JAMA Psychiatry脑电研究：抗抑郁药与安慰剂治疗的皮质连通性调节因子在重度抑郁症中的作用

研究重点：尽管功能性磁共振成像发现表明，皮质连通性网络在抑郁症治疗选择中发挥作用，但其临床应用仍然有限。近来，方法学研究进展揭示，类似于使用EEG的连通性网络，是一种更容易在临床实践中实现的工具。

研究目标：探讨EEG连通性是否能揭示抗抑郁治疗的神经调节因子。

研究设计、设置与被试：在这项非特异性的二次分析中，数据来自临床护理研究中抗抑郁药反应的调节因子和生物特征，这是一项安慰剂对照、随机双盲临床试验。被试招募于2011年7月29日开始，2015年12月15日结束。在4个临床点随机抽取221名18-65岁未服用抑郁症药物的抑郁症患者，并对他们进行了评估。分析在意向治疗的基础上进行。

干预措施：患者接受选择性血清素再摄取抑制剂盐酸舍曲林或安慰剂治疗8周。

主要成果及措施：对静息态EEG数据进行了正交功率包络连通性分析。意向治疗预测线性混合模型用于确定哪些预处理连通性模式与舍曲林和安慰剂的疗效相关。主要的临床结果为每次研究访问中使用的17项汉密尔顿抑郁评定量表总分。

研究结果：     在招募的被试中，9名被试因报告的不良反应在第一次给药后退出，对221名被试（150名女性；平均年龄[标准差]，37.8[12.7]岁）进行EEG记录，并获得了高质量的预处理EEG数据。经多重比较校正后，整体分析显示，抗抑郁药组和安慰剂组的广泛皮质区（顶叶最显著）内部和之间的连通性具有一定的调制作用。

较强的alpha频带和较低的gamma频带的连通性预示了较好的安慰剂疗效和较差的抗抑郁疗效。调节连通性水平越低，快感缺失的程度越高。治疗组的调节治疗反应的连通性特征不同于从基线到治疗1周的连通性特征。在17项汉密尔顿抑郁评定量表的组内平均分（SD）基线为18.35（4.58），所有时间点为26.14（30.37）。

研究结论和意义：这些发现证实了基于EEG的网络功能连通分析在区分抗抑郁药和安慰剂的反应方面的实用性。顶叶皮质区在预测安慰剂疗效中起着重要作用。从治疗的角度来看，利用导致安慰剂反应与抗抑郁药反应不同的治疗成分，应该为在临床试验中建立安慰剂特征提供一个替代方向，从而增强随机临床试验中的信号检测。

研究要点

研究问题：抗抑郁治疗反应的神经调节因子有哪些EEG连通性特征?

研究发现：在这个随机临床试验的二次分析中，较强的alpha频带和较低的gamma频带的连通性（顶叶最显著），预示了较好的安慰剂疗效和较差的抗抑郁疗效。这些调节连通性水平越低，快感缺失的程度越高。

研究意义：鉴别安慰剂反应和抗抑郁反应的关键皮层特征，为在临床试验中建立安慰剂信号提供了新方向。

研究背景

尽管有大量证据支持抗抑郁药与安慰剂治疗重度抑郁障碍（MDD，major depressive dis- order ）的疗效，但公认的安慰剂反应特征的缺乏阻碍了抗抑郁药的发展。提高药物开发产量的一个途径是建立对安慰剂反应相关神经功能的理解。

由于40%到50%的MDD患者对抗抑郁治疗没有反应，加上临床和社会人口统计学变量的低预测价值，因此在识别预测MDD治疗反应的治疗前神经特征方面已经引起了极大的关注。例如，静息态功能磁共振成像(fMRI)研究发现，增加与认知控制网络的连通性和减少与默认模式网络的连通性与抗抑郁治疗反应有关。然而，先前的研究没有包括安慰剂对照组，因此混淆了治疗效果与非特异性症状跨时间改变。功能性核磁共振成像最终也受到其技术要求的限制。

相比之下，EEG提供了一种经济上和逻辑上都很有利的神经评估工具，其优点是其高时间分辨率和更直接的神经功能测量。EEG的研究发现，额叶和顶枕alpha功率的增加，前扣带回theta功率的增加，以及更大的整体信号熵被与更好的抗抑郁治疗反应有关。然而，与功能磁共振成像一样，预测抗抑郁反应的EEG神经标记物的识别受到以下因素的限制：缺乏具有足够统计能力的安慰剂对照临床试验。

本研究旨在探究EEG功率包络连通性（PEC，powerenvelope connectivity）的个体差异——抗抑郁药和安慰剂对MDD患者大脑皮层网络预测结果的差异（即是否可以作为治疗反应的基线调节因子）。采用迄今为止最大的神经影像学联合安慰剂对照抑郁症随机临床试验，即临床护理抗抑郁反应（EMBARC）研究的调节因子和生物信号，计算静息态的区域间PEC，并绘制了描述基线EEG功能连通性网络图，在意图分析框架内研究了连接性与治疗结果之间的关系。与前人研究一致，本研究假设更大的PEC和位于额叶和顶叶皮质的节点强度可以预测抗抑郁药盐酸舍曲林vs安慰剂的疗效。

方法

被试

本研究是一项随机临床试验的非特异性二次分析。从2011年7月29日至2015年12月15日,研究共于4个临床点（哥伦比亚大学，马萨诸塞州总医院、密歇根大学和德克萨斯大学西南医学中心），招募了1827名年龄在18岁至65岁之间、诊断为MDD的门诊患者。本研究遵循综合报告标准试验（CONSORT）报告指南。

评估与治疗方案

EMBARC试验采用双盲设计，随机分为8周服用舍曲林或安慰剂（N=296；见图e1）。采用分组随机化程序，按部位、抑郁严重程度和慢性程度分层。主要的临床结果是在每次研究来访时(基线和第1、2、3、4、6、8周)进行的17项汉密尔顿抑郁评分的总分。

图e1 参与治疗的患者的EMBARC分配流程图

EEG

每个研究地点用不同的EEG系统和通道空间分布记录数据（表e1）。所有的数据的采样率都是250Hz，通道数为：60~128个，视研究站点而定。在静息态的8分钟内，交替采集通过2分钟的睁眼（REO）和闭眼（REC）条件下的EEG。

表e1 不同研究站点的EEG参数

分析

共有268名随机接受治疗的患者接受了EEG记录。其中221例（82.5%）被纳入分析（其中217例同时记录了REO和REC），排除47个质量差的数据。在这些患者中，106人随机接受舍曲林治疗，115人随机接受安慰剂治疗（图e1）。最终数据包括217个REC（闭眼）数据集（105个舍曲林和112个安慰剂）和221个REO（睁眼）数据集（106个舍曲林和115个安慰剂）。

功率包络连通性

在源空间进行连通性分析，这是由于各个研究地点中通道排布不同；因此，保留每个研究地点中的通道排布。源定位在Matlab2014b（MathWorks Inc）中进行，使用非参数最小范数估计的自定义代码。所有顶点级别连通性分析，均使用MNI（蒙特利尔神经病学研究所）模板空间中的3003个顶点进行计算，然后在MNI空间中平均分为31个感兴趣区域（见表e2）。功率包络连接26由以下4个典型频率导出：theta（4.5-7.5Hz）、alpha（8-12Hz）、beta（12.5-30Hz）和gamma（31-50Hz）。

表e2 31个感兴趣区域的X, Y, Z坐标

节点强度计算

利用基于MATLAB的Brain Connectivity Toolbox，计算每个ROI的节点强度的图论度量。无向节点强度，量化为连接到节点的连接的权重之和，根据正交PEC估计计算。

统计分析

统计分析时间为2018年11月16日至2019年5月23日。因为本主要研究是治疗结果的线性轨迹的调节，所以我们选择了进行预测的线性混合效应模型，这进一步维持了一个意向治疗框架。将线性混合效应模型应用于各个ROI-to-ROI连通性估计和节点强度度量。

模型预测了基线和第1、2、3、4、6和8周（即终点）评估点的抑郁评分的17项汉密尔顿量表的线性轨迹。使用R3.4.4版本（R统计计算基础）中的NLME包进行分析。脑度量×治疗组×时间交互作用评估治疗组的不同症状轨迹，作为EEG连通性调节因子的功能（表e3）。所有P值均为假阳率（FDR），用于所有roi和频带的多次比较，以控制I类错误。所有P值均来自双侧检验，当FDR校正P≤0.0125时，认为结果具有统计学意义。

表e3 线性混合模型中的项

为了进一步了解治疗调节连接性测量的临床意义，我们对整个样本中的几个临床指标（校正所有相关性中的多个校正）进行了FDR显著连接性和结点强度效应的皮尔逊相关分析。临床量表包括：包括儿童创伤问卷、抑郁症状快速问卷、情绪和焦虑症状问卷、状态特质焦虑问卷、Snath-Hamilton游憩量表以及当前抑郁发作的持续时间。从临床量表和连通性特征之间的相关分析中提取的P值经FDR校正，以便在所有量表和FDR显著连通性特征的所有成对比较中同时进行多次比较。进一步分析评估从基线检查到治疗1周的连接性特征（图e3）。

图e3 治疗一周后，在舍曲林和安慰剂治疗组之间功率包络连通性变化

结果

治疗结果的PEC(功率包络连通性)调节因子

对所有成对连通性特征和频带的多次比较进行校正后，对调节因子的初始识别：在使用alpha频率的40个ROI-to-ROI功率包络连通性和使用gamma频率的31个连接确定了REC条件的显著调节效应。与这些连接相关的区域主要是额叶、顶叶、颞叶、视觉和体感（图1B和C）。

图1 皮层感兴趣区域(ROIs)、功率包络连通性(PEC)和gamma PEC

A MNI空间共定义了31个ROI（左右roi编号相同；14个双侧ROI[，左右共28个]和3个中线ROI），对38名参与者的静息态功能磁共振成像连通性独立成分分析。

B 在alpha频带内舍曲林（SER）与安慰剂（PLA）治疗对左颞中回和右角回预后的影响。

C 在gamma频带内，用SER和PLA治疗，左前额叶中回和右颞叶中回之间的静息闭眼PEC的疗效减退。左：在ROI×ROI矩阵图中，显著调节的ROI的z分数。中间：每一个显著降低ROI的大脑皮层连通性（z评分）的总和。右：调节结果的可视化显示，仅PLA组治疗的显著预测可能是导致调节结果的原因。使用PEC的中位数分割法，对模型预测的17项汉密尔顿抑郁量表（HAMD17）的PLA组和SER组的值进行可视化。低：连通性在中位数以下，高：连通性在中位数以上。

alpha、gamma和beta频率内共24个连接显著地减缓了REO条件下的治疗效果。Alpha频带调节主要作用于视觉和顶叶区域，而beta频带调节是顶叶和额叶区域特有的，gamma频带调节在颞叶、顶叶、前扣带回、视觉和体感皮质内（图2）。

图2 Alpha, Beta,以及Gamma频带中，静息态睁眼PEC舍曲林(SER)与安慰剂(PLA)的疗效调节

A左、右初级视皮层之间的alpha PEC。

B内侧前额叶皮质和左顶叶下沟之间的beta PEC。

C左下顶叶和右初级视皮层之间的gamma PEC。左：在ROI×ROI矩阵图中,显著调节的ROI的z分数。中：每个显著调节ROI的总皮层连通性（z分数）。右：调节结果的可视化，只有PLA组治疗的显著预测可能是导致调节结果的原因。使用PEC的中位数分割法，对模型预测的17项汉密尔顿抑郁量表（HAMD17）的PLA组和SER组的值进行可视化。低：连通性在中位数以下，高：连通性在中位数以上。

检验组内治疗的调节作用

为了进一步了解这些显著的调节作用是由于舍曲林组、安慰剂组还是两组的预测结果，我们分别对每组进行了混合模型分析。因为这个分析是为了调查是什么导致了连通性×时间×处理组之间的相互作用，我们将分析限制在FDR校正后显著的连边(FDR-corrected P≤.0125)上。结果发现，在REC条件下，alpha和gamma频段的动态连接分析能够显著预测结果，主要在安慰剂组，但只有少数预测结果在舍曲林组。在REO条件下，虽然Alpha, Beta,以及Gamma频带中的显著预测特征主要在安慰剂组内，但大多数这些特征也在舍曲林组内具有预测性。因此，REC（闭眼）连通性调节因子主要反映了安慰剂效应，而REO(睁眼）条件下连接性调节因子则反映了两组的效应。

组内调节效应的可视化     

为了观察REC条件下的治疗调节关系，我们使用对每个ROI-ROI PEC值的中位数将抑郁的样本进行了分割，发现这些值显著地调节了治疗结果（图1B、C和图2）。这种可视化显示，顶叶、颞叶和视觉区域内的alpha频带PEC越大，安慰剂的治疗效果越好（即症状变化斜率越大），舍曲林的治疗效果越差。此外，额叶、视觉、躯体运动、顶叶和颞叶区域内gamma频带PEC的降低也预示着安慰剂的治疗效果更好，舍曲林的治疗效果更差（图1）。

视觉和顶叶区域内alpha频带增强，额叶、颞叶、顶叶、前扣带回和视觉及体感区域内的gamma频带的PEC（功率包络连通性）降低，能预测在REO条件下，安慰剂的治疗效果更好，舍曲林的治疗效果更差（图2）。

治疗结果的功率包络节点强度调节因子

作为连通性分析的补充，对节点连接强度度量进行了相同的线性混合模型分析，该分析提供了每个ROI的总体连接度量的概况。在线性化效应模型分析中输入的31个ROI和4个频带中，在调节分析中，alpha带REC条件内的3个区域通过了FDR校正（图3）。这些区域是右顶叶下叶、右角回和右边缘上回。在分析中，我们使用中位分割法观察结果，发现alpha频带结点强度越高，安慰剂治疗效果越好（图3）。Alpha频带节点结强度不能显著预测舍曲林治疗的结果。

图3 Alpha频带中舍曲林(Sertraline, SER)与安慰剂(Placebo, PLA)治疗结果的PEC节点强度的调节

左：显著调节特征的z分数。

右：角回（RANG）、右顶叶下叶（RIPL）和右边缘上回（RSUP）的结点强度在alpha频带内显著降低治疗效果。

中间：每个显著调节的ROI的皮层连通性（z分数）的总和。右：RANG（在皮层图像上用红色勾勒）调节结果的可视化，只有PLA组治疗的显著预测可能是调节结果的原因。使用PEC的中位数分割法，对模型预测的17项汉密尔顿抑郁量表（HAMD17）的PLA组和SER组的值进行可视化。低：连通性在中位数以下，高：连通性在中位数以上。

临床严重程度与PEC的关系

我们从分析中得出问卷数据和FDR显著连边对之间的相关性。与Snaith-Hamilton量表（测量快感缺失状态）的相关性通过校正。整个样本的基线快感缺失评分与REC条件下的alpha和gamma频段连通性指标呈负相关（图4A和B）。Snaith-Hamilton量表也与右侧顶叶下叶、角回和边缘上回的alpha节点强度呈负相关（图4C）。此外，抑郁症状快速量表上的症状严重程度越高，与REC条件下额叶、顶叶、颞叶、岛叶和扣带回皮质区域内的基线gamma频段PEC呈正相关。REO连通性测量没有通过校正。

图4 EEG连通性调节因子与快感缺失的关系

A左侧颞中回和右侧角回之间的alpha PEC。

B左角回与左顶叶下沟之间的gamma PEC。

C快感缺失（用Snaith-Hamilton量表测量）越高，右角回的alpha PEC节点强度越低。两个ROI包含成对特征，或单个ROI包含节点强度特征，在皮层图像上以红色勾勒。对角线表示相同的ROI-ROI的连接。

结论

总而言之，较强的alpha频带和较低的gamma频带的连通性（顶叶最显著），预示了较好的安慰剂疗效和较差的抗抑郁疗效。这些调节连通性水平越低，快感缺乏的程度越高。本研究中的发现提供了对神经连通性特征的洞察，这些特异性预测了安慰剂在抑郁症中的反应，与舍曲林治疗反应不同，可能涉及快感缺失的作用。从治疗的角度来看，利用导致安慰剂反应与抗抑郁反应不同的治疗成分，可以为抑郁症患者的临床治疗提供新的指标。
原文：Cortical Connectivity Moderators of Antidepressant vs Placebo Treatment Response in Major Depressive Disorder Secondary Analysis of a Randomized Clinical Trial

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