阻塞性睡眠呼吸暂停与失眠症的功能重组：静息态fMRI研究汇总

来自纽约大学医学院脑健康中心的研究人员在Neuroscience and Biobehavioral Reviews发文。本研究总结了两类主要睡眠障碍（失眠症[insomnia disorder]和阻塞性睡眠呼吸暂停[obstructive sleep apnoea，OSA]）的静息态fMRI研究，并试图从中找到与抑郁症的相似之处。针对每种睡眠障碍，作者都认为存在共享的生物标记。总的来说，凸显网络在失眠症的过度觉醒和情感症状中扮演重要角色；而后部DMN的功能连接失调似乎导致阻塞性睡眠呼吸暂停的认知和抑郁症状。 

1、背景介绍

众所周知，睡眠对大脑、情绪和认知起着恢复功能。即使是睡眠期间的短暂扰动，也会对清醒期间的内在活动和反应产生持久的影响。睡眠-觉醒周期紊乱会导致一些精神疾病和神经系统疾病，比如重度抑郁症(major depressive disorder,MDD)。而睡眠调节在一定程度上可治疗这些衰弱性大脑疾病。

如今，两种最常见的睡眠障碍，即失眠症（insomnia disorder）和阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnoea ，下面简称OSA)，在全球范围内流行。在过去的十年中，不同的功能性神经成像技术(fMRI)，包括静息状态fMRI (rs-fMRI)，被广泛应用于睡眠障碍，以增强对其病理生理学和潜在代偿机制的理解。这篇综述总结了rs-fMRI在睡眠障碍研究领域的主要研究结果，并探索了睡眠障碍与重度抑郁症在认知神经表现上的相似性。

图1 静息态fMRI主要研究方法概述

2、数据源和研究选择

在这篇文章中，作者总结了使用不同rs-fMRI分析方法对睡眠障碍进行的研究 (表1)。2016年4月，作者在PubMed数据库中进行搜索，系统地探索了使用rs-fMRI对患有两种最常见的睡眠障碍——失眠和阻塞性睡眠呼吸暂停综合症(OSA)患者的研究，关键词是“(resting-state functional magnetic resonance imaging OR resting-state fMRI) AND (sleep disorders OR sleep-related breathing disorders OR sleep apnea OR OSA OR insomnia)”。共搜索到64篇文献，排除只包括健康被试和与综述主题无关的研究，最终筛选出18项研究（9项针对OSA，9项针对失眠）。从独立成分分析(ICA)和基于种子的功能连接(FC)分析研究中推断出两种睡眠障碍的功能网络异常。从REHO和ALFF分析研究中推断两种睡眠障碍的脑区异常。（详见表1和图2）。

表1 纳入荟萃分析的研究

注：BMI = Body Mass Index; FC = Functional connectivity; fMRI = Functional magnetic resonance imaging;OSA = Obstructive sleep apnea; rs-fMRI = Resting-state functional magnetic resonance imaging; VBM = Voxel-based morphometry 

图2 文献筛选流程

3、静息态fMRI在阻塞性睡眠呼吸暂停领域的应用
     阻塞性睡眠呼吸暂停指患者在睡眠过程中反复出现呼吸暂停和低通气，可能导致认知能力下降、注意力缺失、工作记忆和情景记忆、执行功能和生活质量下降。患有阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的患者发生交通事故的可能性是正常人的2到13倍。它是一种罕见的导致痴呆症的危险因素，一些研究也表明其在阿尔茨海默患者中的患病率更高。此外，据报道，阻塞性睡眠呼吸暂停患者白天过度嗜睡的比例更高，工作和学习效率更低，人际关系功能失调，工作事故的比例更高。并且阻塞性睡眠呼吸暂停综合症伴有多种精神疾病，如重度抑郁症、焦虑症和创伤后应激障碍。OSA会引起间歇性低氧、高碳酸血症以及睡眠结构紊乱，这些会造成脑损伤，继而影响全脑连通，尤其是在默认模式网络和感知运动区域。rs-fMRI研究表明，几个网络功能失调是由阻塞性睡眠呼吸暂停造成的。

3.1阻塞性睡眠呼吸暂停功能网络异常

OSA患者固有神经网络改变的6项研究在表1中列出。Zhang等人的研究(2013)分析了7个感兴趣的脑网络并发现：和对照组相比，前部DMN、双侧额顶网络、感知运动网络的FC显著减弱，后部DMN的FC显著增强。此外还发现右侧额顶网络FC的改变与阻塞性睡眠呼吸暂停严重程度之间的显著相关。图3中显示了右侧海马与后扣带皮层(PCC)、内侧PFC和左侧内侧颞叶(MTL)之间较低的连接。值得注意的是，这些区域的连接中断与认知障碍相关。Li等(2016a,b)证实右海马-左侧MTL的FC与快速眼动(REM)睡眠呈正相关，右海马FC与阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)记忆延迟呈负相关。

图3  OSA患者和失眠症患者症状的示意图，以及它们与三种主要脑网络异常功能连接的关联。三个主要的大脑网络从右到左依次为：额顶网络(包括中央执行网络(CEN))的异常连接绿色)与OSA的严重程度有关。它的关键节点位于背外侧前额叶皮层(DLPFC)和后顶叶皮层(PPC)。主要任务是对相关刺激的注意选择，这个网络中的任何干扰都可能对其他主要网络产生多米诺骨牌效应。它的功能障碍可能导致一些OSA患者的执行功能障碍。另一方面，凸显网络（salience network 蓝色）在OSA和失眠中均受到影响。该网络在行为刺激的检测和神经资源的协调方面起着中心作用，包括岛叶皮质(IC)和前扣带皮层(ACC)。在OSA中，其与交感神经流输出增加存在关联。同样，在失眠方面，与过度兴奋和情感症状的相关性也被提出。DMN(黄色)的关键节点位于后扣带皮层(PCC)和腹内侧前额叶皮层(VMPFC)。DMN和CEN分别支持自我相关(或内部导向)和目标导向(或外部导向)认知。在OSA中，情感和认知症状(如工作和陈述性记忆缺陷)与后部DMN的异常连通性之间存在联系。相比之下，在失眠方面，这个网络中的连通性与客观的睡眠干扰参数关系更密切。

Park等人评估了药物依赖性OSA患者岛叶皮质的体素水平FC，并发现脑岛和许多其他区域(包括额叶、顶叶、颞叶、扣带回、边缘系统、基底神经节、丘脑、枕叶、小脑和脑干)之间的功能紊乱。这些发现与以往其他影像学研究的结果一致。例如，一项基于VBM的荟萃分析显示，OSA患者的双侧海马旁回和额颞区域明显萎缩。作者所在研究小组证实了OSA患者的右侧基底外侧杏仁核、海马以及右侧中央岛叶的功能缺陷和萎缩。据报道，脑岛皮质的功能障碍与一些睡眠相关的、认知的和心理的参数有关。

岛叶皮质(图3)是凸显网络(salience network, SN)的主要节点，在情绪刺激的检测和筛选中起着关键作用，OSA患者会出现局部萎缩。特别是前岛叶在调节涉及内向型任务(即DMN)和外向型任务(即central executive network,CEN)的大型脑网络之间的动态交互中起着重要作用。Zhang等人(2015)以前岛叶、DMN和CEN作为种子点进行了基于ROI的FC分析，结果发现： OSA患者右侧岛叶与DMN之间的FC被破坏，而这种异常的FC与OSA的严重程度相关。

此外，作为DMN主要hub节点的右脑岛和PCC之间的功能分离与OSA患者的抑郁评分和较差的工作记忆表现有关。鉴于这些发现，DMN中FC的破坏可能是OSA rs-fMRI发现的一个重要的潜在生物标志物。这在生物学上也是有道理的，因为DMN是情景记忆和整体认知功能的重要网络，这两种情况在阻塞性睡眠呼吸暂停患者中也经常被报道为不同程度的受损。此外，也利用图论分析研究脑功能网络的拓扑特征。例如，Park等人在OSA患者的小脑、额叶、顶叶、颞叶、枕叶、边缘系统和基底神经节等多个区域发现了FC异常。特别是异常的大脑-小脑FC。与健康受试者相比，OSA患者的全脑区域整体整合效率较低，FC受损区域的功能整合和特定脑区拓扑特征降低。 

3.2 阻塞性睡眠呼吸暂停脑区异常

三项研究表明，OSA患者与健康受试者在局部功能上存在差异。通过ReHo分析，作者发现重度OSA患者在右侧颞叶、顶叶和额叶区域存在显著的低相干性，而在双侧丘脑、躯体感觉和运动区域存在显著的高相干性。这些发现提示阻塞性睡眠呼吸暂停引起的大脑区域的自我平衡重组可能导致适应性和非适应性功能结果。另一项OSA研究发现，DMN主要中枢的ReHo降低。然而，在小脑右后叶、右扣带回和包括豆状核、壳核和岛叶的双侧簇状核中，ReHo升高。总之，OSA患者在DMN亚区表现出明显的区域自发性活动缺陷，这一结果提示，ReHo方法可能是检测OSA患者脑内早期变化的一种有效的无创成像工具。同样，Li等(2016a,b)使用ALFF分析报告了DMN主要节点的功能受损和BOLD波动的减少，并将其与认知功能障碍和睡眠参数的变化联系起来。 

4. 静息态fMRI在失眠症领域的应用

失眠是最常见的睡眠障碍，以夜间和日间症状为特征，主要表现为对睡眠质量或睡眠时间的不满。患者通常抱怨难以在就寝时间入睡，频繁或长时间醒来，或清晨醒来后无法再入睡。诊断通常是在每周超过三个晚上和持续三个月以上。抑郁、焦虑和疼痛之间存在双向关系。失眠症的研究仍处于起步阶段，而且还受到失眠症异质性的阻碍，这可能反映了不同的潜在因果机制。
4.1失眠症功能网络异常

Chen等人(2014)使用独立成分分析(ICA)和双重回归方法评估了rs-fMRI和EEG的同步结果。与对照组相比，失眠症患者的双侧前脑岛与SN的同步性增加。此外，脑岛和SN之间的FC与自我报告的警觉性和消极情绪呈正相关。另外，在休息时，前脑岛BOLD信号的时间进程与EEG的gamma功率相关。这些结果强调了SN和岛叶在失眠中的潜在作用。岛叶皮质整合了情绪和身体状态，它与其他大脑区域的功能连接失调可能是患者警觉、主观痛苦和睡眠连续性差的基础。先前的研究表明，脑岛和左侧内侧PFC是维持睡眠的关键区域。在另一项研究中，杏仁核、脑岛、纹状体和丘脑之间的连接度较低，这暗示了失眠症患者的情绪回路功能失调。此外，杏仁核与前运动皮层和感觉运动皮层之间的高FC被认为是一种代偿机制。研究人员还发现，匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)与患者杏仁核和前运动皮层之间存在正相关（PSQI衡量的是患者的主观睡眠质量）。此外，据报道，失眠患者在出现与睡眠相关的刺激时，杏仁核的活动增强，这表明杏仁核在失眠相关的情绪紊乱中起着重要作用。

Nie等人(2015)最近对42名失眠患者和42名健康对照组的研究中，定义了DMN的8子个区域，并应用region-to-region FC方法进行分析。结果发现：内侧PFC与右侧MTL之间、左侧MTL与左侧顶叶皮质之间FC明显下降。值得注意的是，有研究曾在睡眠时发现前后DMN的同步性降低。DMN可能在意识中发挥关键作用。此外，有研究表明，睡眠剥夺会导致DMN的稳定性和功能异常。还有研究发现睡眠效率较低、REM睡眠较少、入睡潜伏期较长可能会导致retrosplenial cortex、海马体和DMN的各个节点之间更强的清醒连接。另一项研究以上顶叶皮层（superior parietal lobe，SPL）作为主要感兴趣脑区，该皮层是空间工作记忆的重要区域，在失眠患者中经常受损。结果发现：病人组双侧SPL与右侧前扣带皮层(ACC)、左侧PCC、胼胝体右脾、pars triangularis、岛叶等几个DMN区的FC增加，SPL与右侧额上回的FC减少。 

4.2失眠症脑区异常

ReHo分析也被成功地应用于评估失眠症患者的功能改变。例如，失眠症患者在左侧脑岛、右侧ACC、双侧中央前回、左侧楔叶，以及右侧中扣带皮层和左侧梭状回等脑区，ReHo值较高。在一项研究中，ReHo评分提示失眠症患者存在异常的自发活动，尤其是与情绪相关的区域。这可能反映了失眠症的内在功能结构及其临床特征(图3)。同样，Dai及其同事在两项独立研究中进行了ReHo和ALFF分析，并强调了慢性失眠症患者的性别差异。他们发现，在左侧梭状回和右侧小脑前叶，ReHo增加，而在双侧扣带回和右侧小脑前叶，ReHo减少。这些结果在不同性别之间是不同的。女性患者右侧颞上回ReHo值较高，双侧额叶内侧回、胼胝体下回、前扣带回ReHo值较低。作者观察到几个睡眠问卷的行为得分与梭状回的同质性呈正相关，而额叶区域的行为得分与同质性呈负相关。同样的作者也探讨了失眠症患者的ALFF改变。他们观察到，与睡眠良好的人相比，所有失眠患者的颞叶和枕叶的ALFF都有所增加。此外，在双侧小脑、边缘系统、左侧前运动皮层和左侧背外侧PFC中，不同性别的ALFF模式也有所不同。尤其是失眠的女性在小脑和额叶的ALFF值更低，而男性在枕叶ALFF较低。 

5、睡眠障碍的主要网络与重度抑郁症临床生物标记的相似性和差异性

网络模型是研究主要神经精神疾病的核心内在活动特征和临床生物标记的有用工具(图4)。从临床角度来看，阐明睡眠障碍的认知神经和精神症状背后的大脑网络是至关重要的，因为它们能检测疾病严重性和治疗有效性。

从广义上讲，OSA的严重程度似乎与额顶网络(CEN)的变化密切相关，而失眠症的严重程度与DMN活动的变化有很强的相关性。失眠患者的情感性症状似乎与SN异常更密切相关，而OSA患者的焦虑、偏执和情绪低落症状似乎与DMN连通性的改变有关。考虑到睡眠障碍患者的客观表现和主观症状之间的差异，这点是特别值得注意的。曾有研究者提出，抑郁症患者的认知缺陷应该通过让他们将零碎的信息整合到连贯的精神表征中来评估，因为在衡量更基本的记忆功能时，它们可能并不总是可见。有趣的是，这种模式在焦虑和抑郁患者身上一直被重复。综合信息能力也可能是推理和工作记忆过程背后的核心机制，依赖于有效的额顶网络交互。该网络的主要任务是对相关刺激的注意选择，网络中的任何干扰都可能对其他网络产生多米诺骨牌效应。因此，可以认为CEN的功能障碍可能导致某些OSA患者的执行功能缺陷。同样，认知控制能力受损的强加状态可能会引起抑郁症的其他衰弱症状，比如持续反刍思考。

前面各段所讨论的OSA与失眠障碍的研究结果大多与三种主要的神经网络有关：DMN、 CEN和SN。这些网络在重度抑郁症（MDD）中同样发挥重要作用。因此，特别将二者进行对比。根据目前的研究，抑郁症的网络连接可以总结为四个主要特征：

(1) 前部DMN内部连接增强；

(2) SN和前部DMN的连接增强；

(3) 前后部DMN的连接改变；

(4) 后部DMN和CEN的连接减弱。这些发现也符合目前对抑郁症作为一种网络障碍的理解，并且其网络模式与两种睡眠障碍存在高度的相似性。虽然不同研究的结果有所不同，但迄今为止少数一致的发现似乎表明，失眠患者在前两种特征中有共同的表现，而OSA患者在后两种特征中有共同的表现(图4)。

上文列出的研究结果表明，失眠的临床症状可能绝大部分是由前部DMN内部的异常连接及其与SN的连通性所决定的。这边强调前部DMN的作用是因为，虽然前部/后部DMN都与自我认知有关，但前部DMN与自我参照加工和情绪调节关系更加密切，部分原因是其与杏仁核等边缘系统联系密切。杏仁核的过度活跃，尤其是对睡眠相关刺激的反应，已经在失眠症患者中得到证实，这可能是患者对睡眠相关刺激产生消极偏见的基础。同样地，前部DMN和SN之间连接的改变可能构成了自上向下的对边缘系统活动的过度调节，或者自下而上的对自发性处理的干扰，或者两者都有，就像之前被认为在抑郁症中发生的那样。令人惊讶的是，失眠症患者杏仁核与纹状体以及脑岛和丘脑等其他脑区之间的连接似乎减少了。这可能具有重要的临床意义，表明杏仁核无法控制和刺激其他边缘区域。

相比之下,OSA的研究结果强调了前部DMN与后部DMN、后部DMN与海马和额顶网络其他部分连接的减弱。后部DMN通过其与海马的连接，一直参与意识和记忆过程。这与后部DMN在意识和定向注意力中的作用，以及CEN在高级认知功能中的作用是一致的。这种相互作用的改变可能会导致从DMN占主导地位的内指向状态转换为CEN占主导地位（注意力指向外部刺激）的外指向状态变得困难。几位研究者认为岛叶皮质在这一网络转换中发挥重要作用，证据来自脑岛与前部DMN的连接增强，与其他网络的连接减弱。

图4  OSA、失眠症和重度抑郁症网络内和网络间的连接模式对比。数字代表重度抑郁症之前的报道：

1前部DMN内部连接增强，包括其中的亚属前扣带皮层；

2前部DMN与SN之间的连接增强；

3前部DMN和后部DMN的连接改变；

4后部DMN和CEN的连接减弱。

相关缩写：CEN: central executive network; DMN: default-mode network; MTL: medial temporal lobe; PMC: premotor cortex; SN: salience network; sgACC: subgenual anterior cingulate cortex.

6、静息态fMRI的优缺点

Rs-fMRI是公认的研究睡眠障碍病理生理学的有效工具。但是也有几点限制需要考虑：

1. 睡眠状态是一种不受控制的状态，每个人每个时间段的觉醒程度、意识程度可以说都是不同的。因此，在睡眠障碍研究中，即使同时记录EEG数据，也很难控制嗜睡和“微睡眠”的程度，可能尤其难以解释清醒的确切程度。

2. 其次，大多数神经精神疾病，包括本文所述的两种主要的睡眠障碍，都是多因素的疾病，具有诱发遗传、促进表观遗传和环境因素以及诱发急性因素。因此，因果关系的方向性问题，即经典的鸡生蛋还是蛋生鸡的问题，在这里可能特别难以解释。

3. 呼吸和心血管搏动节律等非神经生理信号可能会产生噪音，并导致对睡眠状态的错误理解。同样，白质和脑脊液信号也是潜在的噪声源，在图像预处理时应去除它们。在这方面，关于全脑信号回归方法的重要性正在该领域进行讨论。

4. rs-fMRI的指标是BOLD信号，属于间接测量神经信号，因此与其他脑成像模式（比如EEG）结合可能能更全面的反映睡眠障碍的生理病理学信息。 

7、总结和未来展望

上述研究总结了rs-fMRI作为一种有前途的非侵入性方法的重要性，它能帮助研究者更好地了解两种最常见的睡眠障碍（阻塞性睡眠呼吸暂停和失眠症）的病理生理学。这两种疾病的潜在核心神经机制和神经回路仍存在争议。由于受到遗传、环境、生活习惯等多种因素的影响，很难预测患者未来的风险。此外，睡眠障碍患者的性别差异仍有很多未解。尽管如此，这两种睡眠障碍的功能连接模式正在逐渐形成(见图4)，而且它们似乎与MDD中的异常脑活动具有惊人的相似性。因此，二者可联合分析提供一个潜在的临床生物标记，并指导未来的治疗工作。总之，越来越多的人认识到睡眠医学中病理生理过程的复杂性，这推动了更个性化的诊断和治疗方法的发展，而rs-fMRI可能成为未来临床的关键工具。

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