脑网络视角下的精神分裂症

   近年来，人脑连接组学已成为当前脑科学领域最受关注的研究热点和前沿方向之一。2012年12月底出版的美国《科学》杂志将人脑连接组学列为2013年最为值得关注的六大科学领域之一。在人脑连接组学的基础上，美国政府提出了宏伟庞大的“脑活动绘图”计划，旨在进一步揭示神经元细胞及其环路的结构与功能。这种观点已经展现出对传统的大脑功能分区观点的强势挑战，甚至可以说占据了近年来脑科学研究的大部分阵地。

    同时过去的几年中，高场的结构和功能神经影像技术的进步使得重建人脑宏观神经连接系统的全面综合脑图（连结组学）变得越来越可行。而网络科学和图论的发展提高了我们对神经连接脑图进行详细的空间和拓扑组织研究分析的能力。总的来讲，人脑连接组学创造了一个我们能够对大脑连接组织进行深入了解的新平台。面对这样一个新的平台，人类对健康大脑和疾病对大脑影响能力的了解将会越来越深入。     

    大脑连接组学（即脑网络）在疾病研究中所扮演的重要角色可以回顾我们公众号为大家带来的《 Nature Reviews Neuroscience:大脑连接障碍中跨脑疾病的连接组形势》一文。脑网络研究对于揭示神经病理尚不明确的疾病有着独特的优势。    精神分裂症就是这类疾病中的典型代表。它是一种严重的精神类疾病，其典型特征包括幻觉、妄想、主动性丧失和认知功能损伤，据推测是由于大脑神经元连接异常和大脑思维综合过程的失耦合所致。该疾病严重影响患者的认知功能和心理健康,给患者带来极大痛苦。在我国,精神分裂症给家庭和社会造成沉重的经济和心理负担。然而,精神分裂症目前的临床诊疗面临着诸多问题,如疾病诊断和治疗评估主要依赖临床症状,迫切需要客观可靠的生物标记物指导精神疾病的临床诊疗。

    神经影像技术的兴起促进了精神分裂症失连接假说的形成，将精分与大脑在微观和宏观层面的异常结构和功能连接联系起来，研究们更关注的是精神分裂症如何由大脑网络连接和动力异常引起，这类研究在近年来已经取得了多项成功，但仍旧存在很多还未探索的问题。针对这一现状，来自海德堡乌得勒支大学医学中心的研究者在《Neuropsychol Rev》发表文章，讨论了精分中脑连接组学研究的最新发现，这些研究探讨了精分与大脑连接损伤的关系。 

   1.精分：一种大脑连接障碍

    精神分裂症是一种严重的精神类疾病，以幻觉、妄想、主动性丧失和认知功能损伤为特点。精分可能与脑连接中断有关的观点可以追溯到19世纪和20世纪解剖学家和精神病医生的先驱工作者。早期的思考者，如迈纳特（1833-1892）、韦尼克（1848-1905）和克雷普林（1856-1926），最先注意到大脑功能和高阶认知过程是多个空间分散性大脑区域之间功能整合的结果。相反地，神经功能紊乱不一定是某一特定、具体的脑区局部损伤病变的产物，也可能与它们之间相互连接的轴突通路损伤有关。克雷普林（Kraepelin）作为现代精神病学之父，第一个对早发性痴呆进行了系统性的描述，它是一种被广泛认做当前精分诊断形成基础的早发性退行性神经精神疾病。瑞士精神病学家布鲁勒（1857-1939）后来对精分疾病进行了重新定义，其核心涉及大脑正常整合过程的失耦合。他创造了“精神分裂症”这个名字来描述“思维分离”的特征，并认为“思维分离”是导致这种精神紊乱的根本原因。

   尽管早期的神经生理学专家有着深刻的见解，但精神病学家们不得不到20世纪末才迎来活体大脑的复杂连通整合技术。磁共振成像（MRI）和正电子发射断层扫描（PET）的发展对活体患者离散脑区的解剖和功能进行探究提供了前所未有的帮助。过去的30年中，MRI和PET研究提供了大量的影像学结果，表明精分不仅仅是由孤立的一个或几个脑区损伤引起的；相反，它可能是神经系统相互连接病理改变的产物。弥散加权成像（DWI）和磁化转移成像技术的发展能够对活体脑白质投射的体内特征进行更为详细的探究，在病人中用于呈现患者白质体积、轴突微结构和髓鞘的改变，尤其在额叶和顶叶区域。同时，功能性核磁共振技术的进步使人们能够对脑功能组织广泛性的破坏进行检查。

    这些成像技术在复兴精分失连结理论中起到了重要的作用，在最初的PET研究之后，证明了区域间脑代谢和血流测量的协方差结构关系发生了改变。这些发现让Friston提出了正式的失连接假设，随后由Stephan等人进行了扩展，包含了更广泛的失连接模式。Andreasen等人后来提出了一个集中于皮质-皮质下-小脑系统的连接模型，而bullmore等人表明病人大脑中的连接异常可能是由发育异常引起的。此后大量研究证实了精分中存在广泛的连接失调。在精分病理生理学中将当代理论与早期著作联系起来的共同主线是强调大脑整合过程的作用，其基础是连通性。

   在显微层面，神经元通过轴突和树突连接以及突触末端与其他神经元相连，形成局部和全局的神经回路。在中、宏观尺度上，神经柱和大部分脑区通过短距离和长距离的轴突白质投射相互连接，形成全脑神经相互作用网络。“连接组学”描述一幅包含神经系统的完整神经组织和结构相互作用图，共同构成了大脑神经通信、功能处理和信息整合的解剖基础。

    “连接组学”领域涉及精确映射大脑的连接结构，并理解这些神经系统地图的结构组织如何构成大脑功能的基础。以数学图论为主的网络科学的兴起，已经成为研究脑网络及其他复杂系统关系的通用框架。这项工作将大脑描述为一个由边（内部连接的突触或轴突）和连接节点（神经元和/或大脑脑区）组成的脑图。神经影像学，尤其是磁共振成像，在这些研究中发挥了突出的作用，并且是目前唯一一种能够快速、经济且有效地描述人脑宏观连接结构的工具。

   在这篇文章中，作者强调了基于MRI对精分全脑连接研究中最新发现的报道，特别强调使用图论技术进行分析。首先简要概述了神经影像技术和网络分析的进展，共同构成了基于MRI宏观连接组学的基础。然后，总结了精分患者结构和功能网络异常的最新实验发现，并思考了这些发现怎样才能为临床决策提供依据。讨论了网络破坏代表疾病风险可能的易感性标记的证据，并对旨在设计定量生成模型，能够洞察因果机制来解释观察到的网络变化这一工作进行了概述。最后，对现代连接组学对精分概念有贡献的一些见解进行了评论，并对剩下的开放性问题进行了简要的思考。 

    影像学和脑网络分析

   结构连接

   正如最初提议的，连接组学是指对大脑解剖连接的全面深入的描述。DWI可在宏观层面用于活体人脑解剖连接的探究。区域间连通性强度一个常用指标包括连接两区域的重建轨迹的数量。其他试图对纤维束完整性各个方面进行表征的测量包括平均扩散率（MD）（即沿纤维束平均扩散水平）、各向异性分数（FA）（对水分子扩散的限制程度）、径向扩散率（RD）（即垂直于纤维束的扩散程度；通常作为对髓鞘完整性的间接估计）和轴向扩散率（AD）（平行于纤维束的扩散程度；通常作为对局部纤维组织的间接测量）。将追踪成像与其他成像序列（如磁化转移成像、CEST和多重弥散成像复杂分析）相结合，可获得更为直接的相关生理参数，如髓磷脂含量和轴突直径分布。

    弥散成像技术在绘制大脑连接方面的主要优势包括：可应用于活体测量，相对容易获得（10-20分钟）和分析，这让大规模的横断面和纵向病例对照研究成为可能。局限性包括：产生的连接估计相对间接性，在连接重建中导致假阳性结果和假阴性纤维重建，毫米尺度分辨率，以及重建纤维走形的方向性信息缺乏。

   
   功能连接

   功能连接是指依赖空间上不同的神经生理信号进行统计，如使用功能性MRI和M/EEG等技术进行记录。该概念假设两个或多个大脑区域之间的同步活动反映了它们之间发生的某种程度的交流。最常见的是，从区域时间序列之间的简单皮尔逊或偏相关分析推断出功能连接，但也采用了其他措施，如一致性和共同信息。研究表明在较长的时间尺度上（几分钟内累积测量值），静息期记录的自发活动具有高度的组织性和可重复性，与任务诱发活动和行为模式重叠，受强遗传控制。功能连接可以在认知任务执行期间或者在无任务状态（所谓的静息状态）期间使用恰当的技术进行测量。

   尽管功能连接受限于解剖连接，但他们并非一致。在MRI可达到的范围内，功能连接往往比结构连接更为普遍，两个区域在没有直接解剖连接的情况下可以表现出强烈的相关活动。在某些情况下，这些多余的连接可能反映多突触传递；另一些情况下，它们可能只是因功能连接指标度量产生的假象。例如，Pearson相关系数等指标无法区分两个区域之间的强相关性是由直接联系驱动的，还是由第三个区域的间接影响驱动的。因此，用于描述功能连接特性的统计依赖性的各种度量在其准确性上各不相同，通常会使网络分析产生偏差。

    此外，解剖和功能连接在时间维度上有所不同：解剖连接发生变化相对较慢（例如，小时到天），而功能连接模式取决于环境，并且可以在非常短的时间发生变化（例如，毫秒）。 

    图论、脑网络及它们与脑功能的关系

   构成大脑的各对区域之间的结构或功能连接可以用图论的形式表示，图论是一数学概念由节点（神经元或宏观皮质区域）和边构成，描述了节点之间的相互作用。

图1描绘了构建结构和功能脑网络的构建步骤。

图1：来源于神经成像数据的结构和功能性脑网络。典型网络构建步骤。

a：基于解剖T1图像和分割方案选择灰质区域，可以是基于体素的，或左边源于先验解剖标志，或中间随机分割、事先定义的相关功能兴趣区域。

b：选择区域作为脑网络节点。

c：脑区间的解剖或结构连接可通过弥散成像获得，从而能够重建网络中节点之间的白质纤维通路。

d：功能连接通常由在各脑区记录的时间序列（fMRI或M/EEG）之间的相关性分析所得。

e：重建的解剖连接和/或功能连接被视为节点之间的“连接”，共同形成一个结构或功能性脑网络。

f：探究网络结构组织，网络通常被数学性描述为“图”，由“节点”（描述脑区）和“边”（描述连接集合）构成的数学概念。脑图通常以“连接矩阵”的形式呈现，将网络的节点描述为矩阵中的列和行（即，每个列/行描述一个大脑区域），将边的连接水平作为单元进入矩阵中。

    一旦网络建立，就可以用图论的方法来描述网络的整体组织或拓扑属性（图2）。这样的描述可以通过专门关注来自单个脑区或单个成对连接的信息来探究那些在其他方面无法测量的特征。

图2：图论和图论基本属性例子

a：网络可以用通过数学描述为一个图，由许多“节点”和描述网络节点之间连接的“边”组成。基本网络属性包括网络的度分布、聚类、特征路径长度和模块化。

b：节点度描述了它与图中其他节点的连接数。节点的度越大则节点在网络中的地位也就越重要，经常被称为“核心”节点。

c：聚类提供了对局部连接水平的表征，描绘了节点与周围节点之间的连接强度。c中绿色节点具有三个相互连接的节点，与其他节点间可能有三条连接（绿色虚线不存在），但实际却是两条，因此聚类系数为2/3。路径长度描述了网络中任意两节点之间的边数。c中两蓝色节点最短路径用蓝色箭头表示，它定义了沿网络的四条边和三个节点的最短路径。红色节点代表了典型的“核心”节点，显示出高节点度、较短的全局路径长度，并参与了网络中大量的通信路径。

d：节点度高除了具有丰富的连通性外，还可能具有较高的内部连接水平，形成了一个密不可分的“富人俱乐部”（即rich-club）。一个密切相关的概念是在网络中形成“核心”。

e：网络模块化结构描述了节点形成局部连接集群的趋势，相对与其他区域连接这些集群彼此之间具有相对较高的连接水平。在e中，可以分为三个模块，由主要连接自己模块内的节点子集组成。

在描述大脑网络时，一些网络属性似乎特别有价值（图2展示了一基本图并陈述了一些常用的网络属性）。聚类和路径长度等属性分别表示网络节点对局部集群的总体趋势，以及整合其他空间上不同的节点对的最短通信路径的平均长度。集群连接结构（Community structure，也就是我们常说的模块化或者子网络）表示节点形成局部连接的连接集群或表示网络组合层级模块的趋势。在脑网络中，模块被认为代表功能特殊化的神经元集合，从而为功能分离提供了拓扑基础。此外，度和向心性指标提供了有关节点和边在网络总体结构交流中的作用。度测量的是每个节点拥有的边数，向心性密集水平表明网络中从一个节点到其他网络节点的距离。此外，介数中心度是网络中通过节点的所有最短路径与两节点之间所有最短路径数量之比，表明节点在整个网络通信中拓扑中心作用。

在网络中中心节点意味着具有高节点度和向心性，被当做为核心点（图2）。应用图论方法，研究已鉴别一些脑核心点表现出高度相异的连接模式和高度的网络向心性。并且最近研究表明核心节点相互连接形成“富人俱乐部”模式。由于在脑网络中的向心性镶嵌，大脑核心点在全脑交流中起到了至关重要的作用，形成了为全脑神经元汇聚和信息交流整合的中枢点（这也是为什么一些中心节点遭到破坏后，疾病就会影响严重的可能原因之一）。

 

精分脑网络改变试验研究结果

结构发现

结构研究已明确报道精分患者脑体积和形态发生改变，体积研究一致性表明精分患者除明确的灰质体积改变外，白质体积也出现减少，且青春期和老年期的发展轨迹异常。总之，这些研究为精分白质改变提供了相对非特异性的证据。后来的网络研究探究了由弥散加权数据得出的结构脑网络，证实了精分患者整体结构连通性水平降低。尤其连接额叶、颞叶和顶叶之间的白质纤维影响最为严重。

VBM和TBSS关于白质的大量研究表明：勾束、弓状束、扣带和胼胝体等白质纤维束微结构存在改变。其他方面，这些研究也报道了FA值降低，连同RD、MD值升高。利用磁转移成像（MTI）的研究确实表明了髓鞘形成的影响程度，并假设有大量的游离水和谷氨酸集中于这些纤维束中。尽管研究数量有限（可能与此类研究比较难进行有关），但精分患者白质连接的组织病理学研究显示，患者前额皮质区病态髓鞘纤维计数增加。因此，关于体积、纤维追踪和脑网络的研究表明，不仅总体白质体积减少而且白质微观结构减少均在精分疾病病理学中起着重要作用。

 

异常网络组织

这些白质微结构和连接变化对精分患者连接组的拓扑组织有显著的影响。从弥散成像数据中检测大脑网络，聚类和模块化结构的提高表明网络组织的整体模式更加分离。与假设一致，网络研究揭示了平均路径长度变长和相应的全局效率降低，表明大脑分离程度高的部分之间的通信减少。

关注单个节点在整个网络结构中的作用，可以发现几个皮质区域的连通性改变（图3）

图3：精分患者大脑结构网络紊乱的实验研究

注解：a显示精分患者某一子网络解剖连接降低，来源于基于弥散纤维成像数据统计分析的脑网络。右面板显示受影响网络的边，包括两个相互连接的枕/顶叶和额叶团块。

b图描绘了显示精分患者全局网络效率降低（即通信路径延长）的节点（即大脑区域）。尤其是前额叶显示出全局网络效率降低。

    额叶和颞叶区域不仅显示团块改变，而且表现出通信路径增长和全局效率降低。此外，尤其在内侧额叶和内侧顶叶出现向心性减小。网络分析表明脑网络拓扑属性出现改变且结构等级出现降低，表明了皮质区域连接组织存在损坏。此外，上额叶皮质、外侧楔前叶及与默认网络重合部分表现出接近中心性和中介中心性减低，表明这些区域在整个结构交流网络中的作用较小。

    针对特定具体的边，全连接分析发现，集中在额叶-顶叶-枕叶网络的连接强度降低，主要涉及扣带和两半球的顶叶和枕叶束，连接额叶和顶叶内侧区域。当检查网络属性时在整体连接强度降低的情况下，可能需要谨慎。在加权网络分析中，将连接强度的变化纳入拓扑度量计算中，总体白质微观结构的减少（如先前精分中报道），可能对网络指标产生显著影响。

    事实上，两项将观察到的网络组织指标减少与随机连接网络中预期的减少直接进行比较的研究（在某种程度上纠正了全脑连接的不同）显示，全局效能和聚类指标并未显示明确的改变。然而，当在不包括连接强度指标时，对连接强度总体水平跨组进行标准化以及组间重建网络边的数量比较中没有整体差异的情况下，全部聚类指标和路径长度被发现不同，这表明精分中报道的脑网络的改变不仅与全脑连接强度减低有关，而且可能与脑网络的拓扑改变相关。

   此外，采用图论建模方法，在控制网络中对边权重减少进行建模表明，观察到的患者在路径长度和额叶和顶叶区域向心性方面的影响不仅仅是连接强度降低的结果，也可能与这些区域整体连接状况的变化有关。因此，尽管拓扑度量对整体连接性强度的变化很敏感，但证据也一致表明拓扑变化存在于低阶连接差异之上。

    功能发现无论应用全脑还是种子点分析技术，在精分中，功能连接失调研究表明很多系统存在改变，许多涉及前额叶脑区。这些系统包括与认知有关的额-顶网络，与内感和凸显加工有关的扣带-脑岛系统，与内省有关的默认网络以及特定的额叶-纹状体和额叶-颞叶环路。总之，这些发现与对大脑结构连接研究一致，表明（主要是额叶）核心区域的病理异常可能是精分的核心特征。然而，尽管结构研究的发现明确影响解剖连接的减少，但是功能连接研究中，即使在同一样本中却包括连结异常增加和异常降低。无论怎样，功能连接降低较为常见。

   结构研究通常发现分离（聚类和模块化）增加，整合（较长路径、低全局效能和富人俱乐部化）下降（图4）。相反，许多功能研究也报道了相反的结果，如伴随全局效率的增加或不变，以及出现聚类和模块化的降低等（大多来自于二值网络的分析）。

图4：精分患者功能性脑网络紊乱的实验研究

注解：a：精分慢性患者和首发患者在静息态和任务态期间全脑功能连结广泛降低，尤其是在额叶与后部连结区域；

b：任务相关功能连接研究报告，在实施认知控制过程中（b，右），额顶叶系统发生特异性变化，叠加在一个更为分散的、与背景无关的功能连接中断上，在任务条件下持续存在，尤其影响前后连接（a，左）。关于儿童起病的精分表明，脑功能网络拓扑测量分为两类：功能分离测量（聚类、模块化等）或聚合测量（路径长度、效率等）。

c：脑功能网络中通常表现为分离的减少，聚合的增加。

    同样，尽管结构研究表明精分的长距离连接通路显著减少，但功能网络拓扑研究表明（早发）精分患者出现大脑区域之间的长距离功能耦合过度。在某些情况下，这些变化伴随着拓扑效率的提高，在另外一些情况下，发现了全局效率增高和较长的路径长度。

    有几个可能的原因导致研究存在异质性（对于这些异质性的关注可能成为成果极大化后首要关注的问题）。某些fMRI的预处理步骤，如通过全局平均信号波动对脑区活动时间校正，可以产生伪相关性、曲解病例-控制差异。功能连接定义和网络节点不同，在结果异质性中产生重要影响。

    此外，由于功能连接性测量是连续加权，因此通常在分析之前对网络进行阈值处理，以消除假连接。当整体功能连通性存在平均组差异时，此阈值步骤会在组比较中产生偏差。例如，如果患者的整体连接性降低，则阈值化和控制矩阵可能会导致权重更低，可能产生虚假连接，从而患者组中也可能出现相同的连接密度。较高比例的假性连接可导致网络具有更随机化的拓扑属性。最后，结构连通性的降低并不总是导致功能连通性的降低。大脑病理代偿令一个部位功能障碍导致其他部位活动和/或连通性的代偿上调。相应的，计算工作表明，特定脑区的损伤可导致区域间功能连接的减少和增加，这种现象延伸到受影响部位之外。在某些情况下，功能连接的上调甚至可能与精分样症状的发生有关。 

    受影响的核心组织

   一些证据表明，决定拓扑改变的关键因素似乎是精分中核心节点组织的改变（图5）。解剖网络分析指出，患者前额叶和顶叶皮质中高度核心点的作用不太突出，同时其他脑区也出现了非额叶核心节点。对功能和解剖连接的研究证实额叶和顶叶的核心点在整体网络中扮演着并非重要的作用。根据弥散成像数据和网络节点定义的核心空间位置直接比较显示，患者的效率和向心性下降最强，显示出高度重叠，这表明这些区域在疾病病理学中的重要作用。此外，节点层级拓扑变化集中在额叶联合区，这些区域通常被认为是脑结构和功能的核心节点。

图5：精分中核心连接损伤的实验发现

a：弥散加权成像获得的解剖连接分析为精分患者hub连接可能降低提供了进一步的证据。对精分患者表现出路径长度增加和向心性降低的区域与健康被试（左列）进行比较，结果显示高度重叠（右列）。

b：与健康对照相比携带22q11.DS的精分患者核心结构降低（具体请见公众号的文章解读： 22q11缺失综合征患者在青春期后期的阳性精神疾病症状与海马体积，思影就是走在研究潮流的前沿的，关注我，准没错）。

c：将大脑网络的边划分为核心节点相互连接（“富人俱乐部连接”）、核心节点和外周节点连接（“支线连接”）以及外周节点连接（“本地连接”），显示精分患者主要以“富人俱乐部连接”减少，未受影响的为中等水平。

    最近在连接组中对富人俱乐部核心节点研究中进一步的证据表明，核心组织的拓扑紊乱与精分相关。作为核心节点的集合，大脑“富人俱乐部”拥有密集的连通性，跨越空间分布的核心节点。它们连接许多功能网络，形成了全脑神经交流的假定解剖中枢。因此，富人俱乐部被认为在人脑不同功能子域之间的神经信号和信息整合中起到了至关重要的作用。

   最近一项结构网络研究显示，精分患者的富人俱乐部数量明显减少，对大脑中额叶、顶叶和岛叶中枢之间的连接强度影响最严重。此外，与连接核心节点与非核心节点（称为“支线连接”）或非核心节点与非核心节点（称为“本地连接”）的连接相比，连接两个富俱乐部节点（称为“富人俱乐部连接”）的边的降幅最大。（上图5）在所有患者中，富人俱乐部强度的降低与较低的网络效率、更显著的功能动态改变和更差的疾病结局有关。此外，功能性研究显示，患者的功能连接水平降低，富人俱乐部区域的低频功率受损。最近对22q11ds缺失导致临床表型的患者进行的一项结构网络研究发现，其与精分几乎是不可区分，尤其与其他低核心点脑区相比，在皮质和皮质下核心点中发现了不相称的连通性丧失（上图5）。

    总体上，这些发现表明核心连接和拓扑结构的核心紊乱可能是患者网络广泛异常的基础，对大脑的功能动力学和功能能力有显著影响，反之则是对全脑（认知）功能的影响。 

    异常网络组织形式和临床症状

   网络连接或拓扑结构的差异对于绘制精分患者的大脑失调具有一定的帮助。然而，如果这些措施是为了洞察疾病的临床表现，它们应该与症状的强度或病程的进程相关联。在理想情况下，他们还可以预测疾病的一些相关特征，如结局、治疗反应或发病风险。

   在健康者中，脑网络组织的变化与个体间认知功能的差异密切相关。网络整合的连接和拓扑属性指标都与个体智力差异、特定认知领域的表现、信息处理速度以及人格特征的差异有关。

    在患者中，阳性症状的严重程度与整体结构连接水平降低、结构和功能耦合的减少和增加、颞叶和额叶区连接强度、全局网络效率的降低以及聚类水平的降低有关。阴性症状的严重程度与全脑功能连接降低、全脑结构连接增加、默认子网络中结构功能连接增加以及全局网络效率和全脑聚类水平的降低有关。

   功能连接较低也与认知能力较差有关。拓扑研究主要集中于网络效率相关属性。一项研究发现，患者的结构网络效率和智力之间缺乏正常的关系。使用MEG对功能网络进行评估的研究发现，精分患者的网络成本效率有所降低，并且这种降低与工作记忆表现较差有关。脑功能网络的成本效率具有很强的遗传性，提示这些缺陷可能是遗传基础。

   在不同的神经系统中，不同症状与连接变化相关的方式似乎也存在一定程度的特异性。例如，背侧尾状核和背外侧前额叶皮质之间的功能连接降低与首发精神病患者阳性症状的严重程度和经历危险心理状态患者的前驱阳性症状有关。相反，阳性症状的严重程度也与默认模式网络内侧前额叶功能连接增加有关。同样，额叶-纹状体-颞叶系统功能连接和拓扑效率增加与更严重的听、幻觉精神分裂和22q.11缺失患者有关。这些结果与不同神经回路变化引起不同症状变化的观点一致。

    对以上研究进行观察，很容易得出这样的结论：功能测量可能是大脑功能状态相关变化的一个更具体的指标，可能更密切地跟踪症状表达的开始和抵消，而结构测量则更稳定，因此可能与更持久的疾病特征有关。

   事实上，有一些证据表明，长期的疾病结果和临床功能与较低水平的结构丰富的富人俱乐部组织有关，但与症状严重程度没有明确的相关性。然而，越来越多的证据表明，在未受影响或受影响最小的风险人群中，其结构和功能变化也很明显，这表明功能连接改变也可能捕获疾病病理生理学中的稳定或内在的成分。 

    脑连结，遗传和疾病易感性

   在发育早期和青春期，大脑连接线路和大脑网络组织发生了明显的变化，在特定时期偏离正常发展轨迹可能会增加精分的易感性。一些证据表明，大脑连接的异常发展在精分的病因中起着重要作用。

   首先，结构和功能研究表明，患者未受影响的亲属与受影响的先证者表现出相似的脑网络改变，这表明了遗传基础。其次，儿童期发作精分患者与成人患者表现出类似的功能性脑网络拓扑变异。再次，通过解剖网络分析，精分患者的新生儿后代在连接强度、通信效率和中枢强度方面已经显示出水平较低。最后，通过全基因组关联和连锁分析确定的精分假定遗传风险变异也与精分患者的连接和拓扑变化相关。这些研究结果一致表明，特定神经回路中的遗传易感性与环境因素相互作用，导致了疾病的发生。

    尽管这些研究已被证明对理解假定遗传风险变异的神经生物学影响和识别疾病发病的潜在风险生物标志物有用，但目前还没有将失连接表型转化为临床有用的预测因子（这是目前研究的一个瓶颈所在）。尽管精分大多数其他假定生物标志物也是如此，但最近的研究表明，将多变量分类器应用于灰质体积测量的结果是有希望的，相对较高的准确度（>80%）可以在临床区别上发挥重要作用。

    例如高危人群随后将转变为可诊断的精神病性障碍。如果连接组学测量在这方面有用，它们必须具有在准确性上优于简单测量的区别。到目前为止，初步研究表明，由全脑功能连接测量组成的分类器对患者和对照组区分准确率达到80%，患者及其未受影响的亲属准确率为79%，亲属和对照组为77%。这些结果与基于形态计量学的分类器具有相同的范围，表明不仅在识别高危人群方面有希望，而且在区分高危人群和患者方面也有希望。这些分类器的可推广性和比较效能方面的问题仍然有待在未来进行进一步的研究。

   精分模块化失调

   图论方法的一个特殊优势是，它可以很容易地对为模拟观察网络属性改变的发生和功能结果而生成的模型进行系统阐述和评估。已有两类广泛的模型被研究。增长模型试图通过按照预先指定的规则根据增长网络来推断可能导致特定异常网络组织模式的异常发展。动态模型试图通过神经激活和相互作用的生物物理学模型来理解活动失调的根本原因。

    在一项研究中，一个简单的生长网络模型在两个约束条件下能够在健康功能脑网络中重现实验观察到的各种拓扑特性（约束条件是：偏向集群连接和对长距离连接的惩罚，因为长距离连接将带来更大的能力消耗，具体分析仍旧可以看公众号：大脑连接障碍中跨脑疾病的连接组形势）。

    此外，通过调整模型参数来缓和聚类偏差，减少长距离连接的惩罚，准确地模拟了COS患者观察到的拓扑变化。这项研究的一个启示是，指导网络形成的发育规律的微小变化可能会对非最优化脑网络拓扑结构造成易感性，从而形成疾病发展的病理机制。这种生长模型尤其适用于精分等神经发育障碍，有助于理解精分在青春期和成年早期的发生与发展。

   动态模型考虑了神经元种群生物物理特性从而模拟大脑功能动力学。当使用实证推导得到的结构网络拓扑对网络结构进行模拟时，它们能够模拟特定结构成分功能失调的后果。动态模型表明，某些网络配置允许大脑活动功能模式更动态和更多样化，相反，解剖连接破坏可能解释功能存在的广泛变化。最近的一项研究发现，无论是在整体还是局部，在精分中人为地降低解剖连接都会影响到功能网络拓扑结构的变化；特别是脑功能网络拓扑属性聚类降低和全局效能提高时。最新动态模型的发展和应用，加上大规模神经建模源代码平台开放，可能会增强这些技术在精神类疾病（如精神分裂症）中的扩展和应用。特别是，能够准确捕捉精分紊乱机制假说（如多巴胺失调或GABA能缺陷和N-甲基-D-天门冬氨酸（NMDA）受体信号）的模型，将有助于弥合精分分子病理学与大规模连接紊乱之间的鸿沟。 

   

   

    结束语及开放性问题

   几十年来对精神分裂症患者脑连接改变的积极研究取得的大量证据表明：大脑失连接在精神分裂症的病理生理学中起着重要作用。最近，网络研究表明，精分具有网络连通性和拓扑结构都发生了变化，包括全球网络通信中断、分离和结构和功能性集线器连通性不足（备注：全球的意思就是全脑，集线器的意思是聚类）。

    精分患者所观察到的许多网络异常似乎集中在高度连接的核心区。事实上，最近的概念性研究表明，大脑核心节点的异常连接和信息整合的中断可能是这种疾病的一个核心方面。然而，精神分裂症是否是一种针对于核心点的疾病，以及这些核心效应在多大程度上特定于精分，仍然是个悬而未决的问题。

    在任何情况下，这些证据都指向了网络失调的遗传基础，表明富有成效的方法将涉及到精分假定风险变异对大脑网络连接和发展的影响的表征。在此背景下，该领域的一个关键挑战是开发适当的分析框架，融合连接组学和基因组学研究中获得的高度多元的数据集。其他重要的挑战包括：

    1.确定连接测量是否能为临床相关分类提供信息，制定能够复制精分复杂网络失调的生长模型，以及它们的动态后果。

    2.结合功能性脑网络的动态配置信息，描述健康和受影响网络组织系统层面和利用跨模型方法的研究尤其有意义。克服这些挑战，对于超越简单的描绘连接变化，阐明潜在的疾病机制是十分必要的。 

总结：

   已有大量研究表明，大脑失连接在精神分裂症的病理生理学中起着重要作用。精分患者的网络连通性和拓扑结构都发生了一定程度的变化，这些变化得到了结构连接研究和功能连接研究的共同支持，但是当前研究中仍旧存在着研究结果相互矛盾、预测准确性仍旧较低等诸多问题，这些问题的解决将在未来的研究中起到重要的发展作用！
原文：

Brain networks in schizophrenia

MP van den Heuvel, A Fornito - Neuropsychology review,

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