Biological Psychiatry:精神疾病临床高危人群EEG和ERP的生物标记

 精神疾病临床高危人群(CHR-P, clinical high-risk for psychosis)的临床结果各不相同，大约15-29%的CHR-P患者在2-3年内进展为完全性精神病，而30%的患者症状得到缓解。近来，研究者们将工作重心集中于识别精神病发作前的生物标记，并提高对CHR-P临床结果预测的准确性，其最终目标是根据个人的风险水平制定分阶段的治疗方法。识别这种生物标记可促进对精神疾病发病机制的理解，也可促进对精神疾病的早期干预(mechanistically-informed early interventions)的发展。最近几年，在CHR-P及其临床结果的研究中，以EEG为基础的事件相关电位(ERP)测量对精神分裂症有一定的敏感性。来自旧金山退伍军人医疗保健系统的研究人员在Biological Psychiatry发表综述，描述了在CHR-P中ERP异常的证据，并讨论了它们如何将信息加工缺陷作为精神病发展的易感性标志和未来结果的指标。在治疗措施的研究中，P300和失匹配负波的表现出色，因为其缺陷可以预测精神病转化和/或CHR-P缓解。然而，在之前的文献中倾向于只报告组水平的差异，因而这些指标预测CHR-P结果的准确性被掩盖，这也反映出，在未来的研究中纳入预测个体的准确性指标的必要性。

 研究背景

精神分裂症患者未经治疗的精神病持续时间越长，治疗反应越差，认知、职业和/或社会功能下降的可能性越大。这些观察结果促使研究人员努力提升对精神病的早期检测，并确定有前驱症状的人，这些人患精神病的风险增加。研究者们的最终目的是开发早期干预措施，以改善临床结果以及预防精神病的可能性。早期干预和预防方法的成功最终取决于对精神病风险的准确评估。在过去的几十年里，临床诊断标准已经发展并得到验证，可以前瞻性地识别有前驱症状的个体--“精神疾病临床高危人群”(CHR-P)、“高危精神状态”或“精神病风险综合征”。这些标准通常包括减弱的阳性症状、短暂的间歇性精神病症状和/或精神病遗传风险背景下的近期功能恶化。

尽管CHR-P标准在预测未来精神病转化方面的有效性已被反复证明，但CHR-P个体的临床结果差异很大。大约15-29%的CHR-P患者在2-3年内进展为完全性精神病（转化者），而30%的患者症状得到缓解（康复者），可能不再处于危险之中。虽然研究者们已经开发并验证了利用临床和认知数据预测这些结果的算法，但这些算法还不够精确，无法支持是否应开始使用抗精神病药物等主要治疗决策。因此，最近的研究工作集中在识别精神病发病前的生物标志物，并提高对未来临床结果预测的准确性。这些生物标记物的鉴定还可以阐明精神病发病的致病机制，进而指导更具机械性的干预措施的发展。

基于脑电图(EEG)的测量，特别是事件相关电位(ERP)具有一些特点，使它们适合作为精神病风险的生物标记物。ERPs通常起源于皮层锥体神经元的突触后电位，是通过细胞膜的离子流响应与突触后细胞受体结合的神经递质而产生的。当突触后电位同时发生时，场电位总和在头皮上被检测到。ERPs具有很高的时间分辨率，对几十毫秒或几百毫秒内神经活动的瞬时变化敏感，允许跟踪从早期感觉和知觉阶段到后期高阶认知过程的信息处理。因此，ERPs能够很好地检测精神分裂症神经传递异常的生理后果。

ERP作为潜在的生物标记物的另一个优点是，可以在需要最少注意的任务中记录到几个ERP成分，从而避免了在复杂任务中测量大脑活动，因为精神病患者可能由于认知/动机缺陷而难以执行复杂的任务。此外，在临床前研究方面，ERP范式中的动物模型对与精神病相关的药理学和遗传敏感。由于这些原因，在精神分裂症和CHR-P个体的研究中，ERPs在作为疾病进展的标记物和药物开发研究的目标参与措施方面得到了重视。以往研究证明，精神分裂症患者的几个ERP成分存在缺陷，这是ERP研究的重点，目的是在CHR-P中识别精神疾病风险的生物标记物。在这里，研究者们回顾了在CHR-P中ERP异常的证据，并讨论了它们如何将信息加工缺陷作为精神病发展的易感性标志和未来结果的指标。 

感觉/知觉成分N100

是一种负成分，在听觉刺激开始后约100ms达到峰值，视觉刺激开始后约150ms达到峰值。N100振幅对刺激物理特征(如强度、持续时间、上升时间)敏感。在精神疾病的研究中，N100通常是以oddball目标检测范式来测量的，以响应与频繁出现的标准声音相对的不经常出现的偏差声音，它可以在没有明确的任务要求的情况下被激发出来。无论采用何种范式，药物治疗和未用药的精神分裂症患者及其一级亲属的N100波幅均降低。紧跟着N100出现的是P200，这是刺激后200毫秒出现的正电位。虽然P200和N100通常是共变的，但可以从实验、地形图和功能等方面对二者进行区分，因此这两种成分不太可能反映单一的神经过程。与N100一样，精神分裂症患者的P200振幅也有所降低。

一些研究检测了CHR-P个体的听觉N100振幅。有三项研究显示，与健康对照组(HCs)相比，CHR-P个体的听觉N100振幅有所下降，但另一项研究却报告没有组间差异。在健康儿童、CHR-P儿童和精神病儿童的联合样本中，N100振幅缺陷也与症状的严重程度有关。

很少有研究检测CHR-P的早期视觉成分。这些研究通常表明CHR-P个体的早期视觉ERPs，包括视觉N100和P100是正常的，尽管一项研究表明，运动诱发的N2m振幅及其相关的delta频率振荡反应在CHR-P中降低，并可能预测精神病的转化。

自生语音的N100抑制。听觉N100被用作发声过程中对自生语音的听觉皮层反应的读出(readout)。通常情况下，大脑皮层对自生语音的反应被抑制，这被归因于一种必然放电机制，这种机制使感觉大脑区域能够识别我们自己的行为产生的刺激。许多研究表明，精神分裂症患者及其一级亲属在自生语音中存在N100抑制缺陷。最近的研究表明，CHR-P在发声过程中对N100的抑制与HCs的异常思维内容严重程度相关。

感觉门控(sensory gating)。P50出现在刺激后约50ms，在头皮顶点响应最大。P50由感觉门控范式诱发，以响应500ms刺激间隔的成对听觉刺激。通常，第一个刺激(S1)的P50反应大于第二个刺激(S2)。对S1的响应反映了记录初始听觉刺激的能力，而相对抑制的S2响应则反映了为了保护S1的处理而屏蔽掉无关的感觉信息。使用成对刺激范式，精神分裂症患者P50的感觉门控缺陷已经被证实。家庭研究表明这些异常是遗传的。 

失匹配负波

失匹配负波(MMN，mismatch negative)在刺激开始后100-250毫秒出现，在额中心电极上的响应最大。它是由一系列重复的“标准”声音中出现的可辨别的“偏差”声音引起的，即MMN由听觉oddball范式诱发。MMN反映了听觉皮层中的自动特征分析，被称为听觉的“回声”记忆。MMN还反映了短期的突触可塑性和预测编码，当偏差刺激违背了标准刺激重现的预期时，MMN发出预测错误的信号，这建立在标准刺激的连续呈现之上。MMN被认为是预先注意的，当要求参与者执行一项不相关的任务时，MMN会自动被诱发出来。事实上，MMN在很大程度上不受自上而下信息处理的影响，允许在精神分裂症患者中检查听觉处理功能障碍，而不受注意和动机缺陷的混杂影响。

精神分裂症患者中MMN缺陷已被充分证实。先前文献中的一些结论不一致可能是由于诱发MMN的特定偏差刺激(如持续时间、频率、强度)引起的。有证据表明，持续时间偏差MMN(dMMN)可能比频率偏差MMN(fMMN)对精神分裂症更敏感，尤其是在首发患者中，尽管一些研究尚未发现这种影响     

CHR-P（精神疾病临床高危人群）波幅降低的证据表明，MMN在精神病发作前受损(ds=0.28-0.88)，尽管有些研究未能找到这种证据(ds=0.0-0.32)。在对精神分裂症患者的研究中，CHR-P个体的MMN波幅介于HCs和精神分裂症患者之间或与患者相似。在精神分裂症文献中，CHR-P的MMN减少程度可能取决于偏差刺激。一项研究还报道了使用持续时间+频率双偏差刺激的CHR-P个体MMN缺陷，这一结果被北美前驱症状纵向研究(NAPLS, North American Prodrome Longitudinal Study)重复发现。

几项研究还表明，与非转换者相比，未来转换者的MMN振幅有所降低。基于少量转换者的研究中，也有一些没有报告显著效果，或者效果与预期相反。有人认为这种转换效应可能是dMMN特有的，而另一些人则发现CHR-P转换者中的基线MMN降低了     

重要的是，有证据表明，较小的基线MMN预测了CHR-P个体的转换时间较短，特别是当使用持续时间+频率双偏差MMN振幅作为预测因子时。此外，Kim和他的同事最近表明，dMMN可以区分未来的CHR-P康复者和非康复者(d=0.72)。相对于康复者和HCs，非康复者在基线时的波幅有所降低。

重复正电位(Repetition Positivity)。最近的预测编码模型中发现了“重复正电位”(RP)，这是一种由标准刺激引起的成分，随着连续的标准刺激重复次数的增加而增加，这与标准刺激的记忆轨迹的增强和相关预测的重现相一致。最近NAPLS的分析显示，CHR-P个体RP的振幅有缺陷。这种缺陷在CHR-P转化为精神病的个体中更为严重，更大的缺陷预示着转化时间更短。

 P300

P300是与刺激相关的一个正电压偏移，在刺激后300毫秒发生，在oddball目标检测任务中，由不常出现的靶刺激所诱发。P300波幅反映了受控制的注意资源分配、工作记忆的上下文更新和刺激显著(stimulus salience)加工。P300有两个子成分，取决于特定的任务条件：P3b是由不经常出现的目标刺激（靶刺激）引起的，要求参与者必须对靶刺激做出反应(例如，按下按钮，计数)，而P3a是由不经常出现的不需要反应的非目标刺激的新的干扰刺激（新异刺激）引起的。P3b反映了自上而下的注意分配，在顶叶电极上响应最大，而P3a反映了自动的，自下而上的注意加工，额中央电极响应最大，峰值比P3b早25-50ms。

精神分裂症患者的靶刺激P3b和新异刺激P3a振幅都有所降低，尤其是在听觉刺激下。波幅降低在患者的一级亲属中也很明显，与反映精神分裂症遗传风险的P300波幅降低一致。一些研究表明，P300的波幅也随着临床状态的变化而波动，而且随着病程的延长，异常情况会恶化。

对CHR-P的P300研究发现，其听觉P3b振幅以及视觉P3b振幅的缺陷(ds=0.49-1.6)。在一些研究中，CHR-P个体和精神分裂症患者的缺陷程度是相似的。有一项研究检测了P300随时间的变化，未能发现转换者发作后P3b振幅进一步下降。在纵向追踪的CHR-P中也检测了P300。一些研究表明，听觉靶刺激P3b与未来的精神病发作有关，可以区分转换者和非转换者。还有一个报告显示，相对于非转换者，转换者之间存在视觉靶刺激P3b振幅缺陷。听觉和视觉靶刺激P3b缺陷预测了精神病发作的时间更短。此外，NAPLS联合会最近报告，相对正常的听觉靶刺激P3b与未来CHR-P缓解有关。尽管，康复者和非康复者之间没有基线靶刺激P3b振幅差异，靶刺激P3b振幅可以预测阴性和一般精神病理症状的改善。

探究新异刺激P3a是否与精神病转换有关的研究中，结果喜忧参半。一项研究报告了，听觉新异刺激P3a振幅可以预测转换者和康复者，而另一项研究则没有发现此结果。

其他高阶认知的事件相关电位

很少有研究检测CHR-P中其他高阶认知事件相关电位(ERPs)，精神分裂症患者错误相关负电位(ERN，error-related negativit)的振幅降低，ERN是由选择反应中的选择错误引起的反应诱发的。唯一一项在CHR-P中检测ERN的研究报告了CHR-P的ERN振幅降低。一项CHR-P研究检测了晚期正电位(LPP，late positive potential)，它反映了情绪反应，相对于中性刺激来说，无论是愉快的还是不愉快的情绪LPP反应都更大。虽然精神分裂症患者通常表现出完整的享乐反应和与HCs相似的LPP振幅，但一项研究发现，CHR-P个体对愉快和不愉快刺激的LPP振幅都有所降低。
神经振荡    

精神分裂症与神经震荡及其同步性的异常有关。精神分裂症患者的静息态脑电频谱异常，包括delta和theta频段的功率增加和alpha频段的功率降低。CHR-P研究还发现了静息频谱异常，这些异常可以预测精神病的转化，包括delta和theta频段的功率增加，无论是单独的还是与症状严重程度相结合，以及alpha峰值频率的降低。

精神分裂症还与gamma频段(30-80Hz)振荡异常有关，这些异常与感觉卷入、跨模态感觉统合和高阶认知功能有关。与事件相关的gamma振荡通常通过将时-域脑电信号转换为时-频域的信号进行量化，得到包括总功率、诱发功率和锁相因子(PLF, phase-locking factor)或相位一致性的指标。

精神分裂症患者早期听觉gammap频段反应的功率和PLF都有缺陷，在听觉刺激后50-100ms出现gamma爆发。此外，gamma振荡通常使用gamma听觉稳态反应(ASSR， auditory steady-state response)来测量，该反应是以40Hz的驱动频率呈现的一种伴随着咔哒声序列(通常为500ms或更长)的EEG反应。Gamma-ASSR功率和PLF缺陷是精神分裂症中最常见的Gamma振荡异常。

尽管在精神分裂症中进行了大量的gamma振荡研究，但很少有研究检查CHR-P中的gamma振荡。Tada和其同事发现，CHR-P中的晚潜伏期gamma-ASSR总功率和PLF相对于HC有所降低，这与在精神分裂症研究中的发现一致。与此相反，其他人发现CHR-P中存在正常的40Hz gamma诱发电位和PLF。最后，Perez和他的同事检查了CHR-P中在oddball任务中出现的标准声音的早期听觉gamma频带反应。CHR-P个体表现出与精神分裂症患者相似的gamma诱发电位降低，PLF略有降低。转换者和非转换者之间没有区别。

Alpha频段(8-12Hz)振荡通过丘脑皮层束协调不同皮层区域之间的同步活动。在需要注意、反应抑制和/或其他自上而下控制功能的费力的认知任务中，alpha功率被抑制，这种现象被称为alpha事件相关去同步(ERD，event-related desynchronization )。因此，alpha-ERD被认为反映了认知任务执行过程中皮层抑制的释放和皮层网络的参与。Oddball任务显示，在目标刺激的处理过程中alpha功率降低。精神分裂症患者和CHR-P患者的alpha-ERD比HCs的低。最近的NAPLS分析表明，相对于非转换者和HCs，CHR-P转换者的alpha ERD更低，并且降低的alpha-ERD预示着更短的转换时间

 总结

在研究的EEG/ERP指标中，P300和失匹配负波的表现出色，因为其缺陷可以预测精神病转化和/或CHR-P缓解。总之，P300和失匹配负波在作为精神病风险的电生理指标，作为临床试验的靶向参与措施，以及作为专注于早期精神病新药开发的人类研究和动物模型之间潜在的转换桥梁方面，都显示出希望。

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