神经可塑性与失语症的治疗：一个解决老问题的新方法

鉴于脑卒中后语言障碍（失语症）的深刻影响，神经可塑性研究作为最终改善失语症治疗的手段，正受广泛关注。功能和结构神经影像学研究表明，失语症治疗可以同时利用剩余的和新的神经机制来改善语言功能，而且神经影像学方法有希望在预测治疗结果方面起一定的作用。在相对较小的临床试验中，非侵入性脑刺激(NIBS,non-invasive brain stimulation )和以激活或抑制特定皮质为目标的行为操作都可以改善失语症的治疗效果。最近的语言干预研究采用诱导神经可塑性的方法，结果显示，被试在训练过和新的项目以及语言环境中的表现都更好。随着知识的迅速积累，需要进行更大规模的试验来重点研究如何为个性化失语症治疗选择最佳模式。本文发表在J Neurol Neurosurg Psychiatry杂志。

背景

      失语症是一种获得性的语言表达和/或理解障碍，与癌症和阿尔茨海默病等其他疾病或疾病相比，失语症对生活质量的负面影响更大，其严重程度可预测脑卒中后的功能自主性（functional autonomy）。因此，协助失语症患者恢复语言功能是一项重要的研究课题。失语症的恢复是一个复杂的过程，可能涉及到促进或干扰语言结果的神经变化。因此，失语症治疗应侧重于能够带来有益的神经改变的恢复或重组过程。了解失语症治疗中的神经变化，如何诱发神经变化，以及这种可塑性的限度，对于开发有效的新疗法、改善现有疗法和预测治疗反应至关重要。神经可塑性是指学习或者应用当前的话题以及重新学习语言元素和过程中的神经变化。构成神经可塑性的结构和生理变化发生在突触、细胞和宏观结构层面。实际上，只有从宏观结构层面研究人类的神经可塑性才是可能的；因此，本文着重于阐述这一层面的研究。在这个层面上的失语症康复的神经可塑性研究，涉及到理解治疗引起的脑系统变化以及这些变化如何影响康复结果。

目前，研究者们对神经可塑性在失语症治疗中的作用的认识尚处于萌芽阶段。这篇文章强调了最近几年神经可塑性文献中最重要的进展，这些进展适用于脑卒中所致失语症的治疗。本文旨在提供一个独特的综合性概述，广泛涵盖与失语症治疗相关的神经可塑性领域。 

神经影像学与神经可塑性

功能性和结构性神经影像学提供了有关失语症治疗后大脑系统如何变化的重要信息。这些技术提供了经验证据，以确定不同的治疗的神经恢复性和重组程度。影像学也可以为治疗过程提供重要线索，例如探究患者是否在重新学习单词，或者损伤模式是否能预测好的或者坏的训练结果。从影像学研究中收集的信息可以帮助确定如何诱导神经可塑性变化，从而优化当前和未来失语症治疗的结果。 

测量神经可塑性

功能性神经影像显示了任务期间的大脑活动，揭示了参与语言功能的区域，从而可视化出语言系统治疗后的变化。这种方法的优点能够确定大脑受到那些刺激的影响；缺点是，难以解释当患者在任务中比较挣扎或产生许多错误时生成的图像。对于失语症治疗，最常见的是扫描感兴趣的言语功能及其控制条件下的地形图。最近，也有大量研究使用在静息态的图像测量大脑区域之间功能连接的变化。这种方法的优点是，理论上，它可以应用于所有的病人；缺点是，人们无法真正掌握在采集数据过程中的认知加工情况。结构成像还可以识别由练习引起的灰质和白质神经可塑性变化，特别是在纵向研究中。

这里涉及一个重要的问题：剩余学习能力是由参与语言相关加工的脑机制（即恢复性机制）还是由先前未参与语言加工的机制（即重组机制）支配？一个相关的问题是：支配健康成人词汇学习的大脑结构涉及内侧颞叶；失语症患者的词汇再学习和相关的新皮质可塑性，似乎依赖于海马体等记忆结构的完整性和功能参与。当患者依赖海马活动时，这意味着他们正在重新学习，而不是简单地激活由发病前编码维持的潜在神经模式，这意味着大脑皮层的重组不能预先支配单词检索。此外，在神经影像学研究中揭示的恢复模式可能取决于不同疗法所采用的认知过程。例如，经过特定句子结构的训练后，失语症患者在动词产生加工中右半球结构的活动增强，这与正常组激活的区域不同，表明功能重新组织到新的大脑区域。

另一个关键发现是治疗引起的大脑变化不仅仅与语言加工本身有关。治疗成功可能需要涉及多种认知加工的大脑机制，包括注意刺激和/或调节认知控制。该领域的共识是，复杂的认知加工是由相互作用的分布式大脑系统介导的，这表明除了特定的大脑区域外，我们还应在网络连接中识别治疗效果。例如，最近的研究表明，在整个治疗过程中，在静息状态扫描期间，网络内连接性的增加和网络活动之间的间隔增加与更大的治疗反应相关。另一项研究表明，对“Wernicke型”失语症的听觉治疗可引起左颞上回（STG）内行为和网络连接的改变，以及左STG与左初级听觉皮层（Heschl's gyrus，图1）之间的连接。不同类型的治疗可能对这些神经网络内发生的神经可塑性的性质和程度有不同的影响，并且可能在不同程度上与左半球和右半球的神经网络相连。例如，在左半球网络中，单词检索的治疗与功能连接的增加相关，而右半球感觉运动网络则表现出对动作观察治疗的功能连接的增加。

图1 失语症治疗导致的语言系统各要素之间的连通性变化的重要性。

（A）MEG连通性分析显示，语音训练增加了L STG的突触增益，也增加了L STG与初级听觉皮层之间的连接性。

（B）与L STG中突触增益增加相反，言语理解障碍较严重的患者，L STG和R STG之间的双向连接增强。

与功能性神经影像学研究相比，很少有研究关注与语言功能的稳健和持久变化相关的大脑结构变化。一项研究显示，失语症治疗能引起的大脑结构改变，在旋律语调治疗（MIT,melodic intonation therapy）后观察到右弓状束纤维数量和体积的增加。这与麻省理工学院利用右半球的旋律语调能力来提高口语的观点是一致的。最近的研究进一步支持失语症恢复依赖于大脑结构变化的观点。Allendorfer等人发现，在左半球进行10次兴奋性重复经颅磁刺激（rTMS）后，左额叶和胼胝体的分数各向异性（FA）增加，这是一种反映轴突密度的测量方法。有趣的是，在梭状回和左小脑中发现FA减少，这表明rTMS的作用不是单向的。这两项研究没有发现语言改善与白质密度变化之间的线性关系。然而，最近的一项弥散张量成像（DTI）研究表明，与基于语音的单词检索治疗相关的改善程度与左弓状束白质结构完整性（FA）的增加呈线性相关。目前，仍需要更多的研究来确定白质改变在失语症治疗成功中的作用。

失语症治疗引起灰质结构改变的研究很少。最近一项关于慢性失语症自然恢复（而非治疗诱导）的纵向研究使用VBM（voxel based morphometry）评估两个时间点的右半球灰质密度的变化，而这又与语言功能的变化相关。命名准确度的变化分别与前颞叶和中央前回的右半球灰质密度增加和减少有关。另一项不同的横断面研究也显示，在右侧颞中回和脑岛的VBM中，口语理解能力与灰质密度呈正相关，在右侧辅助运动区皮质和脑岛，口语产生能力与灰质密度呈正相关。这些慢性失语症研究表明，VBM可能有潜力测量治疗引起的失语症的灰质变化。

总之，功能和结构变化与治疗反应的关系尚待确定，但在预测神经可塑性变化方面具有高度相关性。疗效是恢复左外侧裂周区活动还是重组右半球结构活动似乎取决于不同的治疗手段。然而，目前的研究受到小样本和方法学差异的限制。用更大的样本和更一致的方法重复研究，将使研究结果更可靠。此外，随着可靠证据的积累，神经影像学在失语症治疗研究中的纵向应用，这一较新的方向，将揭示并指导发展更有效的治疗，并对其神经机制进行更深入的理解。

预测失语症的治疗结果

语言相关脑结构损伤的位置和程度以及这种损伤对功能系统的影响将限制成功治疗失语症所必需的神经可塑性。功能性和结构性的神经影像学测量可以洞察各种治疗过程中大脑如何重组，使用神经影像学方法预测治疗结果具有直接的临床意义。具体来说，预测治疗结果的大脑活动或损伤区域可以用来帮助选择在特定活动或损伤模式下可能成功的治疗方法。与治疗后大脑结构和功能重新映射的研究相比，这一领域仍有待研究。 在预测失语症治疗结果的基础上，功能性神经影像学测量的例子是有限的。Fridriksson等人表明，在左侧颞叶和顶叶区域内治疗引起的大脑活动变化预测了治疗诱导的命名改善和命名错误的减少。最近的一项小规模研究发现，根据语义特征分析，在图片命名过程中，左侧尾状核的预处理活动预示着图片命名治疗的积极成功。总之，这两项研究表明，语言功能神经成像过程中的活动区域有可能预测治疗结果，但在这些信息应用于临床之前还需要更多的研究。

VLSM（Voxel-based lesion symptom mapping）是一种用于确定在体素水平上病变的存在与否是否预测语言能力的技术。它也可用于确定病变部位是否能预测失语症治疗的疗效。例如，语音夹带（SE，speech entrainment ），一种依赖于实时模仿语音的干预措施，可能对非流利性失语症患者有益。Fridriksson等人利用VLSM发现，对SE的阳性反应与额下和额中回病变有关。这一发现表明，如果替代神经通路仍然完整地支持IFG的功能，SE可以补偿左额下回中语言产生机制的损害。

总之，一些研究表明功能和结构神经成像在预测治疗结果方面的潜力。鉴于神经影像学数据在临床护理中的可用性越来越高，我们可以直截了当地指出，失语症的未来临床治疗，包括失语症的康复，将依赖于脑损伤和剩余连接性的测量来预测长期结果，并最终使治疗选择个性化 

诱导神经可塑性以改善治疗结果

虽然神经成像技术可以用来测量和预测神经可塑性，但失语症治疗研究中神经可塑性的兴起提出了另一个关键问题：我们如何利用和增强大脑的自然固有可塑性，以巩固所有形式的学习？下面，我们将讨论实现这一目标的三种方法：

（1）使用NIBS进行神经调节

（2）应用行为学原理来刺激神经可塑性

（3）通过将非语言行为纳入治疗来进行神经调节 

使用NIBS提高治疗效果

NIBS通过促进恢复相关区域的活动或通过抑制功能失调的神经过程（例如，逆转适应不良的神经可塑性），改变神经兴奋性，从而增强训练诱导可塑性的潜力。最常用的两种NIBS技术是rTMS和经颅直流电刺激（tDCS）。rTMS的工作原理是通过磁场的变化产生电流，从而引起靶皮层神经元的放电。低频刺激（1hz）减少、高频刺激（5hz）增加皮层兴奋性。tDCS的效果会因电流强度的不同而不同（典型的tDCS见图2）。这些技术在刺激的集中性、易用性和相关成本方面存在差异，但当单独使用（rTMS）或结合行为干预（rTMS和tDCS）时，两者都可以增强适应性神经可塑性的潜力。重要的是，单用tDCS并不能诱导适应性神经可塑性。图2 传统和高清tDCS在1毫安电流下电极放置和电场强度的差异。

(A) 传统的5×7cm电极大约置于额下沟上方，阳极位于左半球上方，阴极位于右半球上方。

(B) 单阳极布置(大约在左侧额下沟上方)和周围四个高清tDCS阴极。

(C) 放置传统电极时，电流在额叶上的广泛分布。

(D)使用高清电极时，额下回和额中回显示出更多局部性刺激。

刺激方案的指导原则是假设不同脑区对恢复的贡献不同，这可以从功能成像中得到。迄今为止，NIBS的治疗方法包括：

（1）对脑卒中后左半球周围的部分区域进行兴奋性刺激，使其恢复到促进语言的功能

（2）抑制右半球阻碍恢复的区域（如IFG中的三角部）

（3）左半球兴奋性和右半球抑制性刺激相结合

（4）兴奋性刺激促进受损区域的右半球代偿同系物（homologues）     

（5）刺激与语言产生相关的非语言区域（如运动区域）。

研究表明rTMS和tDCS都是有希望提高失语症的治疗效果的辅助方法，然而，对于长期效应、最佳刺激参数（例如，持续时间、频率或强度）和个体患者的附加变量（例如，基因型）的效应以及实验室环境的影响尚不明确。此外，只有少数研究探讨了NIBS调节行为表现的神经机制。NIBS如何与重组后的语言网络和治疗过程的相互作用仍需要更系统地研究，以提高未来研究的有效性。事实上，有人提出在失语症康复中使用NIBS有助于克服康复过程中出现的适应不良的（maladaptive）可塑性。因此，更多关于预测特定NIBS和失语症治疗组合的可变结果的研究将有助于为个体患者选择最佳治疗方案。 

通过失语症治疗诱导有益神经可塑性的原则

脑损伤后康复的动物模型研究已经确定了促进脑功能重新映射、在神经元之间建立新的连接和/或参与重建功能的替代途径的原则。此外，将在基础神经科学研究中所学到的原理应用于失语症的康复治疗，已被广泛认为有助于理解恢复和/或重组语言功能的治疗方法是如何起作用的。在Kleim和Jones提出的指导康复的神经可塑性原则中，包括：

（1）行为的改善取决于使用

（2）需要足够的重复

（3）治疗的强度

（4）可能发生转移（或泛化）。

依赖于使用的治疗方法的原理是：神经回路在长时间内不被积极使用就会退化，可以通过训练诱导可塑性。例如，Wilssens等人表明，语义治疗改善了理解，CILT（约束诱导语言治疗，constraint-induced language therapy）改善了语言的产生，而Rose和同事则证明，一种多模态的失语症治疗，通过手势、绘画和写作来促进语言的产生，对中度失语症和CILT的个体产生了更好的效果，对轻度失语症有较好的疗效。最近的三个临床试验比较了CILT和常规治疗急性和亚急性失语症的效果。此外，最近的研究也对强度的神经可塑性原理是CILT的一个基本组成部分的假设提出了质疑。因此，需要进一步研究系统地操纵神经可塑性原理，如强度和重复性，以了解CILT的活性治疗成分及其对大脑结构和功能的影响。

在动物模型康复研究证明，更多的重复行为和更高强度的治疗计划可诱导神经可塑性。这一观察结果表明，失语症治疗后引发的长期变化需要在疗程内进行足够的重复（饱和练习）并需要大量的机会随着时间的推移产生目标语言行为。最近一项使用提示图片命名的研究表明，饱和练习（400次/疗程）仅经过3小时的训练就可以提高单词检索能力。然而，一项采用重复治疗的对比研究表明，接受160次/疗程和40次/疗程的患者的效果是难以区分的。因此，有必要进行更多的研究，以定义“足够的重复”，并理解治疗和患者相关变量如何决定哪些重复的练习条件会导致持续的行为和大脑变化。

有许多因素对任何给定治疗的累积强度（总量）有影响，包括剂量、剂量频率（随着时间的推移，疗程的分布；集体练习=高剂量频率，分散练习=低剂量频率），治疗持续时间（每个治疗的小时数）和干预持续时间（一段时间内的干预长度）。失语症患者的累积强度与治疗结果之间存在着复杂的关系。有证据表明，在失语症康复的早期阶段，较高的治疗剂量频率可以改善治疗效果。同样，最近一项针对慢性失语症的大规模研究表明，与分散练习相比，集体练习（每周10小时）与语言测量的改善显著相关。对相关研究的回顾表明，当累积强度大于50小时时，集中练习与分散练习的优势可能相等。这些发现具有重要的临床意义，因为分布式的练习计划，似乎能提高长期效益，并更容易在大多数临床环境中实施。因此，有必要进行更多的研究，以了解不同康复阶段和不同治疗类型的治疗量和分布之间的相互作用，以及探究不同治疗计划的作用机制。

失语症治疗的一个理想的结果是将从经过训练的语言行为中获得的收益转移到其他语言行为、任务或语境中（即泛化）。由于临床医生不能训练病人可能使用的每一个单词或他们使用单词的每一个上下文，因此对未经训练的项目和上下文进行泛化是非常可取的。治疗研究表明，当训练目标和未训练目标之间存在等级关系时（例如，在从抽象词到具体词的范畴内），跨行为的泛化会增加。此外，当任务共享心理语言学机制时（例如，通过训练新的音素序列来强化语音系统，可以提高词汇检索和阅读能力），任务间的泛化就发生了。然而，影响不同类型的泛化的变量和泛化发生所需的底层机制仍然没有被完全理解。考虑到泛化对改善日常沟通功能的重要性，确定什么神经可塑性原则可以诱导泛化应该是优先考虑的事情。

 治疗性神经调节的非语言行为

非语言行为可以用来调节神经活动以治疗失语症的观点也得到了研究。如前所述，在麻省理工学院使用节奏和旋律利用右半球通路的结构变化来促进布洛卡失语症的单词生成。不可避免的是，研究者们已经开发出了其他的策略来针对特定的大脑区域进行非语言行为的调节。

例如，意图治疗（intention treatment）：使用左手移动来启动单词查找工作，它增加了相对于左额叶的右额叶活动，表明图片命名和单词检索时神经元进行了重组。在没有手移动的情况下进行简单的单词检索练习不会产生这种重新组织。该研究中言语相对流畅的患者中，这种手法对右后外侧核（right posterior perisylvian ）周围活动的影响与治疗效果相关。另一个关于非语言行为的神经调节的最新例子是，在观察他人行为时激活的镜像神经元位于IFG和支配半球处理语言的其他区域。该研究中，非流利性失语症患者观看了涉及手动操作物体或静态物体的视频。与静态视频相比，通过观察他人在查找单词时的操作，患者在对象的命名任务中的表现显著提高。有限的证据表明，观看对象操纵视频比观看静态对象视频更能利用镜像神经元系统。

总之，特定的大脑区域或系统可以通过非语言行为策略进行神经调节，以提高治疗效果。

图3 神经成像数据在失语症临床康复的应用

结论

功能性和结构性神经影像学研究中的结果可变性，使研究者们无法对神经系统的变化与最佳治疗结果之间的关系得出一般性结论。虽然不同研究方法的差异可能导致不同研究结果的差异，但有必要考虑是否会出现优化失语症治疗结果的整体途径。考虑到不同症状和病变模式的患者可能需要不同机制的参与，未来的研究应该努力确定哪些因素可以预测：哪些治疗对具有共同症状或病变模式的患者产生显著的临床结果。然而，这仍是一个有待探究的领域。

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