BRAIN脑电GCA研究：创伤后应激障碍患者的内源性感觉亢进和抑制缺失

创伤后应激障碍的特征是放大对威胁的反应，迄今为止，理论上的研究都集中在威胁处理能力受损和前额叶皮层杏仁核回路失调。然而，在创伤后应激障碍中广泛存在威胁中立的（threat-neutral）感觉亢进的证据。由于低水平的感觉处理会影响高阶的心理过程，因此这种感觉异常可能导致广泛的功能障碍，为创伤后应激障碍提供了其他病理机制。

为了阐明创伤后应激障碍的感觉病理机制，来自美国佛罗里达州立大学的研究者在权威期刊brain上发文，研究了静息状态（睁眼）以及被动的序列图片浏览状态下内源性的视觉皮层活动（基于后部的Alpha振荡）和自下而上的感觉驱动因果联系（Alpha频段的格兰杰因果关系）。与患有广泛性焦虑症（n = 24）和健康对照组（n = 20）的患者相比，患有创伤后应激障碍（n = 25）的患者表现出内源性的感觉亢进（被抑制的后部Alpha活动，源于视觉皮层-楔叶和楔前叶）和自下而上的抑制缺失（降低的后->前的格兰杰因果）。

由于从静息到被动图像查看的过程中感觉输入增加了，而患有创伤后应激障碍的患者未能表现出Alpha适应性，从而表现出一种僵化的，固定的感觉亢进模式。有趣的是，患有创伤后应激障碍的患者还表现出额叶加工增强（额叶gamma能力增强，源于额上回和扣带回皮层），并伴有自上而下的抑制作用减弱（后->前因果关系降低）。重要的是，抑制的Alpha活动和自下而上的因果关系不仅与额叶gamma能力的升高有关，而且还与感觉和执行功能障碍（即分别为过度警惕和冲动控制缺陷）的严重程度增加相关。因此，感觉异常在创伤后应激障碍中促进了恶性循环的构筑，即使在静息时也起作用，这意味着感觉皮层-前额叶皮层-杏仁核三角回路失调：内在的感觉亢进和抑制会引起额叶超负荷并破坏执行控制，加重和延续创伤后应激障碍症状。这些异常在普遍性焦虑症中不存在，体现了创伤后应激障碍的独特感觉病理学（排除了仅反映过度焦虑情绪的影响因素），从而促进针对这些患者的感觉加工和感觉脑的新干预措施的发展。 

背景：       

创伤后应激障碍 (post-traumatic stress disorder, PTSD) 以对威胁刺激的夸张反应为特征，是一种高度衰弱的精神疾病。研究发现，PTSD患者除了对威胁刺激过度敏感外对大量的感觉刺激都表现出感觉亢进。通过系统的分析发现PTSD患者的感觉过滤/门控（gating）受损，并且他们的感觉亢进。而基线惊吓反应的弱刺激抑制（prepulseinhibition,译者补注：在强刺激（pulse）之前向个体呈现的较弱的阈下刺激（预脉冲，prepulse）会抑制对后者的惊吓反应）进一步说明了PTSD患者感觉门控功能的缺失。而许多运用非惊吓、创伤中性刺激的电生理研究发现了P50重复抑制信号的减弱，这反应了感觉门控受损；和感觉诱发电位以及失匹配负波(mismatch negativity)的增大，反应了感觉亢进。而这种感觉亢进和受损的感觉门控与美国心理学会对PTSD的定义及其相似，即高度警觉，对外界环境不间断过度扫描以发现潜在威胁。这说明感觉亢进和门控的失效兴许在PTSD的病理中扮演着重要的角色。该研究着重使用EEG技术探讨了PTSD的感觉病理和神经病理生理。为了将PTSD的与威胁无关的刺激敏感特质与仅对威胁相关的刺激敏感的焦虑障碍区分开（也排除焦虑性过分性敏感的影响），对比了PTSD患者和广泛性焦虑患者 (generalized anxiety disorder, GAD)，并运用健康被试作为对照组。PTSD患者的一个特质便是即使外部没有明显的威胁刺激，也会进行不间断的感觉扫描和威胁警戒。     

基于该特质，该研究收集了被试的无任务睁眼静息态数据。在枕顶叶电极点降低的Alpha振荡是内源性感觉亢进的指标，此外，Alpha振荡也对长距离节律同步调节抑制脑区的相互作用的敏感。因此，该研究的亮点之一便是采用Granger 因果关系分析 (Granger causality analysis,GCA) 来确定枕顶部电极点和额叶电极点之间Alpha振荡的因果关系，从而阐明PTSD患者感觉抑制功能受损，而该功能来自额叶皮层。随后，测量了额叶皮层的gamma振荡，该频率振荡的增加反应了局部神经元的兴奋，以测试额叶高阶处理进程，并进一步证明额叶的超载是由于失控的感觉抑制引起的。最后，提出了一个PTSD患者感觉模式图。
方法：

被试：       

将门诊患者按照初诊分为PTSD组（28人）和GAD组（24人），并招募23名健康被试为对照组。由于数据质量等原因从PTSD组中剔除8人，从健康被试中剔除3人，因此，最终有20、24和20人分别作为PTSD、GAD和健康组被试参与了实验。被试情况见表1。

主要问卷：

PTSD检查问卷 (PTSD checklist for DSM-IV:civilian version)

情绪调节困难：冲动控制量表 (the Difficulties inEmotion Regulation, DERS)

贝克焦虑量表 (Beck Anxiety Inventory)

状态-特质焦虑量表 (State-Trait AnxietyInventory)

特质贝克抑郁量表 (Trait andBeck Depression Inventory)等量表，详见原文献支持部分。

表1 被试情况与问卷调查描述统计表

实验程序：       

被试坐在一个安静隔绝噪音的昏暗房间，首先记录两分钟睁眼静息态数据，在此过程中被试需要全程盯着电脑屏幕中央的十字观看；随后，进行被动观看任务，在此过程中被试被要求观看一系列共921张中性、正性、负性情绪相等概率的图片，每张图片呈现333 ms，共五分钟。第一阶段的目的是获取被试内源感觉皮层活动和内部脑区连接数据，第二阶段的目的是测量在外部环境信息丰富且连续时的感觉适应性反应。将第一阶段定义为S-RS (standard resting state)，第二阶段定义为M-RS (modified resting state)。
EEG数据的获取和预处理：       

采用96导BP脑电帽，运用Neuroscan SynAmps RT amplifiers放大器，采样频率为1000 Hz，记录在线EEG数据采用0.05–200 Hz带通滤波，在线参考为FCz点。将数据降频为250 Hz，对EEG数据进行1 Hz高通滤波和60 Hz陷波。运用Fully Automated Statistical Thresholding 算法对EEG数据进行伪迹去除。EEG频率段的振幅通过每个电极点的1s 分段计算，运用multitaper spectralestimation 技术。在每个分段中将Alpha频率 (8–12 Hz)，gamma频率 (30–50 Hz) 的功率通过全脑频率的平均值进行标准化。Alpha振荡选择位于代表性的枕顶部的电极点（左、中、右）；gamma振荡选择额叶（左、右）的电极点以反映额叶区域高级进程。最后，使用Exact Low Resolution Electromagnetic Tomography (eLORETA) 软件对两个频率的振荡进行源定位（溯源分析）。
因果连接分析：       

脑区间的相互作用被看作是神经震荡长距离同步的产物，尤其Alpha振荡同时反应了自上而下的高级认知抑制和自下而上的低级自动抑制。因此，在转换为无参考的电流源密度（CSD）数据后，对同侧额叶对的头皮功率进行双变量自回归（AR）建模，从中得出Granger因果谱。
数据分析：       

对Alpha、gamma以及Alpha GCA参数进行了重复测量方差分析，并计算了这些变量的皮尔逊相关以探索他们的内在相关性。通过计算这些神经活动与高阶、低阶功能障碍（高度警惕和难以控制冲动）的相关性对临床相关性进行探索。所有的分析都将药物的使用作为协变量严格控制。
结果：

振荡功率：

任务状态 (S-RS vs. M-RS) 主效应显著 [F(1, 61) = 11.88, p= .001, η_p²= .17]，M-RS任务中Alpha振荡的频率更小；被试分组的主效应显著 [F(2, 61)= 3.96, p = .024, η_p²= .12]，在PTSD组被试中发现了Alpha振荡减弱。任务状态×被试分组的重复测量方差分析显示在左侧和中间电极点任务状态和被试分组的主效应稳定存在 [ps< .05]。而脑后部右侧电极点却只发现了任务状态×被试分组交互作用边缘显著 [F(2, 61) = 2.65, p= .079, η_p²= .08]，原因是在PTSD组被试中并没有发现任务状态的主效应 [p =.288]，这说明PTSD组被试并没有在任务从S-RS到M-RS的转化中产生应当存在的Alpha振荡适应。与视觉处理皮层类似，Alpha振荡定位到了双侧背枕部视觉皮层。

对gamma振荡的任务状态×电极点×被试分组三维方差分析发现了额叶gamma振荡在被试分组上的边缘主效应 [F(2, 61) = 2.48, p= .093, η_p²= .08]，揭示了在PTSD组被试中更大的gamma振荡。没有其他的效应被发现。gamma振荡定位到双侧额上回和背侧扣带皮层。这些结果表明，即使在休息时，即S-RS任务，PTSD患者的额叶gamma振荡仍旧在增加，这与过度的高阶处理有关。见图1。

图1 Alpha与gamma振荡频率图

因果相互作用：

对Alpha因果进行任务状态×方向×脑区×被试组别的方差分析结果显示，方向的主效应显著[F(1,60) = 68.06, p < .001, η_p²= .53]，自下而上/后部–前额的因果关系显著大于自上而下/前额–后部的因果关系，意味着在长距离静息态网络的相互影响中，后部–前额占有较大的比重。任务状态的主效应显著 [F(1,60) = 5.62, p = .021, η_p²= .09]，S-RS > M-RS，意味着当视觉输入的信息增多时抑制作用减弱。被试组别的主效应显著 [F(2,60) = 25.21, p = .008, η_p²= .15]，事后检验显示在PTSD组被试中抑制功能的减弱更强。

在右侧电极点上发现了所有上述的效应。S-RS任务中方向×被试组别的方差分析发现了方向×被试组别的交互作用 [F(2, 64) = 5.24, p= .008, η_p²= .14]，这表明在PTSD被试中自下而上的后部–前额Granger因果比自上而下的前额–后部Granger因果减少更多。而在M-RS中类似的方差分析发现组别主效应 [F(2, 61) = 4.73, p= .012, η_p²= .13]。综上，PTSD患者表现出右半球双向内源性抑制的缺陷。见图2。

图2 Granger因果关系图

振荡连接相关性：

按照被试组别分析全体被试的Alpha/gamma和Alpha Granger因果的相关关系以阐明这些指标各自反应的神经进程之间的互相协作关系，从而在这些关键进程的相互关系中将组别效应具体化。研究者将重点放在了Granger因果效应稳定存在的右侧电极点上。头皮后部Alpha振荡与自下而上/后部-前额的Granger因果成显著正相关 [S-RS/M-RS: rs =.69/.80, ps < .001]，表明自下而上的感觉反馈越大，感觉活动便越大。头皮后部Alpha振荡与自下而上的Granger因果都与额叶gamma振荡呈显著负相关 [S-RS/M-RS: rs =-.63/-.54, ps < .001; S-RS/M-RS: rs = -.31/-.38, ps< .01]，表明感觉过度敏感与自下而上抑制的缺失导致了额叶过度活动。但额叶的gamma振荡与自下而上/额叶-后部的Granger因果相关不显著 [S-RS/M-RS: rs =.08/.09, ps > .47]，说明额叶活动与自下而上的抑制无关。在M-RS任务中自下而上/额叶-后部的Granger因果与后部Alpha振荡呈显著正相关 [r = .35, p= .004]，但在S-RS中这种关系没有被发现 [r = .09, p= .473]，表明自上而下的对于感觉活动的抑制在大量视觉信息输入时被削弱了。见图3A。

图3 振荡连接相关分析图

临床关联：

       内源性后部Alpha振荡和自下而上的Granger因果 (S-RS) 与感觉警惕性呈负相关，即感觉亢进和自上而下的抑制缺失与较高的警惕性有关 [rs =-.21/-.28, ps < .094]。自下而上的Granger因果与内源抑制困难呈负相关，表明自下而上的抑制缺乏与执行控制功能障碍相关 [r =-.26, p = .036]。见图3B。

结论：

1.   PTSD患者的感觉亢进和感觉抑制缺失可能导致额叶的过度激活。

2.   eLORATE源定位分析的结果将Alpha振荡定位到对视觉空间感知至关重要的背侧视觉皮层，这可能代表着对环境进行过度扫描的神经基础。

3.   额叶gamma活动与自上而下的抑制之间没有发现显著的相关进一步强调了一个事实，即这种额叶活动是由于感觉亢进或者感觉抑制缺失导致的额叶过载引起的，而不是执行控制效果的产物。

4.   本研究最重要的结果为对脑区活动和长距离网络相互影响进行分析的发现，即感觉亢进和抑制缺失的恶性循环在PTSD患者中作用，具体表现为，持续的，自发的感觉亢进会导致额叶负荷超载和认知枯竭，从而使得执行控制功能被破坏，加剧并延续PTSD症状，模式见图4。

总结：     

本研究记录了PTSD患者、广泛焦虑患者和正常人在不同状态下的头皮脑电，并对其进行功率谱分析、对感兴趣的Alpha和gamma频段的脑电功率谱进行了溯源分析以及格兰杰因果分析，发现PTSD患者后部Alpha频段功率谱异常，以及脑电地形图后->前的格兰杰因果下降，溯源分析结果认为该差异源于感觉皮层-前额叶皮层-杏仁核三角回路，阐述了PTSD患者内源性感觉亢进和抑制缺失的生理机制。

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