BRAIN:阿尔茨海默临床、认知和神经精神症状的脑网络定位

阿尔茨海默病在存在临床和神经解剖学上的个体差异，这使得我们对大脑-行为关系的理解变得复杂，并使开发神经成像生物标记物来跟踪疾病的严重程度、进展和治疗反应变得具有挑战性。先前的工作已经表明，基于组分析的临床痴呆综合征的萎缩和局灶性脑损伤患者的复杂神经症状都可以定位到大脑网络中。本文使用一种名为“萎缩网络图”的方法来检验以下假设：临床诊断为阿尔茨海默病的患者中的个体萎缩图也可以定位到特定症状以及其脑网络中。     

首先，本文通过比较两个独立的数据集中，每个阿尔茨海默病患者（总数330人）和一组年龄匹配、认知正常的患者的皮层厚度，定义了个体的萎缩图。在这些数据集中，小于42%的阿尔茨海默病患者在任何给定位置都有萎缩。     

接下来，在一个大型(n=1000)标准的正常人连接组中使用基于种子的功能连接，确定了一个与每个阿尔茨海默病患者萎缩位置都具有功能性连接的脑网络。尽管萎缩区域具有个体差异，本文发现，临床诊断为阿尔茨海默病的患者中，100%的萎缩在功能上与内侧颞叶、楔前叶和角回相连。最后，使用萎缩网络图来定义记忆受损和妄想的症状特异性网络，结果与来自大脑局灶性病变患者的症状网络相匹配。本文的研究结果支持将萎缩网络图作为一种将临床、认知和神经精神症状定位到脑网络的方法，为痴呆症患者的大脑-行为关系提供新的见解。文章发表在BRAIN杂志。 

1. 前言     

皮层厚度的神经成像测量结果可作为阿尔茨海默病患者神经变性的活体标志物。在群体水平上，特定神经解剖部位的萎缩与阿尔茨海默病的临床诊断、进程、认知和神经行为症状有关。新开发的使用结构MRI的定量方法可以在个体水平上测量脑萎缩，为群体水平的神经成像结果和基于个体的临床护理之间提供了一座潜在的桥梁。然而，一个主要的挑战是，由于存在显著的个体差异，导致不同患者的萎缩部位不同，症状也不同。这种临床和神经解剖学的个体差异使得很难对临床痴呆症状和特定的认知和神经精神症状进行定位，使人们对大脑-行为关系的基本理解变得复杂。       

一个有希望的解决方案是将临床痴呆症症状和特定的神经症状映射到大脑网络上。先前的研究已经发现，神经退行性疾病患者的群体水平萎缩发生在对应特定症状的、具有内在联系的大脑网络中。同样，最近一项名为病变网络映射的技术已经为一系列复杂的病变诱导症状识别出对应特定症状的大脑网络，包括幻觉、妄想、犯罪行为、无序的自由意志知觉和记忆。总而言之，这项先前的工作已经将临床、认知和神经精神症状定位到特定的大脑网络中。然而，目前尚不清楚这些相同的症状特异性大脑网络是否可以解释在个体水平上观察到的阿尔茨海默病患者的临床和神经解剖学的差异。       

在这里，本文使用一种新的技术，萎缩网络映射，它使用连接组技术来测试阿尔茨海默病患者的临床、认知和神经精神症状是否可以映射到特定的大脑网络。首先，通过将每个阿尔茨海默病患者的皮层厚度与正常人的皮层厚度的标准模型的估计值进行比较，来定义个体萎缩图。接下来，利用标准的正常人连接组数据进行功能连接分析，其中每个患者的个体萎缩图作为一个种子点，使用这种方法来确定与每个个体萎缩图功能性连接的脑网络。这种方法类似于病变网络映射，不同之处在于个体萎缩图被用作种子。然后，使用萎缩网络图来定义阿尔茨海默病记忆力受损和妄想症的特定症状的大脑网络，并将结果与局灶性大脑病变患者的症状网络进行比较。 

2.  材料和方法

2.1 被试     

本文使用的数据来自阿尔茨海默病神经成像计划(ADNI)数据库。ADNI成立于2003年，由首席调查员Michael W. Weiner领导。ADNI的主要目标一直是测试是否可以把一系列MRI、PET、其他生物标志物以及临床和神经心理学评估结合起来，以衡量轻度认知障碍(MCI)和早期阿尔茨海默病的进程。这项研究的对象包括认知正常的患者和那些在55-90岁之间被临床诊断为MCI或阿尔茨海默病的患者。     

本研究包括ADNI研究第一部分(ADNI-1)的184名被诊断为阿尔茨海默病的患者和227名认知正常的患者，以及ADNI研究第二部分(ADNI-2)的146名被诊断为阿尔茨海默病的患者和201名认知正常的患者。根据ADNI协议，阿尔茨海默病的诊断需要主观记忆主诉，临床痴呆症评分0.5-1，在逻辑记忆任务第二部分的表现受损，延迟回忆低于校正教育水平后的临界值，简易精神状态检查(MMSE)分数在20-26(含)之间，以及临床医生使用NINCDS/ADRDA标准诊断为很有可能是阿尔茨海默病。使用听觉言语学习任务(AVLT)的延迟回忆和再认分数来定义记忆损害。是否存在妄想症经由神经精神病学量表(NPI)评估。在基线MRI扫描后6个月内报告妄想症的患者包括在妄想组(n=39)，而非妄想组被定义为在ADNI研究期间的任何时间点从未报告过妄想症的患者(n=1211)。 

2.2 MRI 分析     

ADNI-1的MRI扫描采用1.5T扫描仪，使用标准的MPRAGE协议：矢状面，TR/TE/反转时间，2400/3/1000ms，翻转角度8°，FOV 24 cm，192 X 192矩阵，层厚1.2 mm。ADNI-2的MRI扫描在3T扫描仪上进行，使用标准的MPRAGE协议：矢状面，TR/TE/反转时间2300/2.95/900ms，翻转角9°，FOV 26 cm，矩阵256 X 256，层厚1.2 mm。     

使用Freesurfer 6.0进行定量形态学分析。经过空间和强度归一化和颅骨剥离后，分割为灰质、白质和脑脊液，并使用可变形曲面算法识别软脑膜表面。皮层厚度通过测量约160000点(顶)处白质与软膜表面之间的距离来确定。然后，每个患者重建的大脑配准到平均球形空间，使得整个皮层表面上的个体之间的皮层位置能够精确匹配。Freesurfer质量控制分析包括全程处理错误的自动检测和分割、强度归一化和颅骨剥离错误检查。ADNI-1中的一名阿尔茨海默病患者和一名对照患者因recon-all错误被排除在外，ADNI-2中三名阿尔茨海默病患者因可视的分割错误而被排除在外。 

2.3 个体萎缩图     

使用年龄和性别作为协变量，使用基于顶点的GLM模型，计算每个数据集中被试的皮层厚度(图1A)。标准模型分别针对ADNI-1和ADNI-2进行计算，因为两个数据集的扫描协议不同。接下来，使用年龄和性别的Beta图，以及来自这些标准模型的残差图，计算每个患者基于顶点的皮层厚度w分数(w分数是校正协变量如年龄和性别调整后的z得分；图1B)。为了计算w分数，使用公式：w_score=(实际-预期)/RSD，其中“实际”是患者观察到的皮层厚度，“预期”是根据GLM预测的皮层厚度，RSD是GLM的残余标准偏差，与以前的方法类似。萎缩的w图被二值化（w＜-2），对应于皮层厚度低于健康对照组人群平均值2标准差(SD)，该过程控制了年龄和性别。在对照分析中用更严格的(w＜-2.5)和不那么严格的(w＜-1.5)萎缩阈值重复所有分析，以确保结果不会根据选定的萎缩阈值改变(补充图1)。我们还进行了另外两项对照分析。首先，将w图设为患者前5%的萎缩体素，以校正患者中单个患者的萎缩大小。其次，在每个患者的萎缩程度最高的位置创建了一个半径为8毫米的球形种子，以确定与分布式计算相比，限制在单一位置的种子点是否会产生更多或更少的稳健结果。我们叠加了来自所有患者的二值化w图，以确定最多的患者在特定区域具有萎缩。

图1 个体萎缩网络图流程图A：使用来自对照的皮层厚度的GLM用于根据患者的年龄和性别生成皮层厚度的规范模型。图B：将每个患者的皮层厚度与模型估计进行比较，以生成皮层萎缩的顶点w-map(控制年龄和性别的z-map)。
2.3 萎缩网络图     

接下来，为每个患者生成一个萎缩网络图，定义为与患者二值化的个体萎缩图有功能联系的大脑区域。首先，将来自每个半球的表面空间中的个体萎缩图合并并转换到MNI体积空间(图2A)。使用来自基因组超结构计划(GSP)的1000名健康人的公开可用的标准化功能连通性数据集，我们计算了每个患者的分布式个体萎缩图中所有体素的平均血氧水平依赖(BOLD)时间序列。接下来，计算个体萎缩图中的平均时间序列与大脑其他区域每个体素的BOLD时间序列的相关性。使用Fisher的r-to-z变换将得到的r值转换为正态分布，对于1000个被试进行基于体素的t检验，生成无阈值萎缩网络t-map（图2B）。为了可视化，基于FWE校正P＜0.05(未校正的P＜10-6)将每个患者的萎缩网络图阈值和二值化。叠加了所有患者的阈值萎缩网络图，以确定与大多数患者的萎缩部位相关的区域(图2C)。

图2 萎缩网络图流程

2.4 比较阿尔兹海默病患者与控制组的萎缩网络图

      将阿尔茨海默病患者的无阈值萎缩网络图与年龄匹配、认知正常的对照组绘制的萎缩网络图进行比较。使用与上述相同的方法定义了这些对照组的萎缩，将每个患者与标准模型进行比较，并将得到的w二值化（w<-2）。我们预期对照组中的这些位置是随机的。使用组水平t检验比较了各组(阿尔茨海默病和对照组)在每个体素上的萎缩网络图，并使用统计非参数图(SnPM13)进行置换检验校正多重比较错误（10000次置换，FWE校正P＜0.05)。

2.5 萎缩网络图在两个独立数据集之间的重复性

      首先使用ADNI-1执行所有分析，然后，对ADNI-2中进行重复分析，所有分析相同。为了定量比较这两个数据集的结果，测量ADNI-1和ADNI-2的萎缩网络重叠图和组水平t检验图之间的体素空间相关性。

2.6 认知和神经精神症状的萎缩网络图

      进行体素水平的分析，将萎缩网络图与记忆评分或是否存在妄想进行比较。之所以选择这些症状，是因为对来自局灶性脑损伤患者的症状特异性脑网络有很强的先验假设。由于每个数据集中有妄想症的患者数量较少，我们将ADNI-1和ADNI-2结合起来进行分析。记忆回忆是使用AVLT上的延迟回忆分数来定义的。记忆识别是使用AVLT的延迟再认分数定义的。是否存在妄想是从NPI评估中获得的。在基线MRI扫描后6个月内报告妄想症的患者为妄想组(n=39)，而非妄想组是在ADNI研究期间的任何时间点从未报告过妄想症的患者(n=121)。对于妄想症，我们做了基于体素水平的双样本t检验，比较有妄想和无妄想患者的萎缩网络图。对于记忆，对萎缩网络图结果与记忆分数进行了体素水平的回归。在每个分析中，都使用SnPM13进行置换检验校正多重比较（10000次置换，FWE校正P＜0.05)。

      为了量化萎缩网络图结果的效应量，使其可以与妄想和记忆的病变网络图(下文)进行比较，在结果的峰值点生成球形种子，妄想症t检验的结果(MNI坐标12，20，68)、AVLT延迟再认回归结果(MNI坐标-18，-34，-2)以及AVLT延迟回忆回归结果(MNI坐标28，-40，6)。根据FSL组织先验知识，使用每个分析的T图中灰质概率至少为25%的体素(=63.75强度值)做mask。然后基于这些灰质团块中的峰值点生成半径为8毫米的球形种子，使用它们作为mask。

      然后，使用标准连接组计算了每个患者的萎缩图和这个峰值位置种子之间的功能连接强度。计算了每个个体萎缩图内的所有体素和每个8毫米半径感兴趣区域内的所有体素的平均BOLD时间序列。然后，计算来自每个个体萎缩图和每个感兴趣区域的平均信号之间的相关性，以确定功能连接强度。我们进行了线性回归分析，以确定AVLT延迟回忆分数与记忆种子的功能连接强度之间的关系。我们将分析局限于AVLT评分大于0分的患者(n=93)。我们还在控制海马体积后重复了上述分析。我们对阿尔茨海默病患者中有和无妄想症的患者进行了双尾t检验，比较了功能连接强度和峰值点。

2.7 比较认知和神经精神症状的萎缩网络图

      使用病变网络图直接将记忆和妄想萎缩网络图结果与来自局灶性脑损伤患者的这些症状的网络图进行比较。病变网络图的定义方法是在病变网络图峰值处生成8 mm的球形种子图，与记忆(MNI坐标8，-39，3)和妄想(MNI坐标48，32，-4)的区域重叠。如上所述，通过在灰质峰值坐标处生成8 mm球形种子来定义萎缩网络图。然后，我们进行基于种子的功能连接，以确定每个种子点与所有其他脑体素之间BOLD信号的相关性。最后，测量了使用病变网络图和萎缩网络图中的种子生成的症状特定的脑网络之间的空间相关性(不包括MNI脑mask外的体素)，作为相似性的衡量标准。

3. 结果

3.1 阿尔兹海默病萎缩网络图的个体差异

      为了得出单个患者的萎缩图，我们在ADNI-1数据集中将每个患者与认知正常被试的皮层厚度进行了比较，将萎缩定义为校正年龄和性别后，皮层厚度低于预期的2个标准差S（图1)。单个患者的萎缩位置存在显著的个体差异，ADNI-1中只有42%的患者，ADNI-2中只有36%的患者在相同的位置出现萎缩(图3A)。

3.2 萎缩网络图确定了一个阿尔兹海默病共同的萎缩网络

      首先假设阿尔茨海默病的皮质萎缩会局限于一个共同的大脑网络。为了使用个体萎缩图来验证这一假设，利用一种名为萎缩网络映射的新技术来确定与每个患者的萎缩位置有功能联系的大脑区域(图2)。虽然萎缩的位置是不同的，但在ADNI-1和ADNI-2中，100%患者的萎缩在功能上与内侧颞叶皮质、楔前叶/后扣带回和角回区域有关，这一发现在两个数据集中一致(图3B)。虽然ADNI-1和ADNI-2的萎缩网络映射结果有所不同，但两者的结果高度相似(空间相关r=0.9)，ADNI-1的萎缩与额叶内侧皮质相连的患者比例较高。阿尔茨海默病患者和对照组的组水平t检验结果在两个数据集中的重复性很强(空间相关性r=0.97)(图3C和补充表1)。使用不同的阈值来定义萎缩或控制患者间萎缩的空间范围，结果没有显著变化(补充图1)。与只使用峰值萎缩位置作为种子相比，分布式萎缩种子在被试间重复性更高，而且具有更高的组水平效应(补充图1)。

图3 两个数据集的萎缩网络图结果高度重复

3.3 记忆损伤和妄想的症状特定网络     

接下来，使用萎缩网络图来定义记忆受损和妄想的症状特异性网络。为了定义受损记忆网络，将萎缩网络映射结果与AVLT上的延迟回忆分数进行了回归。妄想通过NPI评估，比较了有妄想症患者和无妄想症被试的萎缩网络图。对于每个比较，进行了基于体素的萎缩网络图连接强度分析，使用置换检验，并用FWE校正P＜0.05。      

萎缩网络图确定了延迟回忆的记忆网络，包括内侧颞叶的区域(图4A和补充表2)。分析中确定的峰值位置的功能连通性与记忆延迟回忆分数有很强的相关性(Pearson相关r=-0.39，P＜0.0001，图4B)，校正海马体积后，这种影响仍然显著(偏相关r=-0.37，P＜0.0001)。延迟再认的记忆网络位于颞叶内侧更靠后的位置(补充图2)。       

萎缩网络图确定了一个妄想网络，其中包括双侧腹外侧额叶、眶额叶和上额叶皮质(图4C和补充表2)。有妄想症的阿尔茨海默病患者与没有妄想症的阿尔茨海默病患者相比，与峰值位置的功能连接性明显更高(P＜0.001，图4D)。

图4 症状特定的萎缩网络图图4

A:Voxel-wise GLM记忆记忆评分回归与萎缩网络映射(cluster水平FWE校正P<0.05);

B: 散点图显示功能连接强度与峰值萎缩网络映射结果和延迟回忆分数之间的关系;

C:体素水平检验阿尔茨海默病患者与无妄想症患者的萎缩网络映射(FWE校正P<0.05)；

D：条形图表示阿兹海默有妄想和无妄想患者的萎缩网络映射的功能连接强度峰值。*P<0.001,**P<0.0001。

3.4 利用萎缩网络图定义的症状网络与病变网络图的结果相似

      本文比较了阿尔茨海默病患者中使用个体萎缩图得出的记忆和妄想的症状网络与局灶性脑损伤患者中得出的症状网络。利用先前在记忆和妄想中病变网络图研究中重叠的峰值位置产生的种子，得到了病变网络图。用于记忆的病变网络图与用于记忆再认的萎缩网络图高度相似(空间相关性r=0.82)(图5A和B)。用于记忆的病变网络图也与用于记忆回忆的萎缩网络图相似(空间相关r=0.46)，但也有差异，在颞叶内侧处更靠前，特别是在比较萎缩网络图和病变网络图结果时(补充图3)。妄想症的病变网络图与妄想的萎缩网络映射高度相似(空间相关性r=0.66)，但萎缩网络映射更大的延伸至眶额叶(图5C和D)。

图5 病变网络图与萎缩网络图的比较

4. 讨论     

在这里，使用萎缩网络图将阿尔茨海默病患者的个体萎缩图定位到功能连接脑网络中。首先，在两个独立的数据集上将单个患者的萎缩图定位到阿尔茨海默病萎缩网络中，这与大量先前的文献相匹配，这些文献表明临床痴呆症的萎缩发生在特定症状的功能连接脑网络中。第二，使用萎缩网络图将阿尔茨海默病患者的认知和神经精神症状定位到症状特定的脑网络中，并与局灶性脑损伤患者的症状特定的大脑网络匹配。综上所述，本研究验证了一种名为萎缩网络映射的新方法，该方法可以将单个对象的萎缩图定位到与神经退行性疾病中的特定症状或行为相关的脑网络中。 

4.1 萎缩网络图的个体差异     

在组水平上得到神经退行性疾病的生物标记物会影响患者的临床护理，个体化生物标记物是减缓阿尔茨海默病和相关痴呆的神经变性进程的要点。评估结构磁共振成像的量化方法的不足阻碍了这种生物标记物的发展。主要挑战是单个被试水平上萎缩位置的空间个体差异。我们的结果表明，这种个体差异可以通过在网络水平上定义结构神经成像生物标记物来解释。     

另一种方法是使用预定义的、空间分布的先验大脑网络的平均皮层厚度。尽管存在个体差异，这种方法也可以比较不同患者之间的萎缩情况，并与神经退行性疾病的诊断、进程和特定症状有关。然而，与感兴趣区域内的平均皮层厚度相比，萎缩网络映射有几个优点。首先，萎缩网络图不需要先验的感兴趣区，因为结果本身可以识别与特定临床症状或认知/神经精神症状相关的大脑区域。这可能对与神经解剖学的相关性知之甚少的神经精神病症或行为症状特别有用。其次，将感兴趣区平均会使得萎缩位置产生偏差，因为不同区域在连通模式上是具有临床意义的。本文的方法提供了一种平衡，既有每个患者的独特之处(该患者的特定萎缩部位)，也有具有类似症状患者的共同点(该处的萎缩在功能上相关)。因此，萎缩网络映射可以被视为一种互补的和潜在的协同作用的方法。 

4.2 将临床痴呆症状定位到大脑网络中     

先前在组水平的研究已经支持了这样的假设，即神经退行性疾病的萎缩发生在疾病特有的功能连接的大脑网络中。例如，确定了阿尔茨海默病和其他痴呆症的群体水平上萎缩的峰值位置，在功能上与该位置相连的大脑区域也倾向于出现萎缩。一种称为基于坐标的网络映射的神经成像元分析方法也发现了不同临床痴呆综合征的症状特异性萎缩网络。进一步的研究发现，与阿尔茨海默病和其他痴呆症的分布萎缩图联系最紧密的种子区出现在萎缩最严重的位置。这导致了一种假设，即阿尔茨海默病和其他痴呆症始于这些疾病“震中”的萎缩，随着时间的推移，扩散到每种疾病特定网络中其他区域的功能连接位置。     

后来的工作发现，来自个别阿尔茨海默病患者的这种“震中”表现出显著的变异性，而个人，而不是群体水平的“震中”种子点，可以很好的预测萎缩模式。在这里，本文同样发现，个体的萎缩图显示了阿尔茨海默病的个体差异。然而，本文进一步表明，这些不同的萎缩区域发生在同一个阿尔茨海默病特定的大脑网络中。本文的方法说明了一种机制，通过这种机制，个体水平上的萎缩的区域的差异仍然可以导致群体水平上一致的网络神经变性。因此，诸如萎缩网络图之类的方法，根据个体差异来确定预期进展的不同空间模式时可能是有用的。     

值得注意的是，本研究分析了临床诊断为阿尔茨海默氏症的患者，而不是阿尔茨海默病的病理诊断患者。临床诊断为阿尔茨海默氏症的一些患者有可能(甚至很可能)有不同的病理诊断，例如LATE。因此，本文目前的结果最好被解释对阿尔茨海默氏症的临床症状定位，而不是阿尔茨海默病病理定位。 

4.3 将临床症状定位到大脑网络中     

所观察到的萎缩部位和症状之间的个体差异使得建立大脑-行为关系具有挑战性。将症状定位到大脑网络的方法可能会为这个问题提供一个潜在的解决方案。在以前的工作中，病变网络图已经被用来将异常的运动症状、认知症状和神经行为症状定位到症状特定的大脑网络。使用这些方法确定的特定症状的大脑网络，在有类似症状的精神病患者中也是功能失调的。在目前的研究中，使用萎缩网络图识别的记忆和妄想症状网络与先前的病变研究中的症状网络相匹配。综上所述，本研究的结果支持将复杂的认知和神经精神症状定位到类似症状特定的大脑网络中。       

病变网络图结果与萎缩网络图结果有很强的相似性，但也存在一些显著差异。我们发现，与位于内侧颞叶更前侧的记忆回忆萎缩图相比，位于后内侧颞叶的记忆再认萎缩网络图与病变网络图相似度更高。这可能反映了病变病例的报告偏差，因为记忆再认的丧失表现为一种更严重的记忆损害形式，更有可能在病例报告中发表。此外还发现，我们的妄想网络略有不同，萎缩网络图识别了一个更对称的网络(相对于右半球占主导地位)，并且与病变网络映射相比，更大程度地延伸到眶额叶。这可能是由于阿尔茨海默病患者典型的对称性萎缩模式与典型的单侧脑局灶性病变之间的种子点差异。

对网络定位的解释还不清楚。一种可能性是，神经性疾病的临床症状可能是通过一种称为神经机能联系失能的机制，由连接但未受损的大脑区域的功能障碍引起的。或者，可能表明复杂症状表现了整个网络的交互功能，而不是该网络中的任何特定位置或节点。未来研究萎缩对连接区域的功能影响可能有助于区分这些机制和其他可能的机制。 

5.  局限性     

目前的研究有几个重要的局限性。首先，研究仅限于一种神经退行性疾病，即阿尔茨海默病。此外，虽然在两个独立数据集中结果是可重复的，但两个数据集有相似的招募策略、方法和纳入标准。因为阿尔茨海默病患者的不同研究人群之间可能存在更大的变异性，本文中的网络定位方法在这一背景下解释患者之间的个体差异可能更有用。       

其次，研究使用一个标准的正常人的连接组数据来确定与每个患者的萎缩位置在功能上相关的区域。使用标准连接组数据，而不是患者的功能连接性，对本研究的方法是有利的，因为萎缩的大脑位置的局部功能障碍可能会减少或改变与其他大脑区域的功能连接强度。虽然这个标准连接组数据(n=1000)是大规模的，增加了连接性估计的置信度，但标准连接组数据无法解释功能连接性中重要的个体差异。来自个别患者的功能连接在其他情况下可能也很重要，例如结构性脑萎缩和临床症状之间的关系。因此，同时使用标准化和患者特异性连接的方法很可能有助于理解导致神经退行性疾病临床症状的神经机制。       

第三，萎缩网络图与病变网络图存在差异。与定义为二值化的病变不同，在单个患者中确定萎缩的阈值是具有挑战性的。虽然本文的结果在使用不同的阈值来定义萎缩时没有显著变化，但基于萎缩阈值的更细微的差异可能会出现。因此，建议在今后的分析中以不同的萎缩阈值重复分析。与局灶性脑部病变相比，萎缩起病较慢，弥漫性更强，区域也更具特异性。这些差异可能会导致不同的疾病病理效应，而这些影响可能无法用类似的网络映射方法来解释。     

第四，使用每个个体萎缩图中所有体素的平均时间序列来生成萎缩网络图。本文发现，使用分布式萎缩地图作为种子，而不是萎缩的峰值位置，会产生更一致的结果。因为患者可能有不同的萎缩区域，这些区域与不同的内在静息态连接网络相关，所以利用个体的萎缩网络图可以识别来自不同网络的连接区域。当病变延伸到空间相邻但功能不同的大脑区域时，在病变网络图中也会出现同样的问题。在这两种情况下，考虑所有可能的连接区域都是有利的，因为到不同网络的连接可能会导致不同的症状。例如，本研究在患有妄想症的阿尔茨海默病患者中发现了与腹侧额叶皮质相关的萎缩，这是确诊阿尔兹海默症临床症状网络之外的一个区域。然而，过度广泛的萎缩图(或病变)有可能产生“淡化”的平均信号，可能是没有信息的。进一步的方法学可以纳入更精细的萎缩网络绘图方法，例如加权个体萎缩种子，或使用图论方法对偏远区域萎缩的影响进行建模。       

最后，神经退变网络假说经常被用作解释阿尔茨海默病中神经退变随时间变化的模型。本文目前的研究是横断面的，不能评估随着时间推移的进行性萎缩。然而，本文定义个体萎缩图和得到萎缩网络图的方法可以让人们在测试神经退化网络假说随着时间的推移萎缩的同时，把患者萎缩的个体差异作为基线。 

总结     

阿尔茨海默病在单个患者水平上既有临床个体差异，也有神经解剖学个体差异。本文在考虑个体差异的情况下，建立了基于个体的分析，分析过程采用了不同的阈值确定萎缩程度，也采用了多种建立网络种子点的方法，如取以峰值点为圆心，半径8mm为半径定义种子点，或采用分布式的萎缩区域定义种子点，分析过程较为严谨，考虑了多种可能性，统计分析过程进行了置换检验校正多重比较错误，结果具有一定的可信度。      

本文将萎缩区域定位到了具有功能连通性的大脑网络中，发现100%患者的萎缩在功能上与内侧颞叶皮质、楔前叶/后扣带回和角回区域有关，说明虽然萎缩脑区具有个体差异，但可以导致群体水平上一致的网络神经变性。除此之外，本文还将记忆与妄想症状定位到了症状特定的大脑网络中，结果与先前的大脑局灶性病变网络的研究一致，为深入了解痴呆症患者大脑-行为的关系提供了基础。在文章的局限性部分，作者提出了多种可能性，为未来的研究提供了思路。
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