青少年女性抑郁症的内在神经回路

青春期是一个以情感和认知的变化为特征的时期，并且该时期也是一个抑郁症急剧增加的时期，尤其是发生在女性中。但是，关于青春期抑郁症的神经回路却知之甚少。神经发育模型将青少年抑郁归于杏仁核、纹状体和前额叶皮层（PFC）的异常反应。针对这一问题，来自纽约州立大学石溪分校和香港大学的研究者研究了这些脑区的功能脑网络强度是否能预测青少年女性的抑郁症状。该研究发表在Journal of Child Psychology and Psychiatry杂志。

在方法上，研究者们研究了174个青少年女性的静息态功能连接 (RSFC)。使用交叉验证的方法，将 RSFC 与当前和18个月后评估的抑郁症症状联系起来；其中，RSFC 包含：(a)一个由杏仁核、纹状体和PFC构成的脑网络(within-circuit模型）(b)这个网络与整个大脑的连接(extended-circuit模型 )；(c)一个由整个大脑构成的脑网络(全脑模型)。实验结果得到，在测试子集中，当前和18个月后的抑郁症症状与within-circuit模型的RSFC描述一致；而extended-circuit模型和全脑模型则不能解释抑郁症症状的任何额外的差异。与前扣带皮层和腹内侧前额叶皮层相关的连通性对这种联系贡献最大。
从而研究者们得出结论：包括杏仁核、纹状体和PFC的基于RSFC的脑网络是当前和未来抑郁症状的稳定神经信号，这是识别青少年抑郁神经机制的重要一步。 

具体方法

被试选取：

从ADEPT项目中招募了 261 名处于青春期的女性（平均年龄为15岁3个月， SD=7个月）。其中，ADEPT 项目是旨在检查人格特征和首次抑郁症发作的一个纵向项目。该项目队列由550名青少年女性（基线评估为13-15.5岁，平均年龄为14岁，SD=7个月）和她们的一位亲生父母（93.1%为母亲）组成。

在基线评估中（wave1），在进一步随访评估中排除有终身重度抑郁症或心境恶劣史的青少年被试。在完成基线评估（wave1）后，邀请参与被试进行3年的随访临床评估，并在第一次随访时（基线评估后9个月）采集静息态fMRI数据（RSFC）。由于最后的评估仍在收集中，目前的研究是基于当前评估和18 个月后的功能磁共振成像数据采集。

fMRI 样本（N=261）包括所有愿意并符合 MRI 基本合格标准参与被试。fMRI 子样本和未被扫描的被试之间抑郁症状的严重程度几乎没有差异。排除数据质量存在问题的被试，最后本研究中仅纳入174 名被试。在这些被试中，173人在采集功能磁共振成像数据时进行了抑郁症症状的测量；165人在18个月后完成测量。 

临床措施：

使用抑郁和焦虑症状量表( IDAS-II) 对青少年的情绪和焦虑症状进行了测量。( IDAS-II) 测量抑郁和焦虑，以及包括一个常用的抑郁量表的个体症状。IDAS-II量表在多样本中显示出了较高的局部一致性；即在青少年和其他人群中，大部分的 α 系数大于 80。如果至少85% 的项目被认可，那么量表将被计算为1-5个等级的平均项目响应。 

实验设计和统计分析：

A、图像采集

结构像和功能像数据是使用西门子Trio 3T 扫描仪采集得到。被试被要求静躺睁眼看屏幕。静息态数据的采集时间为 6.02 min；T2加权像（EPI序列）的参数为：斜矢状位的层数为37层、分辨率= 2.3*2.3*3.5 mm^3、FOV= 224mm*224mm、矩阵大小= 96*96、TR =2100ms、TE=23ms、偏转角为 83°。采集了5-6 min序列，用来研究儿童、成人和精神疾病人群静息态脑区之间的功能连接。T1加权像（MPRAGE 序列）的参数为：平面分辨率=1mm*1 mm，FOV=256mm*256 mm，层数为 176。为了确保被试间的一致性，采集图像被对齐到前后联合平面。

B、图像预处理

使用 SPM8和matlab 中自定义脚本对静息态 EPI 数据进行预处理。其步骤依次为：去掉前6 个时间点、时间层矫正、头动校正对齐到第一张图像、利用 T1像进行两步配准到 MNI 空间获得归一化参数。T1像被分割成灰质信号、白质信号、脑脊液信号，并标准归一化到 MNI空间。将NeuroElf 的reode3d功能应用到白质和脑脊液，以此来减少与灰质的信号重叠。最后，从灰质 mask 中提取每个节点所有体素的平均信号值。由于时间序列已经在每个节点的体素上取得了平均值，所以这里没有对数据做空间平滑。 

功能连接的特定预处理：

进一步预处理包括严格的头动校正和滤波。对于头动的控制，根据6个头动参数估算 FD（framewise displacement）；为了平衡本研究中的数据质量和数量，选择去掉FD超过0.5mm的数据。此外，还计算了DVARS（D=时间一阶导数，VARS = 体素间的RMS方差），并将删除阈值设定为中位数的两个标准差。如果符合 FD或 DVARS标准，则标记volume。对不感兴趣的协变量进行回归。此外，需要回归掉的参数还有：

（a）6个头动参数及其一阶导数，以及这12个参数平方的线性参数估计；

（b）脑脊液信号、白质信号和全脑平均信号。最后使用滤波器（ 频率范围为：0.009Hz ~0.08Hz ）对 EPI 数据进行去均值和去线性化趋势处理，并对 27 个噪声回归量进行去均值和去线性化趋势处理。 

青少年抑郁网络模型：

附表S2 给出了有关节点的选择、网络模型、交叉验证分析的详细情况。简单而言，本研究中的网络节点是基于 45 名健康被试的 RSFC 的较大图谱的节点子集（图1.a）。从该图谱中的 217 个节点的所有可能对中提取到的时间序列间的皮尔逊相关系数即为 RSFC。青春期抑郁网络由 40个节点组成，分别对应于背外侧前额叶（dlPFC）、腹内侧前额叶皮层（vmPFC）、前扣带皮层（ACC）、杏仁核（AMY）和纹状体（STR）（图1.b）。节点的完整列表见表S1。三种解剖学模型（within-circuit模型、extended-circuit模型、全脑模型）被构建来研究青少年抑郁神经回路中的RSFC连边（两个节点之间的连接）是否与当前和 18 个月后的抑郁严重程度一致。为了控制发展阶段的影响和头动的影响，回归了所有被试的年龄和无伪影图像的个数，得到了每条边的残差。抑郁症症状严重程度测量的残差以同样的方法计算。然后，使用CPM 方法测试了每个网络模型与青少年抑郁症状之间的联系，该方法已经被用于预测各种个体差异测量。采用 10 折交叉验证（10fCV）方法评估统计学意义。

图1 节点定义和神经回路覆盖情况。

（A）节点的定义。基于静息态功能连接的全脑节点衍生图谱，将大脑分为 268 个脑区的脑图谱。在切除脑干和小脑的节点后，保留 217个节点用于本研究。

（B）与抑郁症相关的神经回路的解剖学覆盖情况。从图1.a所示的节点中，选择了所有位于前额叶皮层（PFC）解剖边界内的节点，包括双侧背外侧、腹内侧PFC和前扣带皮层，以及双侧杏仁核（AMY）和纹状体（STR），包括双侧尾状核、壳核和苍白球。

 

预测抑郁症症状的RSFC 连边解剖学定位：

在建立 RSFC 与抑郁症症状之间的联系后，在解剖模型中确定了成功预测当前和未来抑郁症症状的连边。然后将这些RSFC连边可视化。1000 *10次迭代中被95% 以上选择的连边被确定为最稳定的。还用了较低的 90% 阈值检查连边，以定性地测试RSFC 轮廓是否因不同阈值而变化（见原文附件，图S2）为了确定这些连边的解剖位置，检测了分布在已确定连边的节点的MNI空间坐标。

图2三种解剖模型的示意图。对于每个被试，整个大脑 217 个节点之间的成对连接由围绕对角线对称的 217 *217个RSFC 矩阵组成。该矩阵形成初始连通特征空间，矩阵中的每个矩阵元表示两个节点之间（连边）的连接强度。前两个解剖模型涉及了这个连接空间的一部分，第三个模型覆盖了整个连接空间。

（A）within-circuit 模型。PFC和AMY节点之间所有可能的连接对构成了 RSFC 连接空间，产生 780条连边。

（B）extended-circuit 模型。在within-circuit模型中包含每个节点（蓝色）和这些within-circuit内节点（品红色）与大脑其余部分之间的连接，产生了7080条额外的连边。

（C）全脑模型。与within-circuit 模型相比，within-circuit 模型中的每个节点（蓝色）以及这些节点与其余节点 RSFC 连接空间（品红色）之间的连接被包括在内，产生 22656 条额外的连边。

下面的面板使用节点和边来描述这些模型。为了显示更清晰，并不是所有可能的节点和边都会被绘制。

 

实验结果

抑郁症症状评分：

与fMRI 同时进行的IDAS-II一般抑郁评分(M=1.59,SD-0,58)和18个月后的（M=1.66，SD=0.68）无差异，t（164）=1.50，p=0.136（见表1）。

基于回路的RSFC解释当前和未来的抑郁症状：

通过使用交叉验证方法，检验了 within-circuit（回路内） RSFC 是否与当前和未来的抑郁症严重程度评分相关。通过检验观察到抑郁症严重程度评分与模型预测的抑郁症严重程度评分之间的相关性，得到了来自训练集的 within-circuit (回路内) RSFC，并在测试集中进行了测试（图3A.B）。结果显示，对当前的抑郁症而言，预测和观察到的抑郁症状评分有显著的相关性（r=0.22，p=0.032）。使用另一种关联度量（均方差MWE=0.36,P=0.33）时，模型的显著性仍然存在。同样重要的是，在训练集中基于当前的抑郁症症状关系的同一个神经模型，在测试集中也显示出与 18 个月后的抑郁症状的显著相关，r=0.20（p=0.42），MSE=0.47（p=0.022）。考虑到大量的当前和未来的抑郁症症状之间的相关性在整个样本(r = .61, p < .001)，这一发现表明，使用当前抑郁症症状训练的RSFC模型捕获了个体差异，表明抑郁症状严重程度的差异随时间稳定，而不是特定于当前的抑郁症症状。

接下来，同样使用交叉验证分析测试了extended-circuit（拓展回路）模型和全脑模型，以研究在抑郁回路之外拓展 RSFC 空间是否与抑郁症症状的严重程度有更高的相关性。研究结果表明，包含within-circuit模型连边在内的extended-circuit 模型（图3 C.D）与当前的抑郁症症状（r=0.16，p=0.069；MSE=0.36，p=0.080）或18个月后（r=0.13，p=0.091；MSE=0.49，P=0.129）的抑郁症状无关。全脑模型（图 3E，F）表现出与当前的抑郁症症状 有显著相关（r = .19 (p = .038)和MSE = .34 (p = .047)），但与18个月后的抑郁症症状无关( r = .11 (p = .131)和MSE = .49 (p = .240))。

重要的是，在根据within-circuit 模型解释了抑郁症状方差之后，extended-circuit 模型在当前抑郁症症状（△R²=-0.01，p=0.588）和出现抑郁症状后18个月（△R²=-0.03，p=0.198）都没能解释更多的方差，全脑模型在当前（△R²=-0.0，p=0.508）和18个月后（△R²=-0.01，p=0.64）的抑郁症症状中也同样没有。总的来说，10 FCV 分析显示，within-circuit 模型中，当前和18个月后的抑郁症状存在显著相关性。将 RSFC 空间扩大到抑郁回路之外的脑区并没有增加抑郁症状的相关性。

图3 基于回路的RSSFC 概述解释了当前和未来的抑郁症

10折交叉验证（10fCV）的结果显示，观察到的抑郁评分与（A）当前和（B）未来抑郁症的 within-circuit 模型预测的抑郁评分之间存在关系。皮尔逊相关系数的分数分布用青色表示，蓝色实线表示平均值。原假设相关系数的分布以灰色表示，黑色虚线表示该分布的第95个百分数。实际相关系数的均值超过了零分布的第95个百分数，这表明了统计显著性。extended-circuit 模型（拓展回路模型，C,D）和全脑模型（E，F）的结果表明，在within-circuit模型（回路内模型）计算方差后，这些模型没有考虑额外连边的方差（显著性检验结果）

与青少年抑郁症状相关的RSFC特征的功能解剖：

接下来，通过可视化那些与抑郁症相关的特定边连边，从解剖学上描述了预测模型，及winthin-circuit模型(回路内模型）。需要注意的是，由于交叉验证的性质，在每次交叉验证的迭代中可能会选择稍微不同的一组连边。因此，采用了一种保守的方法来可视化那些至少在95% 的分析迭代中被选择的连边。如图4所示，在within-circuit模型（回路内模型）中，当前抑郁症症状的相关的贡献最大的节点位于右侧 ACC（MNI空间坐标：x=7，y=21，z=32），有 7 个连接的起始节点位于此。在节点之后是贡献三个连接的节点：右侧 vmPFC（MNI空间坐标：x=27，y=18，z=-21）、左侧 vmPFC（MNI坐标：x=-8，y=40，z=-21）和左侧ACC（MNI坐标：x=-5，y=13，z=29）。其余通过阈值的节点如图所示，其中脑区标签由列表给出。放宽阈值为 90% 的重叠连边显示了相似的解剖轮廓，强调右侧ACC和 vmPFC 是最重要的贡献（图S2，见原文附录）。

图4 与青少年抑郁相关的关键连通性连边

（A）圈图将原始图集的 268 个节点（内圈）组织 10 个解剖区域（外圈）。这些脑区大致由前到后（从上到下）组织，大脑划分为左右半球。节点和连边的颜色表明与抑郁症评分的正相关（品红色）和负相关（青色）超过 95% 的阈值。图中所示的边连接的脑区列在圈图下的表格中。

（B）A图中显示的连边与玻璃脑中显示的连边相同。节点的大小表示与相应节点连接的连边数量。

（C）显示高连通性（≥ 3个连通性）节点及其连边在玻璃脑中的连边分布。使用在线可视化工具 YaleConnectivity Viewer 生成相应的图。

讨论

总的来说，本研究将神经生物学模型和交叉验证方法结合，证明了基于PFC、杏仁核和纹状体的内在功能连接在青少年抑郁症中的重要性。这种一致性在当前和18个月后都很明显。这些内在的功能连接不仅包含关于大尺度脑网络间连接的信息，而且还包含划分更精细的子脑区之间的连接。此外，重要的是，杏仁核、纹状体和PFC之间的相互连接在预测青少年抑郁症状方面至关重要，而且这些脑区或整个大脑回路的扩展连接不会增加额外的差异。最后发现，在这个回路中，前额叶脑区以及前额叶与皮层下脑区之间的连接对当前和未来的抑郁症状贡献最大，这突出了这个回路在青少年抑郁病因学中的重要性。

这些结果促进了我们对青少年抑郁的神经机制的理解，并证明从基础发育神经科学文献中得到的神经测量可以预测抑郁症状。目前的发现也强调了杏仁核、纹状体和PFC之间的神经回路作为早期识别和治疗抑郁症的潜在靶点的重要性。

要点

1、一些有影响的神经生物学模型将青少年的情感和认知变化归因于杏仁核、纹状体和PFC功能的变化。

2、利用机器学习策略，证明了连接这些区域的网络中静息态功能连接的强度可以预测青少年女性群体中未来的抑郁症状。

3、在预测抑郁症时，包括整个大脑的大规模网络并不能解释额外的差异。

4、这些结果促进了对青少年抑郁的神经机制的理解，并证明从基础发育神经科学文献中获得的神经测量可以预测抑郁症状。

5、目前的研究结果强调了连接杏仁核、纹状体和PFC的神经回路作为早期识别和治疗抑郁症的潜在靶点的重要性。

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