Molecular Psychiatry：静息态fMRI预测青少年认知能力

青春期是主要的身体、认知和社会心理的变化时期，极易出现不良行为模式和精神疾病，可能会导致整个成年期的精神和身体健康状况恶化。其中主要危险因素之一是难以获得较高层次的认知功能，其中包括各种不同的推理和解决问题的能力、认知能力和学习/回忆信息能力。目前普遍认为，高阶认知功能依赖于任务控制网络和默认模式网络（DMN）之间的复杂相互作用。而且，从儿童早期到成年早期，任务控制网络和DMN之间的功能联系逐渐发展，这意味着信息交换的增长和自上而下的监管关系的成熟。这提出了一个有趣的问题：这些网络之间的连接模式的差异是否预示着高阶认知功能的差异。

Thompson等人的研究将高阶认知功能分为三个主要领域：（1）一般能力（2）速度与灵活（3）学习与记忆；本文作者利用青少年大脑认知发展(ABCD)国家联合研究(national consortium study)发布的第一批数据，在2013个满足质量控制和纳入标准的9至10岁的青少年样本中，计算静息态功能连接，应用多元预测建模方法—脑基础集(BBS)模型，探究这些领域的神经认知评分与青少年静息态脑连接模式之间的联系。

脑基础集(BBS)模型基于这样一个原理：尽管功能连接体庞大而复杂，包含成千上万个连接，但在人们不同的连接集中存在大量冗余，这使得一小部分成分—在当前研究中使用了75个—能够捕获最有意义的个体间变异。最后将BBS与“留一站”交叉验证(leave-one-site-out cross-validation)相结合，验证了结果的可靠性。

结果发现，对于一般能力分数，预测结果具有跨站点一致性，在15个站点中的14个，实际分数与预测分数具有统计学意义显著相关；而且在折半法分析和低头动样本子集中进行测试时，结果具有稳健性；还发现，在预测被试之间的一般能力分数差异时，涉及任务控制网络和默认模式网络的连接模式有着重要作用。结果表明了静息态连接可用来产生神经认知功能的通用标记物，并强调了任务控制网络—默认模式网络互连是青春期早期个体认知功能差异的主要位点。  

具体方法

ABCD联合研究是一项多站点的纵向研究，目的是研究个人、家庭和更广泛的社会文化因素如何影响大脑发育和健康结果。这项研究从美国21个站点招募了11875名9-10岁的儿童进行纵向评估。在每次评估中，儿童接受神经认知、身体健康和精神健康的评估，并参与结构和功能神经成像。 

数据获取，FMRI预处理和功能连接

成像协议在跨站点和扫描仪间是一致的。高空间(2.4mm各向同性)和时间(TR=800 ms)分辨率的静息态fMRI在4次独立试次(每次5 min，共20 min)中获得。数据进行了以下步骤：

(i)结构数据的梯度-非线性失真和不均匀性校正；   

（ii）功能数据的梯度非线性失真校正，针对头动进行的刚性重新调整对齐以及场图校正。其他预处理步骤用SPM12进行，包括用cat12工具箱进行配准，6mm半高宽高斯平滑以及应用ICA-AROMA工具包进行降噪。然后进行的静息态处理步骤，包括去线性趋势，Compcor（component based noise correction，一种类似于回归灰白质信号的方法，不同的是，Compcor回归的是tSTD比较高的脑区信号），0.1-0.01Hz的带通滤波，对逐帧（framewise）位移超过0.5mm的时间点进行剔除（scrubbing）。接下来使用Power等人的分割方法，计算了每个ROI之间的Pearson相关系数，并进行Fisher’s Z变换。 

排除\纳入标准

ABCD1.1版数据集中有4521名受试者。其中，3575名受试者拥有可用的T1图像和一次或多次通过ABCD质量检查标准(fsqc_qc = 1)的静息态采集。接下来，3544名受试者通过预处理，随后，目视检查配准和归一化质量，其中197名受试者因质量较差被排除。头动的评估基于通过审查的帧数，帧位移阈值为0.5 mm，并且只纳入至少有两次或两次以上4分钟良好数据采集的受试者(n = 2757)。对于任何拥有一个以上兄弟姐妹的家庭(n = 2494)，只随机选择一个兄弟姐妹。最后，为了实施“留一站”交叉验证，对通过质量检查的人数少于75人的站点进行剔除（由于使用PCA的方法筛选每个站点数据的75个主成分，所以得保证有75个以上被试），剩下15个站点的2206人进入BBS预测建模的PCA步骤。此外，预测分析只考虑三种神经认知因子都具有的被试，最终BBS预测留下了15个站点的2013个受试者，本样本的人口学特征如表S2所示。在包含更多协变量的分析中，由于在协变量中缺少额外的数据，纳入分析的只有1858名受试者。

图4. 脑基础集（BBS）建模的主要步骤。BBS是一种多元预测建模方法。它利用降维和主成分分析（PCA）来构建预测感兴趣表型的基础集。

脑基础集建模(BBS)：

BBS是一种经过验证的多元预测方法，它使用维数约简来生成一组基础成分来进行表型预测(参见图4)。对于降维步骤，针对训练数据集矩阵：n个被试*p个连接，利用MATLAB中的PCA函数进行主成分分析，得到按照特征值降序排列的n-1个成分(注意p>n)。选择前75个成分作为基础集。（根据作者先前的经验，50-100个成分可以对广泛的行为表型进行最优预测，否则成分过多会产生过拟合而降低性能）。

接下来，在训练数据集中，将每个被试的连接矩阵投影到每个主成分上，计算出每个被试的75个成分的表达分数。然后，拟合一个线性回归模型，以表达分数作为预测因子，以感兴趣的表型作为预测结果，将拟合系数的75×1向量B保存下来，供以后使用。在测试数据集中，再次计算每个被试的75个成分表达分数。将训练数据学习到的向量B与该测试被试成分表达分数向量进行点积，得到每个测试被试的预测表型。 

‘留一站’交叉验证：

为了评估BBS模型的预测效果，对三个神经认知领域因子逐一进行‘留一站’交叉验证：在每次交叉验证中，15个站点之一的数据作为测试数据集，其他14个站点的数据作为训练数据集。此外，在每次交叉验证时，执行以下操作：

(1)在训练数据集上进行PCA，得到75个成分的基础集。

(2)建立BBS模型，将相关的神经认知得分作为结果变量进行预测。这些BBS模型考虑头动作为协变量，在进行进一步分析时，会使用更广泛的协变量，包括年龄/性别、种族/族裔、父母最高教育程度、家庭婚姻状况和家庭收入。最后将2013个被试的神经认知评分进行了10000次随机置换非参置换检验对显著性进行评估。      

一致成分图：

BBS模型里使用了75个连接成分对神经认知成分得分进行预测，为了更好表示出全部模式，构建一致成分图。首先将BBS模型拟合到整个数据集，该数据集包括15个包含的站点中的所有参与者。接着，将每个成分图与其对应的beta系数相乘。然后，将所有成分图相加，得出单个图，并用z = 2将其阈值化。结果图显示了每个连接与感兴趣的结果变量呈正相关(红色)或负相关(蓝色)的程度。 

结果：

留一站交叉验证分析表明，静息态功能连接模式与神经认知相关。 

应用BBS分别对三种神经认知成分得分的预测模型进行训练，并在留一站交叉验证框架中对这些预测模型进行测试。观察到实际和预测的神经认知分数之间有统计学意义上的相关性。分别对三种神经认知分数，平均交叉验证每折的结果，在一般能力上观察到较强的结果。

一般能力分数的预测模型特别显示出很强的跨站点通用性，并且对潜在的协变量具有很强的稳健性。

图1显示了基于BBS的每个神经认知成分的每个站点的预测模型的结果。关于一般能力分数，各个站点的结果是一致的：在15个站点中，有14个站点的预测和实际得分具有统计学意义相关(p值均< 0.05)。对于另外两个神经认知评分，结果更加不一致：速度与灵活分数15个站点中只有2个有统计学意义相关，学习与记忆分数15个站点中有7个有统计学意义相关。

 

接下来进一步分析，以评估这三个神经认知领域的预测模型的稳健性。首先，在BBS模型中加入了一些协变量，包括年龄、性别、种族/民族、父母最高教育程度、家庭婚姻状况和家庭收入。在留一站分析中，实际与预测的神经认知得分之间的相关性在总体能力和学习与记忆方面仍具有统计学意义，但在速度与灵活方面则不具有统计学意义(表1，rows2)。

表1

其次，进行了分半法（split-half）分析。在每一个划分集上进行贝叶斯主成分分析(Bayesian PCA)训练，学习到的的因子用来预测另一个划分集的神经认知得分。使用这种方法时，在一个完全独立的样本中学习这些分数，能够对神经认知分数的预测进行评估。结果发现，分半法分析得出的神经认知评分预测结果与留一站结果非常相似(表1，rows3和4)。 

最后，检验结果在头动方面的稳健性。首先确定超低头动的受试者子集(平均FD < 0.2)。在这个子集中，排除来自少于75名受试者的站点的受试者，留下5个站点的547名受试者。在这个子样本中，头动与神经认知得分之间几乎没有保留的关系(头动与三种神经认知得分之间的相关性分别为0.006、0.009、−0.001;所有的p>0.84)。在留一站交叉验证分析中，一般能力结果在大小上保持相似，并具有高度的统计显著性，但是速度与灵活和学习与记忆不再具有统计显著性(表1，rows5)。接下来，将排除被试个数降低为每个站点50名，这时分析涉及11个站点的906名受试者(头动与三种神经认知评分的相关性分别为- 0.05、- 0.03和-0.01;所有的p> 0.15)。在一般能力方面，留一站交叉验证再次表明了同样较强的结果，但是速度与灵活和学习与记忆在统计上仍然不显著(表1，rows6)。 

前面的分析表明，一般能力评分的结果是可以在各个站点推广的，并且对包括人口统计协变量和头动在内的许多潜在的变量是稳健的。相比之下，速度/灵活性和学习/记忆的相关性较小，在随后的一次或多次稳健性检查中都没有通过。 

任务控制网络与DMN各自内部及之间的连接在预测一般能力分数方面起着重要作用。

图2是一致图，它突出了在一般能力预测模型中权重更大的连接。在此图中，任务控制网络和DMN之间的连接非常明显。更准确地说，术语“任务控制- DMN交互”是指:(i)任务控制网络中的连接；(ii)DMN中的连接；(iii)任务控制网络节点与DMN节点之间的连接。这样的连接约占连接组中连接总数的20%(34716个连接中有6754个)。然而，它们代表了一般能力一致图中43%的阈上连接(图2使用z= 2阈值)。

为了进一步评估任务控制-DMN交互中连接的重要性，删除该交互之外的所有连接，并重新进行基于BBS的预测建模。在交叉验证中，实际与预测的神经认知评分之间的相关关系为：一般能力r= 0.26（置换检验p < 0.0001)。

图3

此外，评估对一般能力的预测是否比使用1000个随机选择的6个网络（不包括DMN和5个任务控制网络）的集合更好。结果表明，使用任务控制-DMN交互的预测超过了当排除这些网络时的所有1000个值。最后，进行了仅保留两个网络的一般能力得分的预测，并计算汇总统计数据以量化每个网络的重要性（图3）。结果发现DMN和额顶网络成为最重要的两个网络，其他任务控制网络（例如显著网络和背侧注意力网络）也显示出了很高的重要性。 

讨论

本研究主要发现：

（1）静息态连接模式产生了可泛化的神经认知领域的分数预测，并且对潜在的协变量具有很强的稳健性。

（2）任务控制网络和DMN之间的连接对于一般能力领域的个体差异特别重要。  

（3）效果的大小（一般能力得分变异的大约10％，这是一个具有潜在的临床意义的数值）和效果的稳健性（在广泛的人口统计学控制和对超低头动子样本的限制后，相关性几乎没有变化）表明，静息状态连接体作为神经认知的至少某些成分的客观测量手段具有一定的前景。

相反，对于其他两个方面，结果无法在各个站点上推广，也无法通过涉及人口统计学协变量和头动的稳健性测试。可能的原因是这两个神经认知域在静息态连接体中不具有相当大的特征，或者用于本分析的BBS分类器对它们的特征或两者的组合不敏感。在未来的研究中，可以考虑使用其他的分类器（例如，有监督方法）、模态（例如，基于任务的方法）或者搜索策略（例如，感兴趣区域的方法）。

对于一般能力神经认知领域，涉及任务控制网络和DMN的连接在解释BBS预测模型的成功中起着不成比例的作用。可以根据自适应任务控制的最新理论来解释这一发现。这些理论提出任务控制网络可以调节大脑分布区域的活动，以促进复杂任务期间的认知控制。此外，许多证据表明DMN是这些自上而下的自适应控制信号的重要目标。在任务控制网络必须与DMN合作进行协调处理的情况下（例如在复杂的问题解决和前瞻性决策过程中），需要对DMN进行调制。还需要在任务集中于外部的，对认知要求较高的任务中避免DMN的干扰，任务控制网络对DMN的不充分调节有时会导致任务性能受损。

总结：本研究使用大数据，通过全脑FC预测青年人的高阶认知功能，从大数据角度发现了任务控制网络与DMN之间的连接对于一般能力的特殊重要性。

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