Lancet经典：植物人意识状态的床边检测

被诊断为植物状态的病人在生理上有周期性的觉醒，但他们似乎意识不到自己或周边的环境。尽管功能性核磁共振(fMRI)研究表明，这些患者中的一部分是有意识的，但昂贵的费用和病人数据采集的困难共同导致了大多数患者难以使用该方法进行意识状态评估，针对这些问题，来自加拿大西安大略大学和英国剑桥大学的研究者基于廉价且方便采集的脑电图（EEG），设计了运动想象实验任务，对植物人的意识状态评估进行了研究，该研究结果发表在Lancet期刊上。

1、Introduction

当由经验丰富的团队评估时，多达43％的被诊断为植物人的患者被重新分类为（至少拥有）最低意识。但是，即使在专门中心进行了广泛的临床研究后，也可能存在未被发现的意识清醒的患者亚群。功能性神经影像学的研究结果质疑了植物人诊断的几个核心原则。特别是，临床医生仅凭患者对外部刺激没有明显的行为反应可以真正认为患者对自己和周围环境不了解的程度。例如，通过功能性MRI（fMRI），Owen及其同事发现，一个看起来完全是植物人的患者意识到并能够调节她的血氧水平依赖性（BOLD）反应来执行各种心理想象任务。使用相同的技术，Monti及其同事显示，处于植物人状态的24位患者中有4位（17％）有意识地意识到并能够在fMRI扫描仪中可靠地完成这些任务。此外，尽管无法在床旁进行任何功能性交流，四名患者中的一位仍可以通过调节其功能磁共振成像反应来回答是和否问题。这些发现证实，有一群病人符合植物人的所有行为标准，但仍然保持一定程度的潜在意识，而这种潜在意识是无法通过行为评估来发现的。

在这个病人群体中使用fMRI面临巨大的困难。除了成本等问题外，当病人被转移到功能磁共振成像设备时，他们所承受的身体压力也是巨大的。由于病人不能保持静止，扫描结果中难以避免会出现大量的运动伪迹。如果病人的大脑中具有金属类的植入物，则完全排除了使用fMRI的可能性。

脑电图(EEG)通过头皮电极测量皮层神经元群的电活动，在设备成本和维护方面都比fMRI设备便宜得多。脑电图记录不受金属植入物的影响，更重要的是它可以在床边使用。脑电图记录中,当病人进行运动想象任务时，会出现ERD\ERS(事件相关同步\事件相关去同步)，即，左手运动想象时，位于大脑右半球的 C4 电极处的μ节律和β节律的能量下降；右手运动想象时，位于大脑左半球的 C3 电极处的μ节律和β节律的能量下降。通过分类技术，一个有意识的病人所做的运动想象任务可以仅根据这些脑电图反应就能被准确地识别出来。因此，研究者尝试研究利用该方法是否能够稳定可靠地检测病人的意识状态。

2、Methods

所有病人均住院治疗4-5天，且每天用CRS-R量表进行评估。这个量表是用来区分植物状态和最小意识状态，它包括6个分量表，分别涉及听觉、视觉、运动、眼球运动、交流和觉醒功能。研究者将脑电图任务分成两个部分，分别是右手想象任务和脚趾想象任务。根据评估时的情况，所有患者每一种运动至少完成四组(范围从四到八组)实验，所有对照组被试完成六组实验。实验顺序是伪随机的，因此相同类型的想象任务不可能同时出现超过两次。每次实验都会出现听觉引导信息，对于右手和脚趾想象任务:“每次听到一声嘟嘟声，试着想象你正在把右手捏成拳头，然后放松它/摆动双脚上的所有脚趾，然后放松它们。做完这个任务后，注意你肌肉的感觉。” 实验说明结束5秒后，双耳同时连续呈现15个纯音(600 Hz 60 ms)，间隔为4.5-9.5秒(通过MATLAB编程，刺激计算机在每次实验中随机选择间隔)。每一组实验结束后下一个下一组实验开始前有1-2分钟的短暂休息。所有对照组都完成了一项与病人完全一致的实验任务，在整个过程中，刺激计算机被编程为每个健康被试随机选择任务完成的顺序。

实验使用了129通道和257通道的两种电极帽，为了使患者之间的通道数量相等，从257个通道的电极帽中选择129个通道对应于129个通道的电极帽。这一步骤确保使用相同数量的脑电特征对运动想象任务进行分类。研究者对数据进行1-40hz的带通滤波，将数据分成5.5s的epoches(包括纯音前的1.5 s)，取纯音前500ms的数据进行基线校正。研究者检查所有通道并替换坏通道 (坏通道定义：方差> 250；替换方法:插值)。

患者的用于实验分析的trials数量在60-202之间，中位数为114，研究者从原始的129通道电极中选择了运动区域上方的25个电极(覆盖了从C3到C4的中央区域[图1])来进行单次试验分类，因为与运动想象相关的活动发生在头皮的这个区域。

图1用于分类的25个电极的头皮位置

对每个被试，用预处理后的数据训练一个线性支持向量机分类器，用来对右手想象或脚趾想象进行分类。每次试验中，在运动皮层选取25个电极，将其脑电数据降采样至100hz。在每个计算,研究者计算μ(7 - 13Hz),low-β(13 - 19Hz ),middle-β(19-25 Hz),和high-β(25 - 30 Hz)共4个频段的能量值并取对数。然后将纯音后0.5s到3.5s之间的所有频带功率值对数通过通道连接起来，用于构建特征向量，研究者使用交叉验证来识别所有数据集的分类器泛化错误。

3、Results

     研究者评估了16例处于植物人状态的患者(表1)，非创伤性损伤患者的年龄显著大于创伤性脑损伤患者(p=0.02)，创伤性脑损伤患者的中位年龄为29岁(范围为14-45岁)，而非创伤性脑损伤患者的中位年龄为44岁(30-63岁)。对照组的中位年龄为25岁(范围21-31岁)，无神经障碍。昏迷时间(p=0.13)和CRS-R评分(p=0.20)两组间差异无显著差异。在4-5天的住院时间里，没有任何病人表现出与植物人诊断不一致的行为结果。16名患者中有3名(19%)在使用EEG评估后能够遵循指令达到可检测的程度，这3例患者的分类正确率为61% ~ 78%(平均70%)。在基线期（每次提示音前500毫秒；平均56％；所有p> 0.05），三位患者的EEG无显著差异。三例数据每段提示音后的分类准确度均显著高于基线期（p <0.01）。

表格1患者统计资料和脑电图分类准确性

5例创伤性脑损伤患者和11例非外伤性脑损伤患者中分别有2例(40%)和1例(9%)能够对实验任务作出积极响应。在创伤性脑损伤和非创伤性脑损伤组之间的分类准确率没有显著差异(平均分别为48%和52%；p=0.96)。12名健康对照者中有9名(75%)的脑电图数据能够进行任务识别，这9名被试的正确率在60%到91%(平均68%)之间，而剩下的3名被试的脑电图只能被分类在44%到53%之间。

逐步多元线性回归分析方法也被用于患者意识的状态的分析，分析了患者的受伤时的年龄(月)，受伤时间(月)、CRS-R评分、原因(外伤性或非外伤性脑损伤)等指标，但没有取得显著结果；基于这些指标的二元逻辑回归分析方法同样也没有取得显著结果。这些结果表明，根据病人的临床指标来预测患者是否能够执行想象任务是不可行的。
4、Discussion

三名被专家评估为完全处于植物状态的患者被发现能够持续地根据指令执行相关运动想象任务。研究者的研究结果表明，这种基于脑电图方法可以识别植物人患者的潜在意识，其准确度与其他检测方法相当（如fMRI），且该方法具有廉价便携的优点。研究个体的临床病史对他们能否跟随指令进行运动想象任务的能力没有影响。基于行为观察的标准临床评估是主观的，功能磁共振成像研究的结果表明，在行为评估后被诊断为植物人的患者中，高达17%(4/23)的患者能够被检测到意识的存在。

图2三名患者和一名健康对照被试对与运动想象相关的EEG信号特定频段调制结果

为了使上述结果更具说服力，研究者从以下三个方面进行了详细说明：

1）病人与运动想象相关的频段需要被调制，且其空间分布要与正常人进行运动想象时一致，如图2所示；

2）对于被正确识别的运动想象任务，它们的必须具有一致的时域和频域特征，但这些特征又存在差异可以用于运动想象任务分类；

3）脑电数据的分类正确率在二项分布检验中要具有显著性。

那么这些大脑活动模式是不是患者的意识的表现？还是其他因素诱发的？研究者认为是患者意识的表现，任务指令在每一组15个提示(短音调)的开始时发送一次，这些提示表示运动想象任务的开始，这些提示不包含任何关于将要执行的任务的信息。四分之三的对照组被试在完成这项运动成像任务时脑电图有显著的结果，然而，当这些人被指示不要服从命令时，没有人得到显著结果。显然，被试在听指令时产生的任何大脑自动反应都不足以让他们在执行任务时有显著表现。对于患者组中的3名病人，在任务提示前并不能实现分类识别，这也进一步说明所有任务相关的大脑活动发生在提示之后，因此研究者任务病人是根据提示信息进行了相关的想象任务执行。

此外，研究者又讨论了这些被试被误诊的原因，认为并非是由于医生的失误造成的，而是由于现有的标准并不能全面反映病人的意识状况。那么对于这种没有明显的行为特征又具有意识的患者该怎么诊断呢？研究者认为，并不能仅仅根据能否产生预期的脑电反映来确定意识状态，该文中的实验任务的指令依赖许多认知功能，包括续注意力、反应选择、语言理解和工作记忆等，所有这些功能都是自上而下认知控制的各个方面，通常与意识相关，并可能成为其特征。未来的研究应该进一步确定这部分患者的剩余认知能力，以及他们对命令遵从的能力。然而，本研究结果表明，功能性神经成像——尤其是脑电图——比现有的临床评估方法更适合提供这种特征。

对于患者和对照组的显著分类精度差异，研究者认为有以下几个原因。首先，患者未经过运动想象训练，训练能够显著提升运动想象能力。其次，注意力或工作记忆能力的差异可能在患者组分类准确性的差异中起作用。    对于3名正常被试没有取得显著的分类效果，研究者认为一方面可能是由于没有进行反馈训练，另一方面，即使进行反馈训练，一些健康的个体也可能无法进行可靠的分类（即所谓的脑机接口盲（brain–computer interface illiterates））。因此，研究者认为，即使不能取得显著分类效果我们也不能认为该患者没有意识。

该研究结果表明，对指令的一致反应不必表现为行为，也可以根据EEG信号进行准确识别。该技术的成功也为该类型患者组的脑机接口或简单，可靠的通信设备的开发铺平了道路。这样的设备将基于不同精神状态的映射（例如，患者想象右手运动代表是，而脚趾运动代表否）提供一种形式的外部控制和交流。EEG提供的自由度可以使这项技术超越二进制响应，从而基于多种形式的心理状态进行分类，使通信方法在功能上更具表现力。对这些形式的心理状态进行实时分类的影像技术的发展将实现与一些患者进行常规的双向通信，使他们能够分享有关其内在世界，经历和需求的信息。

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