全球或区域特定tau水平的测量，也被证明可以给出同样准确的诊断，然而，尽管全脑tau PET方法可能是一种足够的AD生物标志物，但在AD易发区域更局部化的方法可能会增加对早期tau的敏感性。

与基于区域的先验度量相比，一些研究探索了数据驱动的方法，其中包括独立成分分析、聚类分析、层次聚类和图论。总之，迄今为止，在不同的队列中已经开发和应用了不同的量化方法，有时结果相互矛盾。特别是，越来越多的证据表明，tau沉积的地形并不总是遵循Braak分期方案。因此，其他量化方法已经使用先验ROI或数据驱动方法应用。鉴于上述关于哪些个别区域可能对早期tau沉积最敏感的知识有限，使用数据驱动方法的进一步研究将具有很大价值，因为这些研究可以揭示tau沉积的疾病特异性模式，而无需对其地形进行任何先验假设。高选择性第二代示踪剂的使用应有助于获得与其他生物标志物相关的tau分布模式的更精确知识。最后，很少有研究试图比较使用不同量化方法的结果。因此，未来的研究将在同一队列中比较这些方法，以及死前/死后比较，将有助于验证这些不同的量化方法，可能会帮助修订tau的体内分期方案。

6. 未来方向

6.1 tau蛋白相对于其他生物标志物的时间演化

通过使用不同的量化方法，包括数据驱动的方法，已经获得了关于tau分布与其他生物标志物相关的新知识。虽然不能排除β淀粉样蛋白和tau蛋白病变是由共同或独立的上游机制引起的，但迄今为止的证据支持修饰的β淀粉样蛋白级联途径，即淀粉样蛋白变性先于病理性tau蛋白的扩散，从而导致神经退行性变和认知能力下降。然而，如前所述，淀粉样蛋白β升高和tau蛋白过度磷酸化可能独立出现，随后以协同方式相互作用。在任何一种情况下，tau成像对于阐明β淀粉样蛋白、tau和神经退行性变之间的联系和时间滞后，以及后者与认知障碍的关系至关重要。

6.2 我们准备好tau PET的临床试验了吗?

tau病理成熟的各个阶段为干预提供了靶点，这些范围从抑制tau本身的表达，到阻止翻译后修饰和tau聚集。然而，目前大多数抗tau临床试验涉及tau免疫治疗。除了用于患者选择和目标参与的证明外，作为结果测量，tau PET是一个有效的方法。尽管仍有许多验证工作，包括方法方面的优化和标准化，但研究的结果表明，tau PET可能适合纳入AD谱系个体的临床试验。考虑到可能需要结合抗tau蛋白和抗淀粉样蛋白-β方法的组合方法，需要进一步的纵向研究来阐明β淀粉样蛋白和tau蛋白沉积之间的时间滞后，以更好地了解此类治疗的最佳起点。

6.3 tau PET的潜在应用

在过去的几年里，tau PET的迅速发展推动了关于其在神经退行性疾病诊断中应用价值的讨论。尽管迄今为止的研究表明，现有的示踪剂始终与PHF AD型tau结合，而在非AD tau病中结合表现各异，但tau PET仍被认为是一种有潜力的工具，可用于鉴别不同tau病和检查难以诊断的非典型AD表型。由于第二代化合物的非特异性结合减少，这些配体在研究中可能会证明在非AD tau阳性沉积物中具有价值。例如，研究tau成像在解决诊断不确定病例的临床影响以及与其他已建立的生物标志物相比的应用至关重要。然而，是否需要不同的化合物来覆盖tau病谱系，还是示踪剂的子集最终会被证明具有可替代性，类似于β-淀粉样蛋白配体，这仍是一个未解决的问题。更广泛地说，当这些靶向示踪剂可用时，tau成像有望有助于疾病分期，并解决关于淀粉样蛋白β和tau如何导致认知能力下降的未解之谜，以及它们与其他病理之间的关系。

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