Radiology：颞叶癫痫对侧脑区的术前fMRI脑网络整合情况与术后结果的关系

来自麻省总医院的Matthew N. DeSalvo等人认为，术前fMRI脑网络的整合状况可以预测颞叶癫痫患者的术后结果。基于最小生成树分析，他们计算了fMRI脑网络的全局和局部属性，证实了这些属性确实和术后结果存在关联。该文发表在最近的Radiology杂志上。    

关键字：颞叶癫痫 脑网络 最小生成树   

背景：虽然大多数难治性颞叶癫痫(TLE)患者在前颞叶切除术后癫痫发作消失，但大约40%的患者仍会有后续癫痫发作。评估术前静息态fMRI脑网络，有助于对大概率术后癫痫自主发作的患者进行分类。    

目的：探讨难治性TLE患者术前fMRI脑网络与手术结果的关系。   

材料和方法：回顾性分析内科难治性TLE患者的资料。这些患者在2010年3月至2013年4月期间接受了术前fMRI检查，随后进行了单侧前颞叶切除术。术后癫痫发作状态采用癫痫术后Engel分级量表进行分类。计算与整合相关的整体和局部fMRI网络特征，采用t检验和多元Logistic回归分析比较术后无发作组(Engel分级IA级)和其他组(Engel分级IB~IV级)的整体和局部fMRI脑网络特征。    

结果：对40例患者（34岁±15；21例女性）进行评估。术后无癫痫发作的患者与其他患者的全局网络整合情况不同（P=0.01），持续性癫痫患者的叶分数和树层次性分别降低了9%和10%。两组患者术前对侧颞岛区的区域网络整合程度不同（P=0.04）。具体来说，手术后癫痫持续发作的患者，内嗅皮质叶比例降低59%，颞下回组水平叶比例降低73%，颞极组水平叶比例降低43%，    岛叶组水平叶比例降低69%。多元回归分析显示，对侧颞叶叶比例（P=0.002）和癫痫持续时间（P=0.04）可预测术后癫痫发作的自由度，而年龄（P＞0.70）、癫痫发作时年龄（P＞0.50）不能预测。   

结论：颞叶癫痫患者术后持续癫痫发作与术前静息态磁共振中较低的网络整合和累及对侧颞岛叶皮质的情况相关。
    癫痫是一种常见的慢性神经系统疾病，约占总人口的1%，颞叶癫痫(TLE)是最常见的局灶性癫痫。尽管大多数TLE患者仅通过使用抗癫痫药就可以保持无癫痫发作，但在药物治疗下，许多患者仍会出现癫痫发作，并希望从切除手术中受益。不幸的是，大约40%的难治性TLE患者在术后2年内仍有癫痫发作活动。   

目前，对切除手术的患者进行术前计划需要进行多学科评估，包括临床、电生理、神经精神和影像学评估。然而，这些因素在多大程度上可以预测术后癫痫发作的自由度尚不完全清楚。   

多年来，对难治性TLE手术结果的预后因素一直存在争议，其中一些因素与术后癫痫自由发作关系密切，包括年龄小、短癫痫持续时间、发热癫痫病史、单侧发作间期癫痫样放电、无全身性癫痫发作、有单侧内颞叶硬化症。尽管有这些报道，但这些因素中的大部分对预后的影响并没有在大规模队列研究中得到一致的证明。      

作者假设，与术后无癫痫发作的患者相比，前颞叶切除术后有癫痫发作的患者的术前静息态功能网络的整体和区域整合度更低。研究的目的是使用最小生成树（MST）分析将术前静息态功能网络整合情况（通过fMRI进行测量）与难治性颞叶癫痫患者的术后预后相关联。 MST分析是一种可靠的方法，利用该方法无需设置任意阈值即可提取网络主干并捕获网络属性的临床相关变化。

 
材料与方法

患者

回顾性分析2010年3月至2013年4月在影像中心连续采集的40例难治性TLE患者的资料。如果被诊断为药物难治性TLE，则纳入研究。作为术前评估的一部分，患者进行高级神经影像学检查，包括静息态的fMRI成像。随后，他们接受了单侧前颞叶切除术。如果患者之前接受过神经外科手术，且脑部MRI显示有局灶性病变（除内侧颞叶硬化外），或者数据不可用，则排除在外。基于这些标准，无病人被排除在外。诊断基于综合评估，包括长期视频脑电图监测、MRI、神经心理测试、基于单光子发射CT的发作期或发作间期脑血流，以及氟18（¹⁸F）氟脱氧葡萄糖PET。术后用Engel癫痫手术量表进行评估。详细的临床资料见表1。

表1：定量连续变量为平均值，范围在括号内。EEG=脑电图，MTS=内侧颞叶硬化。*其中恩格尔IB-D级4例，恩格尔II级7例，恩格尔III级5例，恩格尔IV级2例。

所有患者均由一名癫痫病学家（14年经验）独立进行临床评估，该专家在评估时不知道影像学结果。   

参数   

磁共振成像采用3T磁共振装置（Trio；西门子）和32通道头颅线圈。(1)高分辨率T1 MPRAGE序列:（重复时间/回波时间，2530/1.74ms；翻转角度，7°；矩阵，256×256×176；各向同性1mm体素）。(2)静息态BOLD序列：（3000/30；翻转角，85°；47层；72×72体素，各向同性3mm体素，160个时间点）。   

实验范式   

每个病人都进行一次静息态测试，在测试过程中，要求病人保持清醒并尽可能静止，同时注视屏幕中央的视觉十字线，而不需要任何额外的任务指令。     

MRI预处理   

使用FreeSurfer 6.0开源软件对每位患者的结构像进行了预处理。基于Desikan-Killany脑图谱将T1数据分割成83个感兴趣区域（ROI）（68个皮质，15个皮质下）。    

静息态fMRI数据预处理包括：去除前4个时间点的数据、时间层校正、运动校正、功能/结构像配准、滤波（0.01~0.1Hz）、回归噪声（6个头动参数、全脑平均/白质/脑脊液信号）、平滑（6mm平滑核）等。   

功能网络分析   

功能网络分析使用FreeSurfer 6.0和自定义Matlab脚本进行（图1）。对于每个患者，提取每个ROI（通过FreeSurfer分割工具确定）的平均时间序列，计算ROI之间时间序列的Pearson相关性，最终生成83*83的功能连接矩阵。   

使用Matlab中的Prim算法从每个功能连接矩阵构造MST（最小生成树）。 对于每个MST，计算叶分数（LF，Fraction of Leaves,叶子即度值=1的节点）和树层次性（TH，Tree Hierarchy）；而对于每个节点，计算度值、偏心率（即，与任何其他节点的最大距离）、介中心性（BC）。TH（树层次性）和BC的计算公式如下：

其中，TH：树层次性；Number of Leaves，最小生成树中的叶子节点数量；Number of Nodes，节点数量；BCmax，最小生成树中的最大介中心性值；BC介中心性，一个节点作为其他节点间最短路径枢纽的重要程度。此外，作者还计算了一个指标“叶比例”（LP，Leaf Proportion），用以表示一个节点是否为叶子节点。

图1：分析方法概述。通过静息态fMRI功能连接矩阵进行最小生成树（MST）分析。图中展示了一例Engel IA级术后结果，以及一例Engel IB至IV级术后结果的邻接矩阵和力导向图，叶子颜色为绿色，节点的大小与节点度成反比。 

编者注：最小生成树（MST）算法是一种经典的图论算法，用以确定一个加权无向连通图的效率最高的主干。在常规的脑网络图论分析中，经常使用自定义的阈值来确定有意义的功能连接，而作者在这里使用了MST，避免了自定义阈值的问题。基于MST，作者计算了脑网络的全局属性：叶分数与树层次性，这两个指标越高，则意味着脑网络的整合性越强；同时也计算了脑网络的局部属性：度值、偏心率、介中心性，这几个指标都可以反映一个节点（脑区）的在脑网络中的重要程度；此外，还计算了一个指标“叶比例”，即一个节点是否属于叶子节点，从图1中可以看出，Engel IA级患者叶子节点较多。

数据分析

在假设方差相等的情况下，使用双样本T检验比较Engel IA级手术结果患者和所有其他患者之间的网络特性，而比较叶比例时则使用Barnard精确检验。在适用的情况下，使用FDR进行多重比较校正。

为了验证一组解剖学上相邻的ROI在两组间的节点属性上存在显著差异的假设，作者进行了置换检验。由于本研究包括右颞叶受试者和左颞叶受试者，ROIs被重新标记为受影响的颞叶的同侧或对侧，而不是右或左。使用MVT工具包（Multimodality Visualization Tool）对结果进行可视化。

以患者年龄、癫痫持续时间、术前MRI扫描是否存在颞叶内侧硬化、对侧颞叶叶比例（CTLP）作为手术结果的预测因素，进行多因素logistic回归分析。CTLP根据对侧颞岛区四个ROI(颞极、内嗅皮层、颞下回和岛叶)的叶比例计算。构建了受试者工作特性曲线（ROC），计算了受试者工作特性曲线下面积(AUC)，并量化预测值。

MRI预处理、网络分析和统计分析由一位了解患者情况的神经放射学家（医学博士，7年经验）完成。

结果

患者特征

40名患者（平均年龄34岁±15岁，21名女性）中，临床因素，包括年龄、性别、癫痫发作年龄、癫痫持续时间、用手习惯和随访时间，无癫痫发作和术后持续癫痫发作患者的单变量分析无差异。此外，两组患者术前发作和发作间期头皮脑电图的偏侧性、头颅术前结构MRI扫描中颞叶硬化的存在以及术后病理切片上结果没有差异。

     功能性MRI整合网络

     网络总体特性与年龄、癫痫持续时间、性别或惯用手无关（P<0.05）。术后Engel IA级患者与所有其他患者之间存在差异（P = 0.01），癫痫持续发作患者的叶分数降低9％，树层次性降低10％（图2）。经校正后，节点特性没有变化。

图2：全局网络属性。叶分数（左）和树层次性（右）的小提琴图显示了Engel IA级患者和所有其他患者（Engel IB至IV级）的差别。黑色•表示平均值。在癫痫持续发作的患者中，叶分数降低了9%，树层次性降低了10%，无癫痫发作的患者与其他所有患者之间存在差异（P=0.01）。

然而，这两组患者的对侧岛叶、颞极、内嗅皮质和颞下回的叶比例不同（P=0.04）。具体来说，持续性癫痫患者中这种特性在对侧内嗅皮质降低59%（4/18例vs 12/22例），在对侧颞下回降低73%（2/18例vs 9/22例），在对侧颞极降低43%（7/18例vs 15/22例），在对侧岛叶降低69%（2/18例vs 8/22例）（图3）。

图3：局部网络属性。显示了术后无癫痫发作（Engel IA级）和所有其他患者（Engel IB至IV级）的叶比例，这两组患者之间存在差异（P=0.04）。持续性癫痫患者这一比例在对侧内嗅皮质降低了59%（4/18 vs 12/22），在对侧颞下回降低了73%（2/18 vs 9/22），在对侧颞极降低了43%（7/18 vs 15/22），对侧岛叶降低69%（18例中2例，22例中8例）。

      癫痫持续时间（P = 0.04）和CTLP（对侧颞叶叶比例）（P = 0.002）能够通过多因素Logistic回归分析预测手术结果，而患者年龄（P = 0.70）和癫痫发作年龄（P = 0.50）则不能。构建预测术后癫痫发作自由度的受试者操作特征曲线（ROC），计算包括CTLP和癫痫持续时间(AUC = 0.90)、CTLP (AUC = 0.83)、癫痫持续时间(AUC = 0.63)在内的AUC模型。（图4）

图4：多因素logistic回归分析显示癫痫持续时间（DUR）（P=0.04）和对侧颞叶叶比例（CTLP）（P=0.002）可预测癫痫发作自由度。建立回归模型时，使用的自变量包括：

（1）同时使用CTLP和癫痫持续时间；

（2）仅使用CTLP；

（3）仅使用癫痫持续时间。CTLP和癫痫持续时间模型的曲线下面积（AUC）为0.90，仅包括CTLP模型的曲线下面积为0.83，仅包括癫痫持续时间模型的曲线下面积为0.63。

讨论

难治性颞叶癫痫（TLE）术后癫痫发作自由度高可能与这些因素有关:年龄小、短癫痫持续时间、发热癫痫病史、单侧发作间期癫痫样放电、无全身性癫痫发作、有单侧内颞叶硬化症。尽管有相关报道，但这些因素在大型队列研究中并未得到证明。作者假设，与术后无癫痫发作的患者相比，前颞叶切除术后仍继续发作的患者的术前静息态fMRI显示网络的整体和区域整合度更低。作者的结果表明，术前静息态fMRI网络整合情况与药物难治性颞叶癫痫患者术后癫痫发作自由度相关。具体来说，在前颞叶切除术后持续癫痫发作的患者中，与术后无癫痫发作的患者相比，术前fMRI显示叶分数降低了9%（P=0.01），树层次性降低了10%（P=0.01）。此外，在持续癫痫发作的患者中，对侧颞叶区的叶分数降低了43%-73%（P=0.04）。这表明，在术后持续癫痫发作的患者中，网络结构的集中性和综合性较差。

作者的研究证据支持静息态fMRI在TLE患者的术前评估中的实用性，特别是作为预测手术结果的工具。He等人发现，以静息态fMRI测量的丘脑“枢纽性”增加与TLE患者前颞叶切除术后持续癫痫发作活动有关。尽管在我们的研究中未观察到涉及丘脑的连通性有显著差异，但He等人确实发现，在前颞叶切除术后癫痫持续发作的患者中，丘脑的功能连通性增加主要发生在对侧半球。这两项研究的结果可能是互补的，可能反映了同一异常功能网络的不同方面，导致术后癫痫持续发作。Morgan等的另一项研究使用了恢复状态的功能连接和结构连接来建立一个无癫痫的连接模型，这是一个可以通过比较个体连接性来预测手术结果的标准。尽管Morgan等人的癫痫发作自由模型涉及到与对侧ROI的功能连接的增加，但他们的模型仅限于假设有助于TLE癫痫发作的传播网络的16个ROI子集，而不是对整个大脑的分析。主要区别在于，本文作者使用了一个包含整个大脑的MST，从而避免了预先选择任意阈值来确定哪些大脑区域在功能上是相连的。

还有人提出了一些假说来解释进行了TLE切除手术后癫痫持续发作的病理生理学。这些假设包括：手术切除不足；双重疾病的存在（即颞叶内侧硬化和皮质病变）；与中颞疾病相似的隐匿性新皮质癫痫、颞叶癫痫或颞外癫痫；对侧半球的复发。先前的研究通过多种方式对局灶性癫痫患者和健康对照受试者的结构和功能网络进行了比较，结果一致显示局灶性癫痫患者存在广泛的网络改变，包括去中心化和较低的间期整合。作者研究结果表明，在一些难治性TLE患者中，较低的神经网络整合，特别是在对侧半球，可能与持续的术后癫痫活动有关，这支持了对侧受累作为一种潜在的病理生理机制的假设。Morell和deToledo-Morrel将局灶性癫痫患者累及对应对侧脑区的继发性癫痫发生现象描述为一种不适应性神经可塑性。这种所谓的镜像聚焦现象被认为是由于癫痫发作活动通过连合或胼胝体纤维扩散到对侧半球而引起的。这一现象已在动物癫痫模型中得到观察，尽管其与人类受试者的相关性仍存在争议。

尽管存在这一争议，一些研究已经证实了TLE患者对侧半球的解剖和代谢变化，并探讨了这些变化与手术结果之间的关系。在术后癫痫持续发作的TLE患者中，观察到了更大的涉及对侧岛叶的术前皮质变薄和涉及对侧海马的术后体积损失。这些研究辅之以18F-氟脱氧葡萄糖PET结果，显示前颞叶切除术后持续癫痫发作的患者除了广泛的颞外代谢异常，也有累及对侧额岛区。同时，质子（或1H）光谱结果显示，TLE患者大脑代谢产物中有广泛的对侧颞叶和新皮质改变。

研究局限性：（1）本研究是在一个机构进行的，是一个相对较小的病人样本，可能会引入潜在偏见。（2）本研究采用0.01hz-0.1hz的频率范围，并仅使用一个平滑核进行了分析。（3）无法评估静息态fMRI数据与长期预后之间的关系，因为在分析时无法获得长期随访数据。（4）本实验关注的是TLE患者的网络整合和手术结果之间的关系，没有包括健康被试。
原文：Contralateral Preoperative Resting-State Functional MRI Network Integration Is Associated with Surgical Outcome in Temporal Lobe Epilepsy

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