创伤后应激障碍(PTSD)的功能连接神经生物标记

腹侧注意网络(VAN)的静息态功能连接异常可用来预测创伤后应激障碍(PTSD)患者的心理治疗不良反应,对VAN相关脑区直接进行经颅磁刺激可改变其内部信号流动。该研究由斯坦福大学的Amit Etkin等人发表在最近的SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINE期刊上。

关键词:功能连接  创伤后应激障碍(PTSD 腹侧注意网络(VAN)  经颅磁刺激 脑电 

 

文献导读:

对精神疾病病理学机制的理解一直受到生物学、症状和主观诊断的广泛异质性的阻碍。因此,找到特异的神经生物学指标对于提升研究者以及医生对精神疾病病理学的机制理解是重要的。静息态fMRI已经逐渐成为一种稳定的功能网络指标探测手段,但是这种方法受到被试数量、采集参数、采集地点、病人类型等影响,在实验的可重复性上长期存在一定争议。同时,静息态fMRI大尺度网络中神经信号的流动及其生理意义仍难以解释。

因此,在使用静息态功能连接作为可测量的神经生理标记的相关研究中,对以上问题的合理解决越来越成为研究者关注的焦点。在同一研究中,进行重复性的研究可以解决第一个问题,而使用spTMS/EEG刺激靶向皮层区域,可以评估受刺激区域对下部区域的定向影响,观察神经信息的流动状况,这样就可以解决第二个问题

来自斯坦福大学的研究者在SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINE杂志发文,对创伤后应激障碍(PTSD)患者信息处理障碍的个体差异是否可以揭示该疾病的表型这一问题进行了详细且系统的探究。

作者发现,在单词列表学习任务中,来自两个独立队列的创伤后应激障碍(PTSD)患者的一个亚组表现出腹侧注意网络(VAN)内异常的功能连接和受损的言语记忆。这种合并表型与其症状或者共存病的差异无关,但仍可用于预测心理治疗的不良反应,而心理治疗是PTSD的最佳有效治疗方法。利用同步局灶性非侵入性经颅磁刺激(利用了spTMS)和脑电图,作者确定了VAN网络内的神经信号流动的变化是由对该网络的直接刺激引起的。这些改变与VAN网络内部功能连接的个体差异有关。作者的研究结果在一组创伤后应激障碍患者中定义了特定的神经生物学机制,这些机制可能导致心理治疗的不良反应。

研究背景:

极端的压力可以产生长期的有害影响,是人类众多精神病理学表现的诱因。其中最严重的是创伤后应激障碍(PTSD),这是一种常见的慢性致残精神疾病,其病理生理学既复杂又不为人所知。创伤后应激障碍,像所有的精神疾病一样,目前诊断的基础是不同组合的临床症状。由于这种基于症状的诊断框架,创伤后应激障碍综合征包含广泛的临床异质性,涵盖数十万种不同的症状组合。

此外,尽管对PTSD患者的大脑、行为和生理特征进行了多年的开创性研究,在某种程度上,我们仍然缺乏将临床变异统一划分为广泛的PTSD临床综合征的生物学指标,由于缺乏这种标志物,导致我们对于理解疾病表达和医生的临床相关性都缺乏机械性理解。确定这样的生物标记可以为有针对性地治疗选择和新疗法的开发提供基础,就像在生物学和医学的其他领域所取得的成就一样。

作者的研究方法基于这样一个前提,即大脑信息处理的基础认知功能的破坏构成了PTSD各方面形成的基础。例如,创伤后应激障碍(PTSD)者的陈述性记忆受损(最明显的表现为语言学习和记忆功能的受损),可能会因PTSD的创伤而导致情感记忆的受损,并且还会影响其治疗结果。记忆侵入是典型的创伤后应激障碍症状,而记忆是基于证据的治疗的主要目标,主要使用暴露于创伤性记忆的治疗(即暴露疗法),以便对其进行控制。同样,注意力和高级执行功能的损伤可能会导致难以从与创伤相关的刺激中解脱出来,无法专注于手头的任务(作者在这里已经提出了相关的行为学表型)。此外,考虑到与健康个体相比,只有部分PTSD患者表现出认知障碍,相关的神经异常可能也只在部分患者中明显。因此,认知缺陷可能通过提供一个机会,将大脑核心过程的功能障碍与信息处理系统的神经生物学联系起来,并由此解释症状或治疗结果的异质性,从而使我们了解创伤后应激障碍异质性的临床意义

在神经层面上,分布在大脑网络内部和之间的广泛互动被充分证明是认知过程的基础。认知能力的个体差异又与个体在额顶叶、默认模式、背侧注意和腹侧注意网络的连接有关,即使在健康个体处于无任务休息状态的情况下也是如此。创伤后应激障碍的神经成像研究也发现,在创伤后应激障碍患者的这些大规模神经网络中,静息状态fMRI连接异常。因此,检查认知缺陷和相关的静息状态网络交互可能有助于客观地定义创伤后应激障碍更大临床综合征的临床相关表型。这将进一步奠定生物学机制中临床异质性的基础。

静息状态连通性一直是生物标志物相关研究的一个重要领域,因为人们认为静息态fMRI连通性的异常反映了大脑不同区域之间相互作用的变化。然而,由于传统神经影像学在因果推理方面的局限性,在患者网络交互中已确定的异常(基于静息态fMRI)与受影响的神经信号流机制的组成部分之间的关系仍在很大程度上是未知的。

这一知识不仅对理解静息态fMRI连接的意义很重要,而且对推动从描述性方法到精神疾病基于回路的机械性方法的转变也很重要,后者还可以直接指导迫切需求的新干预措施。解决这一挑战的一种方法是直接和非侵入性地使用单脉冲经颅磁刺激(spTMS)刺激皮质区域,同时用脑电图(EEG)记录随后的大脑活动,从而在神经时间尺度上对刺激诱发的神经信号流进行观察。

每个TMS脉冲都会产生一系列的脑电反应。早期的锁相电位(例如,在30毫秒时)可能反映被唤起的兴奋性活动,而后期电位(大约50400毫秒)可能反映在几百毫秒内对刺激的缓慢抑制反弹。振荡功率的变化可以比锁相电位的持续时间长,这也涉及抑制过程。

因此,通过同时使用spTMS/EEG刺激不同的皮质区域,可以将刺激对信号流动的影响与功能磁共振成像连接的差异联系起来,从而将我们对功能磁共振成像连接的理解建立在使用非侵入性神经刺激的更具体的神经生理机制上。因此,同步spTMS/EEG不仅提供了一个了解直接刺激诱发的神经信号流如何与功能连接相关联的机会,而且还建立了脑定位和神经生理信号,这些信号反过来又可能通过基于可塑性引导的重复TMS用于康复治疗。在这里,作者通过以下途径研究了更广泛的创伤后应激障碍临床综合征中潜在的生物学异质性:

1确定基本认知功能缺陷与认知网络静息状态fMRI连接异常之间的关系。

2测试通过认知和网络连接定义的表型是否可以在不同的人口统计学和临床PTSD人群中推广。

3研究这些表型与症状表达的个体差异以及从基于证据的治疗中获益的能力的个体差异之间的关系,来描述这些表型的临床相关性。

4同时使用spTMS/EEG观察神经刺激诱发的神经信号流的变化。 

 

方法:   

研究设计:作者的研究包括横向和纵向临床试验部分。在横向分析中,研究了两组独立的PTSD患者和健康参与者。并研究了认知任务表现受损与fMRI连接的关系。研究1中的患者还被随机分配到长期暴露心理治疗组或等待名单比较组,这样能够检查不同任务表现和患者之间fMRI连接的临床相关性。研究2包括脑电图测量,同时单脉冲TMS刺激VANFPCN区域。这使作者能够确定在直接刺激大脑网络时,静息状态fMRI连接变化中的个体差异与神经信号流之间的关系,从而对临床相关网络连接差异有更深入的机制理解。

     研究1包括112名主要为普通市民的参与者(36名受创伤的健康对照者和76PTSD患者),他们接受了临床、fMRI和行为评估。在这些患者中,66人进行了一项随机对照试验,将长期接触心理治疗与不延迟干预进行比较。长期暴露心理治疗方案遵循描述良好的程序,并由该领域的专家监督。

 

1.a study1 研究路线示意图

 

1.b study1 随机对照试验的分组流程

 

研究2包括245名伊拉克/阿富汗战争时期的退伍军人(117名受创伤的健康退伍军人和128名有创伤后应激障碍的退伍军人)。这些参与者接受了与研究1相同的评估。此外,他们同时接受脑电记录和单脉冲TMS刺激,以探测直接无创刺激后的神经兴奋性。研究2的参与者没有接受研究提供的治疗(如研究1中的长期暴露心理治疗)。两项研究都得到了相关机构审查委员会的批准,所有参与者都提供了书面知情同意书。

 

2. study2 研究路线图 

这些行为评估是通过一组计算机化的神经认知测试来进行的,测试内容包括语言记忆、注意力、工作记忆和反应抑制。这里使用的关键语言记忆测试包括学习单词列表,然后是延迟记忆测试。fMRI包括一个8分钟静息状态fMRI扫描,在斯坦福大学使用GE-3T磁共振(研究1和研究2),纽约大学使用西门子Skyra 3T扫描仪(研究2)。预处理和连通性评估遵循传统程序。

核磁数据采集与预处理:

研究一的所有核磁数据采集在斯坦福大学完成,采用T2加权EPI成像序列采集静息态功能像,TR2000 ms;TE30 ms;翻转角度:80;视野:22cm*22cm;矩阵的大小,64 x64,层厚:4mm,层数:29层。

使用T1加权成像采集结构像,冠状位采集,反转时间= 300 ms, TR = 8 ms, TE = 3.6 ms,翻转角度= 15,视野= 22 cm, 124层,矩阵= 256x192,采集分辨率= 1.5 x 0.9 x 1.1 mm

研究二的核磁数据采集在两个地方进行,作为一个两中心研究。在斯坦福大学采集使用GE-3T机器,在纽约大学的采集使用西门子3T,两地的采集参数一致。采用T2加权EPI成像序列采集静息态功能像,TR2000 ms;TE29 ms;翻转角度:90;视野:20cm*20cm;矩阵的大小,64 x64,层厚:3.5mm,层数:32层。

使用T1加权成像采集结构像,矢状位采集,反转时间= 450 ms, TR = 8.21ms, TE = 3.22ms,翻转角度= 15度,视野= 24 cm, 184层,矩阵= 256x256,采集分辨率= 0.9375 x 0.9375 x 1.0 mm

由于研究二是一个两中心的研究,因此作者为了尽可能的减小采集地、采集机器之间的差异,在采集期间对非参与研究的志愿者使用研究中所用序列在两地分别成像,比较了不同中心采集出的图像的信噪比等差异,将这些差异确定为一系列的定性因素。这些定性因素由训练有素的图像质量评估人员进行视觉评估,并在之后的数据处理中以协变量的方式进行控制。(不同采集地点的经典处理方式) 

 

功能磁共振数据预处理:

使用FSL进行数据预处理。预处理为标准的静息态数据预处理过程,包括剔除前五张图片、头动矫正、使用两步配准法将功能像配准到MNI标准空间,回归白质、脑脊液信号,使用6mm高斯核进行空间平滑,对六个方向的头动参数进行了回归,并且进一步使用scrubbing的方式对逐层头动(即后一张相对于前一张的头动状况)状况进行了控制(0.5mm)。滤波频段设置为0.008Hz 0.1Hz。作者排除被试的标准是最大头动超过3mm

静息态脑网络构建:

作者使用了先前研究确定的100ROI作为构建静息态功能连接的种子点(作者做的ROI-wise的功能连接)。根据每个ROI和每个网络之间的空间重叠,将ROI映射到七个先前确定的功能网络(图3)。利用每对先验ROIs的平均Bold信号之间的Pearson相关系数估计连通强度,然后利用Fishers z 变换将r转换为z值。为了以一种有意义的方式进一步降低数据维数,接下来作者计算了每个网络内的平均连通系数,以及成对网络的网络间连通系数(标准的静息态功能连接构建过程,想学习请点击这里):

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静息态功能连接使用的100ROI映射到7个不同的功能网络

 注:Visual,视觉网络、VAN:腹侧注意网络、SMN:感觉运动网络、Limbic:边缘系统、DMN:默认网络、DAN:背侧注意网络、FPCN:额顶执行网络

 

TMSEEG数据采集和分析

TMS/EEG评估包括用单个TMS脉冲(spTMS)刺激前额皮质内的多个位置,定位于VANFPCN区域,同时测量同步的脑电反应。

spTMS刺激的解剖学目标是基于独立成分分析(ICA)从一组独立个体的静息态fMRI数据确定的。然后将这些区域使用FSL的非线性变换配回每个个体被试具体的皮层区域。作者使用了荷兰公司生产的Visor2 LT 3D导航系统为TMS刺激进行定位。TMS位点包括双侧额中回的FPCNVAN结点区域。刺激时,TMS线圈手柄向后,其侧面指向45度的矢状面。在每次刺激过程中,参与者被要求放松。

EEG采集使用了专为TMS设计的64导联电极帽,但数据收集只使用了32导。电极阻抗保持在5 kOhms以下。在5千赫时采集脑电图数据,以鼻尖电极为参考电极。在spTMS-EEG采集结束时,使用神经导航系统将电极相对于头皮进行数字化。为了避免线圈充电时产生的伪影,充电时间延迟了1500ms   

作者使用自定义MATLAB脚本对spTMS/EEG数据进行清洗和分析。具体过程包括:  

1.TMS脉冲后的初始10ms数据段丢弃,以去除大的刺激诱发的电伪影; 

2)将EEG数据降采样至1KHz 

3)利用基于阈值的ICA自动去除较大的伪影; 

4)采用陷波滤波器去除60hz交流线路噪声伪影; 

5)用0.01 Hz高通滤波器去除脑电图记录中的非生理慢漂移,用100 Hz低通滤波器去除高频噪声; 

6)剔除坏导并差值; 

7)最后使用基于其他TMS/EEG数据集专家标记的ICA成分训练的模式分类器,剔除与头皮肌肉伪影、眼伪影、心电图伪影相关的ICA成分。

使用Brainstorm工具箱进行源定位。利用基于FreeSurfer平均脑模板的Open MEEG插件,计算了头部的三层边界元模型。皮层表面共产生3,003个旋转偶极子。通过将标准电极位置投射到头皮上,得到导电场矩阵。然后用最小范数估计方法(MNE)估计各偶极子的电流密度,并进行深度加权和正则化处理(标准的EEG溯源方法,想学习请点击):

 

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    源空间TMS诱发响应(TER)定义为试验中的三维电流密度的平均值,以此来表示对TMS锁相(用来实现与外来信号相位同步,或跟踪外来信号的频率或相位)响应。事件相关电位的频谱扰动(ERSP)定义为经过基线校正的并进行了对数转换的三维电流密度的时频功率图的平均值。ERSP适用于检测非锁相TMS诱导的神经振荡。对于每个受试者和刺激部位,采用每个顶点三个方向的TER的范数计算垂直TER。然后通过对网络内所有顶点的vertex-wise TER进行平均得到网络TER,并在每个时间窗内进行平均,得到以下时间窗:P30(25-35ms)P60(45-70ms)N100(100-150ms)P200(175-225ms)

同样地,对于每个受试者和刺激部位,通过对每个顶点上所有三个方向的ERSP进行平均,计算垂直方向的ERSP。网络ERSP通过对网络中所有顶点的垂直ERSP求平均值,并对以下频段进行评估:θ (4-7Hz), α(8-12Hz), β (13-30Hz), γ(31-50Hz), 还有以下时间窗: 10-100ms, 100-200ms,200-400ms, 400-600ms, 600-800ms。对于每个刺激点,排除高于平均TER4个标准差的参与者,以确保只分析高质量的spTMS/EEG数据。 数据分析:作者的所有数据分析采用SPSS软件进行(无论是哪种成熟的统计软件,只要你使用得足够熟练和有效,对于统计分析都是很给力的)。主要采用广义线性模型,除治疗结果预测分析外,均采用广义线性混合模型。所有的测试和事后分析都使用双尾检验,对多次比较进行了修正(使用FDR矫正)。具体来看,在研究一中,作者将年龄、性别、受教育程度和头动等作为协变量进行处理(研究一所有被试都为右利手,且PTSD患者都无用药)。在研究2中,核心协变量包括年龄、性别、受教育程度、头部运动、位置和惯用手等。

     在研究一和研究二中,均使用SPSS对创伤后应激障碍患者(即受损和完好)进行了基于记忆的分组,对患者和健康对照组的延迟性言语记忆回忆准确度得分进行判别分析,以确定区分两组的最佳分割点。判别分析结果发现90%的准确率(或更低)是识别病人的最佳方法。因此,作者将患者分为完整记忆组(>90%准确率,在健康范围内执行)和受损记忆组(90%准确率,在健康范围外执行)。作者对分组进行了二值化,以便对未受损患者和健康个体进行与记忆损伤的神经相关关系的检测。

     在研究一中随机对照试验的治疗适度分析中(the treatment moderation analyses),为了控制可能违反模型假设的情况,作者使用了更鲁棒的广义线性混合模型(GLMM)进行了意向-治疗框架分析,模型设置为随机截距和固定斜率。这使作者能够将所有随机分配到治疗组(PE)或控制组(未参与治疗,WL)的参与者纳入研究中,而不受神经影像学研究中可能带来的偏见的影响。GLMM中的因子包括组别PE/WL)、时间(治疗前/治疗后)、VAN腹侧注意网络)网络的内部网络连接和二值化的言语记忆障碍变量。为了解释这个复杂的可能影响研究结果的高阶四向交互作用的所有低阶交互作用,作者在结合言语记忆和VAN网络内连接模型中指定了以下效应:时间主效应,组*时间交互效应,言语记忆主效应,fMRI连接主效应,fMRI连接x言语记忆交互效应,时间x言语记忆交互效应,时间x fMRI连接交互效应,时间x fMRI连接x言语记忆交互效应,组x时间x言语记忆交互效应,组x时间x fMRI连接交互效应,组x时间x fMRI连接交互效应,组x时间x fMRI连接言语记忆交互效应(多么复杂的一个模型啊!)。作者采用了与后4种交互作用相对应的F统计量,来评估治疗组的言语记忆和网络效率对差异症状变化的共同调节作用。GLMMs只用来研究记忆或fMRI连接的调节作用。

 研究结果:1)将大脑连通性与PTSD中的行为缺陷联系起来作者的核心假设是,在更广泛的创伤后应激障碍临床综合征中,有临床意义的生物学异质性可以在认知任务表现的背景下通过神经成像数据来解释。具体地说,他们假设患有认知障碍的PTSD患者与认知表现在健康范围内的健康个体或PTSD患者之间存在静息态fMRI功能连接的差异。为了最大限度地解释研究结果,作者只选择了未经药物治疗的PTSD患者(n = 36名健康对照组;56)。对行为学数据的分析发现,两组被试只在语言延迟记忆方面显示出显著差异FDR矫正,Wald统计量=6P = 0.014,图4)。

 

4 .行为学结果,两组被试在语言延迟记忆方面显示出显著差异,learning的柱状图表示延迟性言语记忆回忆准确度为90%时是区分PTSD记忆受损的最佳分割点

 

    在功能连接数据分析中,作者将PTSD分为了记忆受损组(12)和记忆未受损组(39),加健康对照组(36),共三组,使用组别(三水平)因素构建广义线性模型。作者发现在控制年龄、性别、教育程度和头动后,仅有腹侧注意网络(VAN)的网络内连接表现出组别之间的显著差异Wald统计量 = 14.8, P = 0.0006, FDR矫正)。Post-hoc分析发现,与健康个体(P= 0.0001)和记忆未受损组个体(P= 0.03)相比,PTSD受损组的VAN网络内连通性较低,而认知功能完好的创伤后应激障碍患者和健康个体无差异。

 

研究1VAN网络内连通性的组间差异及post-hoc分析

 

    接下来,作者测试了研究1PTSD患者的大脑连接及行为结果发现是否可以推广到新的患者队列和健康对照组中(即研究2)。结果表明,研究2中的语言记忆障碍在PTSD组中明显比健康对照组更频繁P =0.018)。接下来,作者在研究2中研究了VAN网络内连通性和语言记忆分组之间的关系。使用研究1中定义的广义线性模型和协变量,同时还在协变量中加入了获取地点、人群中不同的药物类别和利手因素,作者发现基于语言记忆的分组对VAN网络的网络内连通性有显著影响(Wald统计量 = 11.4, P = 0.003)post-hoc分析发现,相对于健康个体(P = 0.042)和记忆未受损的PTSD患者(P = 0.002)VAN网络内连通性在言语记忆受损的PTSD患者中明显较低。

值得注意的是,在研究1和研究2中都存在着较多的混淆变量,这些变量包括年龄、性别、教育程度、头动以及研究2中更多用药差异、利手因素以及不同的采集地点。但是这些混淆变量都没有影响到作者对基于语言记忆的分组对VAN网络的网络内连通性的影响的观察,同时VAN网络的网络内连通性差异在三组之间不受这些混淆变量的影响。作者在研究1中发现的结果在研究2中得到了稳定的重复。这说明,这一研究结果的泛化能力是很强的。

 

研究2VAN网络内连通性的组间差异及post-hoc分析

 

2)与症状、共病和治疗结果相关的言语记忆受损和VAN网络内部的连接受损

接下来,作者分析的问题是:创伤后应激障碍的临床方面,或其常见的共病,是否因患者的言语记忆延迟回忆、VAN网络内连通性或它们的交互而有所不同。在研究12中,没有发现这些变量与创伤后应激障碍或抑郁症严重程度(包括创伤后应激障碍症状和分离症状)、共病诊断、饮酒、创伤性脑损伤或生活质量之间有任何关系。因此,作者认为,从横向临床角度来看,我们在PTSD临床综合征中所确定的神经行为表型不能通过当前的症状或共病来区分。

因此,接下来的问题是, PTSD患者接受以暴露为基础的心理治疗的干预时,这种表型是否能预测临床结果。以创伤为中心的心理治疗,如长期暴露心理治疗,被认为是PTSD的黄金标准治疗方法,涉及利用学习和记忆的治疗技术。作者使用意向-治疗分析框架,通过用广义线性混合模型,研究了非言语记忆延迟回忆和VAN网络内连通性的潜在调节作用。在单独统计时(作者进行了多个模型的计算,详细见上文的数据分析部分),非言语记忆延迟回忆障碍和VAN内功能连接均未显著降低治疗结果(记忆:F2,90= 2.0, P = 0.13;连通性:F2,108= 0.2, P = 0.84)。但二者的交互作用对治疗结果有显著的调节作用(F2,82= 27.4, P < 10 -8)。图7显示了连通性得分的中位数分裂,以说明混合模型的结果。这个模型比单独的单变量模型解释了更多的治疗结果方差(作者进行了模型的似然比检验,似然比检验:G2 = 102.8, df = 6, P < 0.001)

长期暴露心理治疗组的显著交互作用来自于患者的治疗反应较差,这些患者的言语记忆受损,VAN内连通性较低。无论是表现为完整的口头记忆还是拥有正常的VAN网络内部连接,这部分PTSD患者都能产生强有力的治疗反应。因此,在更广泛的PTSD临床综合征的生物学分层中,这种表型可能具有临床意义。

 

7. 记忆力受损和VAN网络内连通性较差的患者治疗效果较差(这个模型包括了组别(PE/WL)、时间(治疗前/治疗后)、VAN腹侧注意网络)网络的内部网络连接和二值化的言语记忆障碍变量)

为了测试这种预测能力,作者将这两个变量作为潜在的治疗结果预测指标(量化为二进制响应变量)使用支持向量机(SVM)在治疗组中采用留一交叉验证对治疗结果进行了预测分析。结果发现使用线性SVM(敏感性为80%;特异性,87%,P =0.009,置换检验,置换次数5000);采用非线性核SVM(敏感性为80%;特异性为93%;P = 0.01)单独使用言语记忆变量或者VAN网络内连通性变量作为预测因子时,都无法显著预测治疗结果。这进一步说明了作者在前文中的分析。(关于机器学习做神经影像方面,可参考思影课程,请直接点击):

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尽管言语记忆和VAN网络内连通性的交互作用对治疗具有调节作用,但在长期暴露心理治疗后,记忆和VAN的网络内连通性都没有显著变化(图8)。

 

8 PTSD患者在心理治疗前后的VAN网络内连通性和言语记忆回忆得分

 

3)使用spTMS/EEG研究VAN网络内功能连接与直接神经刺激诱发的神经效应的关系

    为了解释在静息态fMRI大尺度网络中难以解释的神经信号的流动问题以及其仍旧不明确的生理信息,作者在研究2中通过同时进行spTMS/EEG刺激靶向皮层区域,可以评估受刺激区域对下部区域的定向影响。

    作者通过ICA方法确定了spTMS刺激的靶向区域,如图9所示,具体前文已经叙述过。

 

spTMS刺激的靶向区域

         spTMS引起的直接神经影响通过EEG数据记录进行量化,量化指标包括锁相幅度变化[TMS诱发反应(TERs)]和不同频带功率变化[事件相关频谱扰动(ERSP)变化,见图10]。具体的筛选在前文的方法部分已经叙述。在对处理后的spTMS/EEG数据进行质量控制后,作者对健康组和PTSD组的约110名参与者进行了spTMS/EEG和静息状态fMRI数据的分析。

 

10 TEREPSP指标的计算示意图

对健康个体和创伤后应激障碍患者的fMRI连接和spTMS/EEG反应进行相关性分析,以识别spTMS/EEG数据中可概括的神经刺激诱发信号。这可能解释在假设这种关系不是特定于一个独特的临床诊断的前提下(即研究1)的VAN网络内的功能连接。

     VAN网络内功能连接与spTMS/EEG测量之间的多重线性相关关系通过了FDR校正,均为刺激右侧aMFG/VAN(即VAN腹侧注意网络)网络内的aMFG区域靶向位置)节点引起的(图11)。

 

11 多重线性相关检验发现的VAN网络内功能连接与spTMS/EEG测量之间的相关关系

    

    者发现,VAN腹侧注意网络)网络内功能连接与spTMS/EEG测量之间的所有线性关系都是正相关的并且与主要发生在锁相TER指标结束后的ERSP指标有关。如图12所示,凡是VAN网络内连通性较低的个体在spTMS后的400- 600 ms脉冲周期内表现出较深的局部alpha频率范围去同步化,即alpha功率低于基线。作者选取了VAN网络内连接分布的顶部和底部三分之一的数据,对参与者的ERSP值取平均值,以可视化整个时频范围内的相关性结果,见图13. 这样的研究结果表明,对于VAN网络内连通性较高的个体,spTMS脉冲的神经生理响应结束约400 ms,而对于VAN网络内连通性较低的个体,spTMS脉冲的神经生理响应至少持续800 ms

 

 

12. VAN网络内连通性与局部alpha频率范围去同步化的相关关系

 

13. VAN网络内连通性与ERSP值的相关关系

 

总结:

对于PTSD患者,其言语记忆和VAN网络内连通性在记忆受损患者上表现出明显的受损现象,二者的交互作用对与治疗具有调节作用,具体来说会抑制PTSD患者在暴露疗法中的心理治疗康复。该结果在两个独立的研究中得到了重复,并且在研究2spTMS/EEG数据采集中,确定了VAN网络内的神经信号流动的变化是由对该网络的直接刺激引起的。该结果表明,VAN网络内部功能连接的个体差异会对PTSD患者的神经信号改变产生显著影响。这些结果共同揭示了一个可能导致PTSD患者心理治疗的不良反应的特定的神经生物学机制。这一机制以VAN网络内部功能连通性的个体差异为表型。 

 

原文:

Using fMRI connectivity to define a treatment-resistant form of post-traumatic stress disorder

A Etkin, A Maron-Katz, W Wu, GA Fonzo - Science translational , 2019 - stm.sciencemag.org

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