大量已发表的研究表明，质子(氢1 [1H])磁共振(MR)波谱学已从研究工具演变为临床神经成像模式。在此，作者总结了磁共振波谱在中枢神经系统疾病的应用，并对常见的数据采集和处理程序进行了深思。本文阐述了1H磁共振波谱在中枢神经系统疾病临床评估中的作用。1H MR谱在脑肿瘤、新生儿和儿童疾病(缺氧-缺血、遗传性代谢性疾病和创伤性脑损伤)、脱髓鞘疾病和感染性脑损伤的临床应用已得到证实。1H磁共振波谱应用的疾病越来越多，已经扩展到神经退行性疾病，癫痫和中风。为了促进MR波谱学方法的临床推广和标准化，本文提供了数据采集和分析、质量评估和解释的指南。最后，作者提出了建议，以加快稳健磁共振波谱方法在临床环境的应用。
自1980年MR成像发展初期，它在中枢神经系统(CNS)诊断评估中的应用对病人管理产生了重大影响。随着1.5T全身核磁的出现，利用水的质子（氢1[1H]）信号可以对中枢神经系统进行前所未有的细节成像。作为结构MR成像的补充，1H MR波谱学已经成为一种颇具吸引力的方法来评估正常和病变的中枢神经系统的代谢物水平，特别是随着图像控制、局部MR波谱学获取技术的发展。这些早期的定位技术包括点解析波谱学(PRESS)和模拟回声采集模式(STEAM)，这些方法现在广泛应用于临床磁共振波谱学分析中。
初步研究显示，在急性中风、慢性多发性硬化和脑肿瘤中，代谢物水平与健康大脑有很大差异。虽然这项工作在“大脑的十年”(1990-1999)的早期激发了人们对1H磁共振波谱诊断和评估中枢神经系统疾病的兴趣，但许多次优的研究和缺乏一致的指导方针导致了这样一种情况：即20年后，磁共振波谱仍然被一些医疗专业人员和卫生保健组织认为是一种“调查技术”。然而，作出早期、无创诊断或增加对可疑诊断的可信度的能力受到患者和临床医生的高度重视。因此，越来越多的成像中心正在将磁共振波谱技术纳入他们的临床方案中，以便对选定的患者进行脑部检查。为了促进磁共振波谱在临床环境中的广泛应用，这一共识声明鼓励数据采集、分析和结果报告的标准化。
在评估成像技术对卫生保健的影响时，建议评估六个标准：(a)技术可行性，(b)诊断准确性，(c)诊断影响，(d)治疗影响，(e)对结果的影响，和(f)社会影响。虽然磁共振波谱肯定满足前两个标准，但只有少数研究表明它对鉴别诊断、患者治疗和结果有广泛的影响，没有一个研究测量了其社会影响(即成本效益分析)；因此，对磁共振波谱学社区来说，将重点放在将量化磁共振波谱学在多大程度上改善诊断和导致患者治疗的变化从而改善结果的研究上仍然是一个挑战和高度优先的任务。这篇共识文章是由来自大学和MR供应商的成像科学家、神经放射学家、神经学家、肿瘤学家和临床神经科学家组成的国际小组撰写的，目的是阐述1H MR波谱学在临床评估中枢神经系统疾病中的影响。磁共振波谱学共识小组成立于2011年10月至2012年4月。在2012年5月召开的国际磁共振医学学会第20次科学会议和2013年4月召开的国际磁共振医学学会第21次科学会议上，小组通过与成员的电子邮件通信和电话会议共同起草和确定了手稿。
大脑1H磁共振谱:代谢物及其生物标志物的潜力
磁共振波谱提供了一个非常不同于磁共振成像的基本“读出”，即波谱而不是图像(图1)。虽然磁共振图像通常显示为灰度图像，放射科医生通过目视检查信号强度和几何结构来解释这些图像，但磁共振波谱由共振或峰组成，这些共振或峰表示信号强度作为频率的函数(通常表示为百万分之几，一个相对的、磁场独立的频率标度)。在磁共振谱成像中，波谱的获得是从一个选定的大脑区域（即单体素）获得波谱或者从多个大脑区域获得波谱。波谱数据格式在放射学中没有先例，就像放射影像胶片中的MR一样，这可能是MR波谱在临床影像界接受较慢的原因之一。然而，目前可用的分析方法可以帮助在临床环境中自动、可靠地量化磁共振波谱。
体内1H MR谱主要关注在1 - 5 ppm的化学变化范围内的碳结合质子(图1)，可以描述在足够高的浓度(在每克微摩尔范围内)和在MR谱时间范围内移动的代谢物。其中包括神经代谢物NAA、神经胶质代谢物mIns、含胆碱化合物如环磷胆碱和磷胆碱、神经递质Glu和γ-氨基丁酸、抗氧化剂谷胱甘肽和抗坏血酸以及其他重要代谢物如Cr、磷酸肌酸、Gln和乳酸（Lac）。在特定的临床条件下会产生额外的代谢物，如脓肿中的琥珀酸和醋酸盐，各种异常情况下的脂质，甚至是通过血脑屏障的外源性物质，如注射一些非肠道制剂后的丙二醇和至少在适度饮酒后的乙醇。
图1：在3.0 T下从健康受试者的枕叶（20*20*20 mm3，T1加权轴向图像）的感兴趣体积中获得的1H MR波谱，用STEAM序列（重复时间毫秒/回声时间[TE]毫秒= 5000 / 8; 128次重复）。 tNAA =总N-乙酰天门冬氨酸（NAA），tCr =总肌酸（Cr），tCho =总胆碱，Glu =谷氨酸，Gln =谷氨酰胺，mIns =肌醇，MM =大分子。
可量化代谢物的数量取决于所选择的脉冲序列和参数，以及波谱分辨率和信噪比(SNR)，这受到许多因素的影响，包括静态磁场强度，B0场均匀性的质量，和使用的射频线圈。主要单线谐振来源于总MR可见NAA（tNAA）(即NAA + N-乙酰天冬氨酸谷氨酸)、tCr(即Cr +磷酸肌酸)和tCho(即主要磷酸胆碱+甘油磷酸胆碱)，可在所有临床磁场强度和几乎所有实际TEs高达280 msec范围内进行量化。在1.5 T和较短的TEs(PRESS为25 - 35msec，STEAM为20msec或更短)下，mIns和Glu和Gln的组合也可以被量化。在磁场强度3.0T及以上时，短TEs(如γ-氨基丁酸和谷胱甘肽)可检测到附加代谢物，而且可以把Glu与Gln分离出来。在短TEs和场强度为7.0或9.4 T时，最多可定量测定18种代谢物。
利用磁共振波谱检测到的代谢物的一个子集可以作为生理和病理状态的生物标志物。对于至少一种MR波谱检测的代谢物，NAA，来自细胞、体外大脑和组织学研究的证据明确表明，在成熟的中枢神经系统中，NAA只存在于神经元、轴突和树突中，而不存在于胶质细胞中。结合人类大脑体外标本的1H MR波谱结果和体内数据，这些观察结果有力地证明了NAA是神经元完整性的生物标志物。此外，NAA水平可能反映线粒体(dys)功能。因此，tNAA（主要由NAA组成，N-乙酰天冬氨酸谷氨酸的贡献很小）通常被用作体内活神经元存在或实质损伤评估的阳性或阴性生物标志物。一般认为，升高的mIns是胶质增生的标志，而高tCho可能是细胞增殖、膜周转率增加或炎症的标志。乳糖升高表明厌氧糖酵解，可能被认为是几种异常的非特异性MR波谱生物标志物。
CNS疾病的MRS
神经系统疾病在全世界影响多达10亿人，是造成残疾和人类痛苦的主要原因。诊断往往是复杂的，有效治疗的时间窗口可能是有限的。磁共振成像以其良好的软组织对比，通常被选择来检测脑损伤，其形态细节以及对水含量和物理性质变化的敏感性非常好。然而，传统的MR成像不能描述细胞密度、细胞类型或生化成分的变化——所有这些都可以用MR波谱来研究。此外，不同的病理生理损害往往表现为相似的磁共振成像外观。因此，磁共振成像和磁共振波谱是诊断疾病和监测疾病进展和治疗反应的辅助工具。
在接下来的章节中，首先报告1H磁共振波谱在疾病评估中的临床影响，在这方面，它已经被证明是有价值的，接下来，介绍磁共振波谱在疾病中的潜在临床用途，在过去20年中，大量的研究活动已经发生，并在实验室之间取得了一致的结果。分类依据：
（a）证明MR波谱比其他常用临床成像方法具有更高的诊断准确性；
（b）1H MR谱中存在与疾病相关的特定代谢物；
（c）侵入性诊断需求减少的证明。一般来说，“病人准备”的应用涉及到在单个MR谱中检测到的大疾病效应，有些疾病涉及细微的波谱变化，这些变化在个别情况下难以检测，而1H MR波谱未来有望对这些疾病的患者管理做出贡献。表1（见原文）总结了本文涵盖的CNS疾病实体，并列出了这些疾病的目标代谢产物。
1H MR波谱可用于临床决策的神经系统疾病
大脑肿瘤
神经肿瘤学的临床决策是由一个多学科小组完成的，该小组会结合来自许多来源的信息，包括MR成像。尽管在脑肿瘤患者的临床管理中起着核心作用，但仅凭MR成像并不能为许多重要的临床问题提供答案。这些包括将肿瘤与其他局灶性病变（巨脱髓鞘斑块，脑炎）区分开来，获得对非典型环增强局灶性病变（即高级别神经胶质瘤，转移瘤，淋巴瘤和脓肿）的明确诊断，确定异质性胶质瘤的最佳活检部位，监测对治疗的反应，并区分治疗引起的变化和复发性肿瘤。MR波谱学可以提供所有这些关键临床领域的信息，并且越来越多地被用作MR成像的辅助手段。
最早关于人类脑肿瘤的报道，以及体外样本和癌细胞的研究，都表明磁共振波谱为脑肿瘤的非侵入性评估提供了巨大的潜力。例如，MR波谱学结合灌注成像对肿瘤与非肿瘤性病变的鉴别提供了72%的敏感性和92%的特异性。同样地，当使用这两种方法识别高级别和低级别胶质瘤时，其敏感性为93%，特异性为60%，与常规MR成像相比，敏感性有了显著提高。
大型多中心研究已经确定了单体素磁共振波谱和模式识别算法诊断脑肿瘤组织学和分级的准确性。短TE-MR波谱对主要成人肿瘤类型（脑膜瘤、低级别胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、转移瘤）的所有成对比较的准确率约为90%，但多形性胶质母细胞瘤与转移瘤除外，其准确率为78%，结合短时间和长时间的TE-MR波谱对儿童主要脑肿瘤类型（毛细胞星形细胞瘤、髓母细胞瘤和室管膜瘤）的诊断准确率为98%。最近，磁共振波谱技术有助于识别具有异柠檬酸脱氢酶突变的胶质瘤亚型，这是一个基于2-羟基戊二酸水平的活体分子指纹图谱的例子。
很少有研究将磁共振波谱的诊断准确性与传统的磁共振成像进行比较，但有一项研究确定了多中心数据构建的决策支持系统的附加价值。与单纯磁共振成像相比, 1H MR波谱数据改善了低级别和高级别肿瘤预测;低级别肿瘤的接受者工作特征曲线下面积为0.93 (MR成像+ MR波谱)，仅用MR成像是0.81；而高级别肿瘤的接受者工作特征曲线下面积为0.93 (MR成像+ MR波谱)，仅用MR成像为0.85。
图2：星形细胞瘤的MR波谱学。世界卫生组织(a) II级(n = 14)和(b) IV级(n =42)星形细胞瘤的平均(实线)和标准偏差(阴影区)1H MR谱(1.5 T, STEAM或PRESS, 2000/30，每个谱包含平均128-256次重复)。与正常大脑相比，tCho/tCr比值明显升高且tNAA缺失(见图1)。低级别肿瘤中的Lac可能是缺氧和/或代谢向糖酵解方向转移的结果，这在癌症中很常见。在高级别肿瘤中，大分子(MM)和脂质(Lip)信号(化学位移2.0、1.3和0.9 ppm)与坏死有关。Glx 是 Glu和Gln的组合。
tCho升高和tNAA降低通常被认为是脑肿瘤的诊断特征（图2）。此外，1.3 ppm的突出信号通常来自与坏死或缺氧相关的细胞质液滴中的脂质，通常与更高的级别和较差的存活率相关（图2）。相反，脓肿和结核瘤等非肿瘤性病变通常表现出氨基酸和脂质升高。在脑肿瘤中观察到的其他代谢产物包括在原始神经外胚层肿瘤中的牛磺酸，在脑膜瘤中的丙氨酸以及在高级儿科肿瘤中的甘氨酸。如果需要进行活检以进行诊断，则tCho / tNAA比值可以帮助区分具有最高细胞密度的实体瘤和水肿。在肿瘤周围区域中检测到tCho / tNAA的比值升高进一步反映了肿瘤的侵袭性，因此可用于区分高级别神经胶质瘤与在肿瘤周围区域中表现出接近正常波谱的脑转移瘤。作为诊断性病情检查一部分（包括传统的gadolinium核磁共振成像和弥散加权和灌注磁共振成像），波谱学也被证明在低级别和高级别肿瘤的诊断中起着决定性的作用，在转移瘤和高级别肿瘤的诊断中也起着决定性的作用。
MR波谱学可用于在不进行手术的情况下，例如在弥漫性脑干神经胶质瘤和脊髓髓内肿瘤中，对肿瘤患者确定预后并指导治疗计划。tCho/tNAA峰值比至少为2.1（无论是TE为144或270msec的单体素波谱学还是TE为280msec的MR波谱学成像），提示儿童弥漫性桥脑胶质瘤预后不良。预后MR波谱标记对于治疗分层很重要，可以帮助识别从一开始就某些肿瘤类型需要加强治疗的患者。其中包括在异柠檬酸脱氢酶-1突变的神经胶质瘤中检测2-羟基戊二酸，在儿科星形细胞瘤中增殖的柠檬酸以及高MR波谱-在高危儿科脑肿瘤中可见的鞘脂和低谷氨酰胺的饱和脂质。tCho/tNAA比值在长TE磁共振成像中超过2.1，已被用于识别多形性胶质母细胞瘤中更具侵袭性表型的区域，以改进伽玛刀放射治疗。
在神经外科治疗计划中，MR波谱在区分肿瘤区域与良性病变方面发挥作用，并与其他MR成像方法一起，在建立它们与关键的正常大脑结构的关系方面发挥作用，尤其是在胶质瘤中。浸润性胶质瘤的范围远远超出T2所定义的肿瘤主体。一项研究报告称，磁共振波谱所定义的异常区域平均比T2高强度成像所描绘的异常区域大24%，并且肿瘤细胞的组织学和免疫组织化学表现证实了tCho/tNAA比值升高的准确性。另一项研究显示未经治疗的多形性胶质母细胞瘤患者对侧半球的mIns和Gln水平升高，这一发现提示早期肿瘤浸润。此外，所有级别的胶质瘤有时可能具有瘤内异质性，尽管其影像学特征具有明显的同质性。通常会发现具有恶性影像学特征的低级少突胶质细胞瘤，具有良性影像学特征的非增强性高等级神经胶质瘤以及低度恶性胶质瘤的恶性灶部位。在低度胶质瘤中，发现浸润性肿瘤细胞(靠近或远离肿块)非常重要，因为这些可能是肿瘤复发的原发部位。肿瘤浸润的描述是(a)术前决策、(b)术中MR成像引导下的切除、(c)术后随访和附加治疗(术后放疗和/或化疗)的重要组成部分。MR波谱显示了与组织学类型和分级的空间相关性，反映了手术前脑肿瘤的异质性：tCho/tNAA比值大于2,Lac/tNAA比值大于0.25，长TE (144 msec)的MR波谱学成像中存在的脂质是高分级肿瘤的特征，这使得在MR成像中相邻的脑实质得以划分。另外，57%的疑似病例中tCho/tCr率较高，且Lac存在，近期术中3.0 T的1H MR谱图有助于区分肿瘤与非肿瘤异常，对手术成功率和患者预后有积极影响。
图3：胶质母细胞瘤的1H MR谱。磁共振增强T1加权图像和磁共振波谱网格(3.0 T, PRESS, 1700/30，三次重复，切片厚度= 20mm，矩阵大小= 16*16，总采集时间= 6分46秒)，以及来自对比度增强区域体素的代表性波谱。(a)反复发作的多形性胶质瘤患者的图像和波谱显示tCho/tCr比值升高，脂质(Lip)和Lac水平升高。(b) 经组织学证实的放射后损伤病例的图像和波谱显示脂质(Lip)和Lac水平显著升高，tCho/tCr比值呈现正常。
波谱可以帮助避免不正确的肿瘤进展诊断，如果在常规MR成像后处理引起的变化不明确的情况下，这可能导致不适当的手术，其他治疗和患者痛苦。例如，tCho/tNAA比值能可靠区分复发性胶质瘤与放疗后损伤(图3)。同样，MR谱(tCho/water)单独或联合常规MR成像，可进一步有助于评估对抗癌治疗的反应。MR波谱（tCho / tCr和tCho / tNAA）和动态磁化率对比MR成像单独显示诊断准确度分别为84.6％和86％；当将合并数据用于肿瘤再生和治疗后损伤时，准确度提高到93.3％。MR波谱（tNAA / tCho比和tCho浓度）结合动态磁化率对比MR成像具有100％的阳性和阴性预测值以区别治疗后的变化，这比传统MR成像（阳性预测值50％）和氟18脱氧葡萄糖正电子发射断层显像（PET）（阳性预测值，67％;阴性预测值，60％）更准确。但是，动态磁化率对比MR成像显示出明显的假阳性率，而MR波谱法则并非如此，这一发现表明MR波谱法在分离肿瘤复发和治疗后损伤方面具有增加的价值。
总而言之，磁共振波谱学为磁共振成像增加了诊断和预后的益处，并有助于脑癌的治疗计划和监测。
小儿疾病：缺氧缺血性疾病、遗传性代谢疾病和创伤性脑损伤
早在1990-1991年，1H磁共振波谱就被用于儿童大脑成像，它是许多专业学术健康中心和儿童医院常规成像协议的一部分。对于新生儿来说，定量评估缺氧缺血引起的脑Lac是临床脑损伤最早的影像学指标之一(图4)，而持续的高Lac与较差的预后相关。波谱学可以作为评估低温疗法治疗效果的一种手段，低温疗法是一种经过证实的用于围产期窒息的神经保护疗法。
图4：1H MR波谱学在新生儿围产期缺氧缺血早期评估中的应用。
在围产期窒息后12小时(a-c)和10天后(d, e)进行MR成像。
（a）轴向T2加权图像未显示信号异常，
（b）从右基底神经节获得的频谱(1.5 T, PRESS, 1500/288, 192 repetitions) 显示Lac共振显著增加，同时保留了tNAA，tCr和tCho共振。
（c）具有轴向视扩散系数图的扩散加权图像（回波平面成像；30个方向；b=700 sec / mm2）显示无扩散异常。
（d）轴向T2加权图像显示了壳核和丘脑中高（白色箭头）和低（黑色箭头）信号强度的区域，代表明显的缺血性出血性病变。
（e）轴向质子密度图像显示出明显的病变扩展。
尽管罕见，但遗传性代谢疾病是神经儿科中的重要疾病。在某些遗传性代谢疾病中，临床症状是由于代谢产物的积累引起的，这些代谢产物要么具有神经毒性，要么会干扰正常功能。如果在MR波谱中可以看到积聚的物质，则可以使用其在波谱中的存在或升高来进行诊断。由于在体内无创地检测代谢缺陷的独特能力，磁共振波谱在临床上已被证实对患有代谢异常的新生儿有用。例如，丙酮酸（加上Lac和/或丙氨酸）和琥珀酸的存在分别是丙酮酸和琥珀酸脱氢酶复合物缺陷的早期指标。在非酮症性高血糖血症中，特别是在长TEs时，检测到升高的甘氨酸水平是临床诊断，尽管脑出血在高甘氨酸水平的解释中存在混淆。 tNAA水平明显升高是Canavan病的诊断标志。
在其他遗传性疾病中，可以通过MR波谱法检测出由于合成或运输减少而引起的代谢物减少。缺乏或严重降低的tCr水平提供了有限的对三种潜在的遗传缺陷的鉴别诊断：在未治疗的有Cr合成缺陷（胍基乙酸甲酯甲基转移酶或精氨酸：甘氨酸氨基转移酶缺乏症）的儿童中观察到最低的tCr水平，并且治疗导致至少部分脑tCr正常化（图5）。与健康对照组相比，患有铬转运蛋白缺乏症的男性的大脑中tCr浓度降低了四到五倍。这些病人不论是否加精氨酸和甘氨酸都无法从Cr治疗中受益。在案例研究中描述了由于NAA合成缺陷而导致的tNAA缺失。
图5：神经代谢紊乱的1H MR波谱。（a，b）年龄3岁2个月治疗前鸟嘌呤乙酸甲酯甲基转移酶缺乏症女孩的白质波谱（1.5 T，PRESS MR波谱成像，3000/30，六个加权平均值，体素尺寸= 10*10*15 mm3）；（a）口服肌酸补充剂治疗3.5个月后（b）在该区域以及其他研究的大脑区域，含肌酸代谢产物（tCr）的共振恢复正常。
如果单个或多个代谢物发生较小的变化，则需要仔细定量MR波谱并与公认的正常值进行比较。由于对健康儿童进行成像的局限性，在儿科人群中获得这些数据非常具有挑战性，但是由于代谢物水平的发展变化，它们尤其重要。通过使用来自接受MR成像和波谱检查的儿童的规范性数据来调查可疑的神经系统疾病，可以克服这一挑战。事实证明，该方法可用于亨特综合征，粘多糖类和丙酸血症。
外伤性脑损伤是14岁以下儿童致残和死亡的主要原因。为了有效的临床治疗，需要客观的方法来评估长期预后，尤其是对于昏迷的患者。在一个患有颅脑外伤的儿童队列中，回归模型包括年龄，初始Glasgow昏迷量表和视网膜出血的存在，并在发病后第一个月内补充了tNAA / tCr比值和MR波谱-可见的Lac，可以区分好预后和坏预后。在儿童溺水事故中，基于tNAA、Lac、Glu和Gln的MR波谱指数被证明能够正确区分好结果和坏结果——没有假阳性结果。这些数据支持MR波谱结合临床手段预测结果的临床实用性。
脱髓鞘疾病
磁共振波谱在遗传性白质脑病的鉴别诊断中单独或与其他半定量MR技术一起起着重要作用。MR波谱学为至少三种不同的代谢特征提供了有价值的组织病理生理学信息:(a)低髓鞘化，(b)白质稀疏，和(c)脱髓鞘，在一项对70名儿童的研究中，这些特征是通过tCho/tCr和tNAA/tCr比值来区分的。造血干细胞移植目前是遗传性脱髓鞘疾病（如X连锁肾上腺白细胞营养不良，异色性白细胞营养不良和球状细胞白细胞营养不良）的唯一治疗选择。 MR波谱用于监测具有高基因型变异性的X联肾上腺皮质营养不良的神经系统无症状患者的脱髓鞘发作。随访中正常出现的白质中的mIns / tNAA和tCho / tNAA比值的间隔升高是造血干细胞移植治疗的指征（图6）。用tNAA评估实质性组织变性之前进行的造血干细胞移植可使临床稳定。在新诊断为青少年或成人变色性脑白质营养不良的患者中，MR成像和MR波谱相结合可用于判断脑组织炎症状态。尽管即使在异色性白细胞营养不良的早期阶段，mIns通常也会增加，但只要tNAA仍在正常范围内，就表明需要进行造血干细胞移植。
图6：单体素1H MR波谱显示X连锁性肾上腺皮质营养不良男孩的疾病进展。在基线时，常规MR图像上的T2加权信号异常仅在中心半椭圆形的后三分之一处可见，并且频谱（4.0 T，STEAM，4500 / 5、64次重复）是正常的。一年后，MR图像显示了中心半卵中叶T2信号异常的进展。中心半卵前三分之一的频谱已经显示胆碱（tCho）和mIns与tNAA信号丢失有关。正如在1年的频谱上预测的那样，在2年后获得的MR图像显示信号变化进一步发展，频谱显示mIns信号进一步增加，tNAA信号丢失。还应注意，在1年和2年的随访中，Glu / Gln比值的逐步变化以及活动脂质（Lip）和Lac的积累。
尽管MR波谱学已经提供了对疾病病理学的各种见解以及其评估轴突损伤负担的能力，但是在多发性硬化症（一种获得性脱髓鞘疾病）中的MR波谱的临床应用仍然受到限制。白质中慢性多发性硬化斑块的MR波谱显示tNAA / tCr比率持续降低，有时tCho / tCr比率升高。活跃性炎症斑块的波谱显示tCho/tCr比值升高，tNAA/tCr比值正常或降低，大分子信号升高，可能是髓磷脂分解产物引起的。在不同临床表现的患者正常出现的白质中，tNAA/tCr比值有助于将患者与健康对照受试者区分开来，并与残疾评分负相关——尤其是在早期阶段。
此外，在正常出现的白质中，在常规MR成像可检测到病变之前的几个月中，tCho / tCr比值升高。这些观察结果强调了MR波谱能够表征多发性硬化演变中的白质异常。此外，越来越多的证据表明灰质累及多发性硬化症，这也为通过磁共振波谱研究这些病变提供了动力。最后，磁共振波谱成像可能在多发性硬化症的鉴别诊断中起重要作用，急性弥漫性脑脊髓炎显示出tNAA信号丢失的恢复是有利的预后标志。
由感染性病原体引起的局灶性病变
脑部感染可能危及生命，因此需要早期诊断以实现最佳临床管理。明确的实验室诊断测试可能很耗时，因此会延迟治疗。磁共振波谱在颅内环增生性病变的鉴别诊断中很有价值。当环形增生性病变表现出非特异性的临床和常规MR影像学特征时，1H MR波谱可以帮助确认化脓性脓肿的明确诊断，并提供有关感染剂类型的信息。琥珀酸盐，乙酸盐，丙氨酸，亮氨酸，异亮氨酸和缬氨酸的表现被认为是化脓性脓肿的特异性表现（图7），即使在MR成像中扩散率没有降低的情况下也是如此。同样，寄生性囊肿在没有氨基酸的情况下也含有琥珀酸盐和乙酸盐，这有助于将它们与厌氧性脓肿区分开来。MR波谱学有助于鉴别结核性瘤与其他非结核性病变的区别，后者在常规MR成像中具有相似的外观。结核性脓肿体内1H MR谱仅显示Lac和脂质信号，不含胞质氨基酸。磁化转移比磁共振成像和1H磁共振波谱中的氨基酸信号有助于区分化脓性和结核性脓肿。因此，MR波谱学在局灶性脑感染的诊断和临床治疗中起着重要作用。
图7：小脑化脓性脓肿的1H MR谱；
（a）轴向T2加权图像显示清晰明确的高信号病灶并伴有低血脂壁。
（b）轴向T1加权图像显示低等病变伴等强度壁。
（c）弥散加权图像显示病变中弥散受限。
（d）对比后T1加权图像显示出环增强。
（e）病灶中心的体内1H-MR谱图（3.0 T，PRESS，3000/144，128重复）显示氨基酸（AA，0.9 ppm），脂质（Lip）和Lac（1.3 ppm），丙氨酸（Ala，1.5ppm），乙酸盐（Ac，1.9ppm）和琥珀酸酯（Suc，2.4ppm）的共振。
神经退行性疾病
神经退行性疾病，如阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化症和脊髓小脑失弛缓症，都是使人衰弱的疾病，导致进行性神经退行性变和死亡。神经退行性疾病在1H MR谱上的特征是tNAA的减少，通常局限于受退行性过程影响的区域。tNAA水平反映病理严重程度(图8)，并与横断面研究的临床措施相关。一致地，tNAA/tCr在轻度认知障碍转化为痴呆的受试者中比那些保持稳定的受试者更低。因此，tNAA/tCr比值或tNAA浓度可能是一种有价值的疾病进展的预后指标，无论是单独使用还是与体积测量联合使用。
图8：阿尔茨海默病不同病理和临床阶段的1H MR表现。上图：后扣带回的T1加权中矢状位点的事前1H MR波谱表现与阿尔茨海默病的死后病理诊断（低，中和高可能性）相关。对于每种病理诊断，图均显示单个值，分布的箱形图以及估计的平均值和平均值的95％置信区间。观察到与tNAA / mIns之比有很强的相关性（R2 = 0.40； P <.001）。下图：将轻度认知障碍（MCI）和阿尔茨海默氏病（AD）患者的1H MR波谱示例（1.5 T，PRESS，2000 / 30、128次重复）与认知正常受试者（对照）的示例进行了比较。轻度认知障碍患者的mIns升高是随后神经退行性变化的早期标志。阿尔茨海默氏病患者的tNAA降低而mIns进一步升高。
其他与神经退行性变相关的1H MR谱改变包括Glu水平降低、tCho水平升高和mIns水平升高。mIns的升高可能与胶质或小胶质激活有关，这是这些疾病的一个特征。早于tNAA浓度下降(图8)、萎缩以及相关的神经元丢失和认知障碍之前，痴呆症患者的mIns水平就已经出现升高，这在家族性阿尔茨海默病的症状前携带者和额颞叶变性突变患者中得到了证实。
1H MR波谱也可用于监测神经退行性疾病的治疗反应。例如，阿尔茨海默氏病患者多奈哌齐治疗期间tNAA浓度的短暂升高与短期功能反应有关，这表明tNAA还反映了功能完整性和恢复能力。其他研究表明，多奈哌齐治疗后的mIns / tCr比值降低，加兰他敏治疗后的阿兹海默病患者的Glu水平升高。
癫痫
癫痫是一种常见疾病，全世界的患病率为0.5%-1.0%。癫痫发作的具体病因可能各不相同，60%-70%的患者对药物有反应。剩下的30%-40%的患者可以进行有效的手术干预。在更常见的局灶性癫痫中，如果癫痫发作的区域能被明确定义，手术结果会得到改善。常规磁共振成像可以准确定位癫痫发作区域，例如，通过识别单侧海马萎缩或皮质发育畸形。然而，磁共振成像常常是阴性或模糊的(例如，双侧受累)，在某些情况下，在磁共振成像中看到的病变可能与通过侵入性脑电图测量识别的癫痫发作的病灶不匹配。
由于脑功能和代谢之间存在密切的生理关系，磁共振谱学已被广泛用于更好地了解和定位人类癫痫。tNAA浓度和tNAA/tCr比值的异常对检测癫痫发作灶损伤的大脑是有用的。磁共振波谱成像技术也已扩展到神经递质，例如，在超高电场强度下评估癫痫患者的γ-氨基丁酸。
颞叶癫痫最常见的异常是内侧颞叶硬化，单侧颞叶切除常能有效治疗。多模态评估包括头皮或颅内脑电图、常规MR成像和/或PET代谢成像，通常用于内侧颞叶硬化的致痫区偏侧。对包含22项研究(19项研究以1.5 t进行)的1H MR文献进行综合分析表明，同侧MR谱异常与术后良好的预后相关。tNAA/tCr和/或tNAA/(tCr + tCho)比值降低是致痫区最常见的MR谱指标。对于常规MR成像无异常的患者或脑电图记录中具有双侧癫痫发生区的患者，MR波谱可能为术前决策提供潜在的帮助。然而，在癫痫的外科手术计划的背景下，MR波谱学仍被认为是研究工具。当3.0T或更高场强的MR系统得到更广泛的应用时，这种情况可能会改变。磁共振波谱也可用于评估儿童癫痫，低tNAA浓度是疾病状态的重要指标。
急性脑卒中和脑缺血
在急性卒中患者的临床管理决策中，MR成像的作用有限，通常是由于缺乏即时可用的成像单元和与患者相关的MR成像安全信息。在超急性期进行血栓溶解或采取任何其他形式的治疗干预措施的决定是基于临床依据，并且仅涉及计算机断层扫描以排除脑出血或非常大的缺血性病变，这些病变通常具有不良的预后。弥散加权和灌注MR成像是检测急性缺血的出色成像技术，但在可快速获得MR成像的专业急性卒中门诊以外，很少使用它们。同样，中风超急性期（超过4.5小时）后，1H MR波谱法具有很大的潜力，可用于评估缺血性脑的几个关键特征以进行预后评估，例如缺血的严重程度，神经元功能障碍和损伤。
临床前研究表明，缺血脑实质tNAA在脑缺血后6小时呈线性下降，随后24小时呈缓慢下降趋势，缺血后和慢性脑梗死脑实质tNAA浓度甚至可能低于体内1H MR检测水平。tNAA水平的测量可能影响患者的管理;tNAA的严重降低似乎与临床卒中综合征和更广泛的梗死有关，这两项指标的临床预后均较差。后续MR波谱数据中tNAA的降低与持续缺血和进展性梗死有关。
Lac是另一种具有临床应用价值的脑卒中代谢物。乳糖是非氧化性葡萄糖消耗的最终产物，通常被认为是缺氧和/或缺血的标志。缺血组织核心的Lac升高与最终梗死面积和临床结果相关。在大脑梗死患者中观察到Lac伴随tNAA降低而导致预后不良。梗死性脑实质中持续数周持续升高的Lac水平与炎性巨噬细胞有关，因此，tNAA和Lac的定量代谢物数据对于评估缺血的性质和预测发生 新的缺血事件的风险具有价值。
技术考虑
MR波谱法在临床问题上的任何应用都始于有关脉冲序列和参数的决定。通常，这种选择取决于疾病（表2）。当受影响的大脑区域被很好的定义时，单体素波谱学是首选的方法，并在选定的感兴趣的体积中提供稳健的代谢物定量，而在病理焦点不清楚、存在多个病变或病变是异质性的疾病中，多体素MR波谱成像是可选方法。例如，MR波谱成像在定位相关癫痫组织状态的准确评估(表1)和大肿瘤异质性的研究中具有优势。
在许多异常情况下，可以将单体素波谱与多体素波谱成像结合使用;例如，多体素波谱成像首先识别病变的位置和单体素波谱定量代谢产物，可以可靠地从高质量、短TE波谱中识别病变。
所有主要的临床MR成像供应商都提供MR波谱序列，主要是使用基本的PRESS和STEAM序列（表1）。此外，其他最先进的单体素波谱和MR波谱成像序列已经在一些临床平台上实现，它们比基本STEAM和PRESS序列具有各种优势。
对于MR神经波谱学的特定临床应用而言，哪种场强是最佳的，这是对实践中的神经放射科医生和临床试验人员的另一个重要问题。尽管3.0 T由于其在信噪比和波谱分辨率方面的潜在优势，正逐渐成为超过1.5 T的MR波谱的首选平台，值得注意的是，场强度并不是波谱信息内容的唯一决定因素。事实上，在1.5 T时获得的符合波谱质量标准的波谱比在3.0 T时获得的低质量的波谱提供了更可靠的代谢物信息。在大多数应用中，临床MR波谱可以在1.5或3.0 T下成功进行。虽然还在评估临床MR波谱学在3.0 T以上磁场的潜在增益，但有报道称7.0 T时的波谱和空间分辨率有了显著的提高。例如，在7.0 T时可以发现以前难以发现的低浓度代谢物的改变。对于MR波谱成像，在7.0 T时标称空间分辨率可降低至0.14 mL。
最后，不可低估由所选脉冲序列、参数和场强产生的波谱质量的重要性。对于基于MR波谱数据的可靠临床决策，获得高质量、无人工的波谱至关重要。磁共振波谱中伪影的来源和形式已在附录E1中详细综述。在单体素波谱学的大多数应用中，基于预定义质量标准的此类伪影的检测和波谱的排除依赖于人类专家，而MR波谱成像数据的自动质量评估则优先。图9提供了一个实用指南，以确定波谱是否适合临床使用。关于临床MR波谱数据采集选择的进一步考虑，包括脉冲序列、参数、场强和射频线圈，以及波谱质量评估的建议，详见附录E1。
图9：确保1H MR谱在临床上可解释的最低技术要求。通过使用最大信号的最大高度（通常为tNAA）除以噪声的标准偏差，从非变迹波谱中计算出SNR。请注意，这些SNR限值仅用于视觉评估主要代谢物的比率变化或存在或不存在诸如Lac的代谢物。为了可靠地定量代谢物，需要更高的SNR水平。 FWHM =半高全宽。
数据分析和报告
所有临床成像单元均提供MR波谱分析软件，可用于波谱的可视化检查和代谢物比值的基本定量。此外，离线后处理工具和复杂的量化软件包（如LC Model）也被广泛使用。这些软件包提供了代谢物定量的误差估计（例如，Cramér-Rao下限），据此可以评估代谢物浓度的可靠性（推荐标准见附录E1）。当使用定量磁共振波谱测量时，误差估计的可用性是临床决策的一个重要要求；因此，临床成像单位的供应商被鼓励实施更稳健的、美国食品和药物管理局批准的MR波谱分析包，提供这种定量误差估计。
对于临床使用，单体素波谱数据可以数字形式报告为代谢物浓度或比例，理想情况下，还可以以感兴趣的体积可视化作为补充。另一方面，来自二维或三维MR波谱成像的信息必须以快速简便的图像格式提供给临床医生，以纳入临床程序。
再现性和临床转化
最终，检测代谢物水平的再测试再现性决定了MR波谱在疾病评估中的效用。量化代谢物水平的实验和生物学变化必须小于疾病引起的变化，才有临床价值。在1.5和3.0 T水平上报告的重测方差系数表明，在较高的场强和较短的TEs中，几种代谢物的准确性有所提高。5种代谢物(tNAA、tCr、tCho、mIns、Glu)在3.0 T单体素波谱学条件下的重测方差系数为6%或更低，在3.0 T MR波谱学条件下的tNAA、tCr、tCho和mIns的方差系数小于10%。重要的是，只要使用相同且优化的采集方案和校准方案，标准的临床硬件就可以在多中心环境中从人脑生成可再现的MR波谱数据。
当需要使用临床MR波谱数据来做出影响管理的决策时，至关重要的是，必须对足够多的受试者进行研究，以使所使用的分类器在敏感性和特异性方面均十分可靠。推荐的队列规模在一定程度上取决于数据的性质，但是任何少于几百名受试者（包括健康受试者和有条件的受试者）都不会产生经监管机构认证可使用的分类器。最近出现了对这些问题的详细讨论。
此外，要对MR波谱生物标志物进行临床验证，需要将其纳入可靠的前瞻性多中心临床试验中，在该试验中，患者的选择和治疗均符合预先指定的标准，并且在试验开始之前已确定了统计方法。这需要仔细的MR波谱协议设计，并且可以在所有参与中心遵守该协议。此外，必须采取有效、实时的质量控制措施，以确保将需要丢弃的数据保持在最低限度，以免产生偏差并确保结果的通用性。
附录E1重点介绍了进一步的建议，以促进将MR波谱学转变为临床环境中的常规使用，包括在单站点和多站点研究中必须与临床成像集成和质量管理所必须采取的步骤（图10），以及有关医保问题的讨论，这是临床MR波谱学广泛使用的常见障碍。
图10：多位点MR波谱质量比较。从三个健康个体的小脑体积中，在三个不同的部位获得了1H MR谱。波谱采用3.0 t MR，采用相同的采集协议(快速自动补偿技术，沿投影映射，或FASTMAP，半激波[通过绝热选择性重聚焦定位]，5000/28, 64次重复)获得。
结论和建议
总而言之，磁共振波谱在世界范围内被用作磁共振成像的辅助手段，用于几种常见的神经系统疾病，包括脑肿瘤，遗传性代谢疾病，脱髓鞘疾病和感染性局灶性病变。临床上将使用MR波谱检查的疾病范围可能会扩大；潜在的例子包括神经退行性疾病和癫痫。鼓励将MR波谱数据采集和分析技术用于临床，以及通过这些技术获得的规范性数据的标准化。鼓励进行多中心试验，以在足够大的样本量中建立MR波谱学的效用，从而确定MR波谱学在特定临床应用中的价值，并应尽可能评估对临床结果和经济效益的影响。在所有提供标准化MR波谱检查程序以改善患者管理的主要临床神经病学中心，应建立专门从事MR成像和波谱检查结合使用的临床成像中心。鼓励MR科研单位和第三方公司的制造商（例如分析软件的供应商）继续开发其产品，以吸收最新的技术进步，以获得美国食品和药物管理局的临床使用批准，并为产品提供独立于制造商的标准化输出。
参考文献：Clinical Proton MR Spectroscopy in Central Nervous System Disordersdoi:10.1148/radiol.13130531
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