Nature子刊：人类视觉皮层活动的内源性调节可以提高在昏暗光线下的知觉

知觉，尤其是在视觉领域，受周围照明条件的节奏变化的影响很大。昼夜节律系统对日光变化的预测对生存至关重要。但是，人类知觉中与时间相关的模块的神经基础尚未可知。来自德国歌德大学脑成像中心认知神经科学小组的研究者使用功能磁共振成像(fMRI)在一天中重复六次地研究静息状态和接近阈限的视觉感知期间的大脑动态变化。该研究报告了在黎明和黄昏相吻合的静息状态下的，特别是仅在感觉皮层中的，信号方差的内源性下降。同时，视觉皮层中与知觉相关的信号方差减少，并且与检测能力呈负相关，从而确定了一种预期机制，该机制可以补偿黎明和黄昏时的视觉信号质量下降。总的来说，研究者的发现预示自发性神经活动的减少会改善接近阈限的知觉。

背景

昼夜的循环会导致环境条件的节律变化，尤其是环境中的光线。人类的昼夜节律系统会预测这种依赖于基于昼夜（time of day,ToD）的环境节律，并相应地调节其生理机能。动物模型揭示了受昼夜节律系统和稳态因子调节的基因组、蛋白质动力学和电生理学中的ToD的依赖变化。然而，在人类知觉与认知中依赖于ToD变化的神经机制尚不清楚。

人类的知觉能力很容易研究。研究认知过程的神经信号的一种比较合适的方法就是通过fMRI技术测量血氧依赖水平(BOLD)。在执行任务时，fMRI可以揭示与认知相关的大脑活动；而在清醒时的静息状态，fMRI可以更直接地识别自发的内源过程。ToD可以调节与任务有关的BOLD-fMRI活动，但更重要的是还可以调节静息状态网络中的功能连接。这表明ToD不仅在任务中调节神经网络，而且还会独立于认知任务或感觉刺激的调节神经网络。然而，网络动态与ToD依赖调节的感觉与行为之间的关系尚未被证明。这种知识的缺乏是令人惊讶的，因为ToD极大地影响了大脑感知输入信号的质量。了解ToD对皮层动态的影响方式，可能有助于理解大脑如何应对可预见的挑战。

研究者研究了BOLD信号变异的ToD依赖性，即BOLD信号振幅随时间的变化，因为它提供了有关大脑活动和行为之间关系的重要信息。首先，研究者分析了在静息状态内源性ToD依赖的调制的大脑活动变异。其次，研究者研究了这种内源性皮层活动调节对视觉感知的影响。研究者的结果显示，与正午相比，黄昏时感觉皮质的BOLD变异会内源性地下降，而接近阈限的视觉感知能力同时提高。这表明，自发感觉皮层活动的减少是一种弥补黄昏时的低感官信号质量的预期机制。  

方法

被试

本研究包括14名健康男性被试（年龄=23.8，范围=20-27)。本研究又招募了四名被试，但由于整个研究方案未完成或成像伪影无法校正，因此被排除在分析之外。为了量化潜在的习惯化效应，被试在两天内进行了多次评估。由于资源与成本紧张，样本量受到限制。被试都没有神经精神疾病或血管疾病史，服用药物或精神活性物质，最近或实际有睡眠障碍，轮班工作，或过量摄入咖啡因（每天3杯咖啡或其他含咖啡因的饮料)的情况。研究者之所以选择男性被试，是因为在静息状态时月经周期和昼夜节律之间可能的相互作用可能会存在性别差异。扫描前5天，研究者要求所有的被试遵守正常的就寝时间和起床时间(分别为23:00-00:00和7:00-8:00)直到实验阶段结束，这项活动通过活动日记和连续的腕动记录仪记录来监测。
静息态fMRI

在接下来的两天(每天8:00、11:00、14:00、17:00、20:00和23:00)中，被试在固定的时间内进行了六次fMRI扫描，以解释对实验环境的适应效应。为了尽量减少对被试睡眠的干扰，在24:00到07:00之间不安排测量。每一次fMRI测试都包括在昏暗灯光下7分钟的静息态测量。要求被试以平躺的姿势躺着，睁着眼睛并且盯着黑色背景上的白色十字架，不能睡觉，不去想任何特别的事情，让他们的思想自由地漫游。

在fMRI扫描中，研究者对被试进行了视觉监控，并记录了他们的心肺和运动参数。在实验阶段之前，被试在扫描仪中进行了“适应训练”，以适应不熟悉的环境和实验程序。
fMRI视觉探测任务    

9名上述被试在昏暗的灯光下额外进行了视觉探测任务，仍然在每个ToD阶段额外扫描4分钟52秒，当他们在扫描仪内的黑色屏幕中央看到一个低对比度的橙色十字架时，要求用右手食指尽快按下按钮。
静息态fMRI数据的采集与预处理   

静息态数据采用3T的MRI扫描仪采集。每个被试获得12次静息的梯度回波T2*加权横向回波平面成像序列(EPI)。为了避免磁饱和效应，删除了前四张图像，用SPM12对之后的数据进行分析。静息态的BOLD数据受到来自残余运动伪影、呼吸、心跳和扫描仪漂移的非神经信号的污染，这就需要额外的预处理步骤。首先对数据进行0.01 Hz的高通滤波。然后,为了消除全局各种噪声源的影响, 在配准时，计算了六个头动参数并抽取了脑脊液(CSF)和白质(WM)的时间序列，利用最小二乘线性回归对静息态数据进行了去趋势和回归。最后，一个基于AAL的mask被应用于所有的图像，使得进一步的分析只限制在灰质上。   

 每个被试还获得了一个高分辨率T1像，高分辨率解剖T1序列用于排除任何结构异常，并将功能结果映射到具有更高解剖分辨率的平均脑。

 单个被试的静息态fMRI数据的分析     

使用MATLAB 7.7，从每个扫描系列的静息态BOLD时间序列计算全脑基于体素水平BOLD信号的标准差(SD):研究者计算了每个ToD的BOLD时间序列基于体素的SD，从而得到每个ToD的SD-map。全脑基于体素的低频振幅的BOLD信号(ALFF):BOLD信号的ALFF代表了在0.01-0.1Hz频段内的功率谱密度，由于时间序列的功率谱描述了数据的变异如何在频域上分布，所以BOLD的ALFF与给定频率范围内的BOLD的SD类似。研究者首先用快速傅里叶变换将BOLD时间序列变换到频域，然后通过对感兴趣频带上的功率谱进行平均得到BOLD的ALFF。丘脑的功能连接：按照AAL图谱的定义，提取每个ToD系列时的左右侧丘脑的BOLD时间序列，并在每个核团中取平均值，时间序列分别与每个体素做相关(Pearson积差相关系数)，得到每个ToD的相关系数的功能连接图谱。 

视觉检测任务fMRI数据分析    

在视觉检测任务块的每个系列任务(ToD)中，使用与静息态BOLD的SD分析相同的数据采集、预处理和单个被试的统计建模参数来获得整个大脑的体素的BOLD的SD。每个组块中前五张图像都被删除，以避免前一个组块的任务的影响。然后，将三个任务块连接起来，分别为每个ToD计算BOLD的SD，从而得到每个ToD的基于体素的BOLD的SD图谱。注视点的组块未作进一步分析，因为实验条件与静息状态相似。使用SPM12进行组分析，探讨任务态的视觉皮层BOLD的SD在静息态下的ToD依赖效应。与静息态数据一样，连续两天的任务数据在每个被试的ToD上基于体素平均，研究者使用单样本t检验发现与正午测量(11:00、14:00和17:00)相比，在08:00和20:00 的BOLD的SD显著减少，即黄昏时间段与正午时间段的视觉皮层的SD差值显著小于0。
视觉检测任务

用SPSS分析了每个被试的遗漏错误与反应时。为了测试视觉检测中的ToD依赖的差异（反映了感觉皮质中BOLD的SD的TOD依赖变化的差异），研究者使用配对样本双尾t检验、重复测量方差分析和事后的两两比较，分别测试08:00和20:00 和正午测量(11:00、14:00和17:00 )之间的差异。
遗漏错误与静息状态BOLD的SD的相关性分析    

用皮尔逊积差相关分析来检验在视觉皮层的静息态与视觉检测的遗漏误差之间的线性关系。

遗漏错误与任务相关的BOLD SD的相关性分析    

使用与上述相同的程序，研究者还测试了视觉皮层中与任务相关的BOLD的SD与一天中同一时间视觉检测中的遗漏错误之间的线性关系。 

结果   

（1）静息状态下的日间效应（ToD）   

每个被试的基于体素的BOLD变异被定义为每个ToD的静息态的BOLD信号的标准差(SD)。全脑重复测量方差分析显示，ToD仅在感觉皮质(即双侧视觉、躯体感觉皮质和右侧听觉皮质)对BOLD 的变异有主要影响（如图1所示）。并且结果表明，与中午测量的11:00、14:00和17:00相比，在08:00和20:00的SD值显著降低了。当08:00扫描接近或与日出相匹配时，感觉皮质的BOLD的SD在08:00和20:00时降低，时间上与黄昏的当地时间相一致。这表明，与其他感觉皮质相比，视觉在依赖于ToD的大脑活动调节中起着特殊的作用。需要注意，在每个ToD时，扫描仪中的光线条件是相同的，并且被试在测量前已经适应了昏暗的光线。

图1：视觉(第1组)、体感(第2-4组)和右侧听觉皮层(第5组)

（2）潜在的掩蔽因素

一系列的掩蔽因素可能潜在地影响了研究者的观察。然而，主要的影响在考虑了潜在的混杂因素(包括心率、呼吸频率、体温、嗜睡、头部运动参数的振幅和方差，以及线性混合模型中头部运动参数的异常值的数量)后，视觉皮层BOLD的SD的ToD现象仍然显著。

（3）接近阈限的视觉感知中的时间效应

由于BOLD的SD的ToD依赖调节代表了静息状态下自发神经活动的变化，与感官刺激和任务需求无关，因此研究者的研究结果表明，皮层活动受ToD依赖的内源性调节。因为黎明和黄昏主要影响信号质量的视觉输入，为了揭示感觉皮质的这种ToD神经效应与知觉之间的关系，研究者检测了ToD影响接近阈限的视觉感知。在所有的测量中，被试在持续昏暗的光线下进行扫描的同时，也进行了一项接近阈限的视觉检测任务。重复测量方差分析显示ToD对遗漏错误数有显著的主效应(F(5,40) = 2.67, p = 0.036;偏eta^2=0.250,n = 9),与正午相比，被试在08:00时表现最佳（如图2）。反应时全天无明显差异(F(5,40) = 2.01, p = 0.097), 表明遗漏错误是一个比反应时间更好的测量检测的指标。在08:00和20:00时，良好的视觉检测性能与静状态BOLD的SD相同，两者都与黄昏时间相吻合。研究者发现，在一天的同一时间，视觉皮层的静息态和视觉检测中的遗漏错误之间存在正的线性关系（静息态低的BOLD的SD与良好的视觉检测相关，如图2），在视觉检测任务期间的行为与先前的任务无关的静息态活动之间的这种关系指向一种促进视觉感知的预期机制。

图2：组分析结果表明，与中午相比，在08:00和20:00时，视觉皮层的静息态BOLD的SD显著降低，当静止态的BOLD的SD降低时，被试在同一时间内的遗漏错误明显减少。

 

   （4）在视觉感知期间BOLD信号变化中的ToD效应     

因此，研究者进一步分析了fMRI数据在视觉检测任务中的作用。研究者首先测试了ToD在视觉检测过程中是否以与静息态时调节视觉皮层BOLD的SD相同的方式调节任务相关的视觉皮层BOLD的SD。研究者发现与静息态相比，在视觉检测任务中，初级和次级视觉皮层的BOLD的SD总体下降，两个视觉皮层核团也与同一ToD视觉检测中的遗漏错误呈线性正相关（如图3）。在视觉检测任务和静息态过程中，在主动处理过程中，内源性的自发皮层活动减少持续存在。

图3：（a）视觉皮层中个体静息态的BOLD的SD值与当天同一时间视觉检测中的个体遗漏错误呈正相关(r=0.54, n=54, p < 0.001)。散点图表示所有ToD的个体静息状态的BOLD的SD值和相应的遗漏误差(图中包括最佳拟合的线性回归线)。

（b）在视觉检测任务中，遗漏错误和BOLD的SD之间的相关性持续存在，散点图显示了所有ToD在视觉检测任务时的单个BOLD的SD值和相应的遗漏错误(图中包括最佳拟合的线性回归线)。

图4：在黄昏时，视觉检测中的BOLD的SD降低。（a）视觉探测的单样本t检验表明与中午11：00，14:00,17:00相比，8:00与20:00时的初级视觉皮层，次级视觉皮层及左侧舌回的BOLD的SD显著降低。（b）从初级和次级视觉皮层的核团(黄色)和次级视觉皮层的核团(蓝色)中提取任务相关的BOLD的SD值，显示与静息态的BOLD的SD相同的ToD效果。

讨论

虽然之前的研究已经表明，在比较任务态和静息态时，刺激引起的BOLD变异有所下降，但研究者的发现是新颖的，因为它们显示了BOLD变异减少，即使在没有任何外部刺激或任务条件的情况下也会发生，而在随后的视觉和听觉感知中，感觉皮质内神经活动的内源性波动则与此有关，本研究揭示了内源性BOLD的变异与感知ToD依赖的关系。在静息和视觉检测任务期间，视觉感知和视觉皮层活动的差异之间的一致性联系可能会直接促进视觉感知的差异减少。研究者提出这种在黄昏时视觉皮层中进行的神经活动的预期减少代表了一种增加接近阈限的视觉感知信噪比的机制。

除了人类视觉皮层依赖于ToD减少的自发神经活动外，研究者还在躯体感觉和听觉皮层观察到同样的结果，这些皮质的信噪比的共同增加可能会进一步增强一般的感知觉过程，因为当视觉本身提供的感知证据不足时，多感官交互作用会提高感知处理的准确性。确实，人类听觉刺激辨别能力的增强发生在ToD的早期和晚期(大约06:00和20:00)。

人类是一个白天活动的物种，主要依靠视觉来确定空间方向。然而，即使在祖先的社会里，人类活动通常也会延长到黎明和黄昏时分，那时自然光照会大大减少。在此期间，视觉系统中预期的信噪比的增加，补偿了环境中的视觉限制，因此，在电灯被引入社会生活之前，这可能是人类生存的关键。    

本研究引用了一个小众但通俗的BOLD-fMRI指标（SD）来衡量静息态脑区活动在时间上的一致性，可有效反应感觉皮层的ToD效应，方法通俗易懂，结果信效度高，值得借鉴学习。 

原文：

 Neural representation of visual concepts in people born blind

E Striem-Amit, X Wang, Y Bi, A Caramazza - Nature communications

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