BRAIN：原发性失眠神经反馈训练的双盲安慰剂对照研究

    神经反馈训练建立在工具性条件反射基础上，即得到奖赏的行为更有可能再次发生，这就是桑代克的“效果律”。在神经反馈中，将特定脑电图的激活信息反馈给被试，而只要产生所需的脑电模式，被试就会得到奖励。早期应用感觉运动节律神经反馈的治疗方法发现，觉醒时通过训练将感觉运动皮层中的节律增加至12~15 Hz，可以减少注意缺陷/多动障碍和癫痫症状，甚至可通过提高睡眠纺锤体活动(在同一频率范围)来改善睡眠质量。

   来自萨尔兹堡大学的Manuel Schabus等在BRAIN发文。本研究旨在检验先前关于感觉运动节律神经反馈对睡眠质量和记忆的积极作用是否也能在25名失眠症患者的双盲安慰剂对照研究中复制出来。患者在实验室共度过了9个晚上，期间进行了12次神经反馈和12次安慰剂反馈训练，并用多导睡眠仪记录睡眠状况。重要的是，在主观睡眠抱怨的测量中，神经反馈和安慰剂反馈同样有效。这表明，实验中观察到的睡眠改善是由于一些非特定的因素所致，比如信任体验和来自实验者的关怀和移情。此外，反映神经反馈作用机制的客观脑电测量，如频谱脑电图测量[spectralelectroencephalographic measures]和睡眠纺锤体参数，在12次训练后保持不变。将真正的失眠症患者和感知型的失眠症患者(主观的，并不存在客观睡眠问题)分组，也没有改变上述结果。

    研究者认为，对于原发性失眠，神经反馈的疗效并不优于安慰剂反馈，因此它不能替代认知行为疗法来治疗失眠症。本研究可能会促进对神经反馈的批判性讨论，同时也强调了在其他研究中使用真正的安慰剂和双盲对照试验证明神经反馈效果的重要性。 

方法

   被试：

   30位原发性失眠症患者（平均年龄38.59，SD=11.18，female19人），接受神经反馈训练[Neurofeedback training (NFT)] 和安慰剂反馈训练[Placebo feedbacktraining (PFT)]；

    12位原发性失眠症患者（平均年龄26.67，SD=4.46，female6人），仅接受神经反馈训练[Neurofeedback training (NFT)]；（用以获得常规的NFT学习曲线）

    31位年龄和性别匹配的健康睡眠控制组（平均年龄35.52，SD=10.63，female19人），既不接受Neurofeedback training (NFT)也不接受Placebofeedback training (PFT)。

   原发性失眠评判标准为相应的疾病史和Pittsburgh Sleep QualityIndex Questionnaire (PSQI，匹兹堡睡眠质量量表)：

    睡眠控制组除满足PSQI得分≦5外，其睡眠效率在和欧洲健康睡眠数据库对比时，差异要小于一个标准差。

    最终排除睡眠控制组中的5位（睡眠效率 < 80%，两晚内睡眠开始后平均清醒时间大于50分钟）；排除失眠症组中的5位（没有同时完成NFT和PFT，或没完成所有的夜间测试）；

    此外，有九名患者并未出现客观的睡眠问题，只是主观报告自己为原发性失眠症患者，因此将其划分到错误感知型失眠患者组。

   最终分析时共分为四组：

   原发性失眠患者组（Insomnia，n=16）；

    错误感知型失眠患者组（Misperception insomniacs，n=9）；

    睡眠控制组（Sleep controls，n=26）；

    神经反馈控制组（NFT controls，n=12）。， 

    程序：

   如下图，

    ①先通过邮件和电话确认参加实验的被试，然后邀请至实验室进行一个晚上的睡眠，以排除原发性睡眠以外的睡眠症状；

    ②Visit 1，共两个夜晚，每晚被试都要完成手指敲击任务或者词对联结任务中的一个[记忆任务]，且每晚开始和结束后，需完成斯坦福睡眠量表（Stanford Sleepiness Scale（SSS）;Hoddes et al., 1972），多维情绪问卷（Multidimensional MoodQuestionnaire (MDBF); Steyeret al., 1997）和心理运动警戒任务（psychomotor vigilancetask，Dinges and Powell, 1985）；

    ③2 - 4周内进行12次NFT和12次PFT，两种操作的顺序在被试间平衡；  
    ④Visit2，内容同Visit 1；

    ⑤三个月后进行Visit 3，内容同Visit1；

    ⑥2-4周内进行12次NFT和12次PFT，两种操作的顺序在被试间平衡。   
    ⑦Visit4，内容同Visit1；

    ⑧三个月后进行追踪调查，被试完成PSQI（匹兹堡睡眠质量量表）。

图1. 实验流程

 

   NFT（神经反馈训练）与PFT（安慰剂反馈训练）

   在12次的NFT与PFT中，通过Eldith  THERAPRAX (neuroConn) system向被试呈现EEG的视觉反馈，而被试则要努力在特定的频率范围内提高EEG的幅值。每次的NFT与PFT均包含8个五分钟的trainingblocks（每个block有13-25个trails），在NFT的8个blocks中有两个‘transfer conditions’，这两个blocks中并不向被试呈现神经反馈，而只给以奖励或下次training开始的标志。这样做是为了被试回家后可以更好的使用NFT技术。分析时只用了具有神经反馈的那6个training blocks的数据。每次trainingblock开始前记录被试两分钟睁眼和两分钟闭眼的静息态EEG数据，分析时只分析睁眼时间段内的数据。

    如图2，NFT与PFT的每个trail以3s的基线开始，之后是持续性的反馈间隔，直到被试的EEG信号至少在250ms以上的时间超过了基线设定的回报阈限为止。在反馈间隔内，被试必须将指南针“移动”至尽可能远的左侧，以达到由绿色圆点表示的先前设定的阈值。之后屏幕会出现2s的反馈（奖励）。

   告知被试采用最合适他们自己并最能成功的策略来完成这项任务。例如，告知被试放松并积极思想可能会帮助他们超过阈限。每隔5分钟就有1分钟的停顿，然后再进行下一次训练。眼动和肌肉运动造成的伪迹以及幅值超过200 µV的试次均被剔除。在NFT条件下，被试必须在12~15 Hz的SMR（sensorimotor rhythm training感觉运动节律训练）范围内增强EEG幅值，而在PFT期间，被试必须提高7到20Hz之间的随机频率范围(但不是12-15 Hz的SMR范围)；重要的是，在PFT中，只有一个频率会得到训练和奖赏。

    为了保持NFT和PFT条件在trainingblocks间的平衡，调整阈值使每一个training block都具有相同的奖励数量。具体来说，如果在5分钟内收到的奖励少于13次，就降低要超过的阈值。同样，如果超过25个奖励，就提高阈值。完成NFT和PFT治疗的失眠症患者(错误感知型失眠症患者和原发性失眠症患者)，对他们当前接受的是何种训练并不知情。而执行训练的研究者也不知情，在24次training中（NFT/PFT），他们使用的是A-F的频率代码表代码列表。也不存在与训练成功相关的金钱奖励；因为，所有被试(由于长期的失眠压力)似乎在整个训练过程中都有很高的动机。

图2. NFT（神经反馈训练）与PFT（安慰剂反馈训练）单trail示意图

 

    EEG记录

   使用SynampsEEG amplifiers (NeuroScan Inc.)记录，采样率500Hz，22个电极（Fp1，Fpz，Fp2，F3，Fz，F4，F8，T3，C3，Cz，C4，T4，T5，P3，Pz，P4，T6，O1，Oz，O2，以及A1，A2两乳突做线下重参考），一个双极水平眼电（HEOG）和一个双极垂直眼电（VEOG），一个双极心电图（ECG）和一个双极肌电图（EMG），以及一个记录胸腔壁运动的呼吸通道。睡眠多导仪记录睡眠时EEG通道减少为八个，同时有一个双极ECG，两个双极EOG，四个呼吸测量（鼻息，胸腔和腹腔运动，氧饱和度）以及四个单极EMG（脑下神经和左/右胫神经）。电极依照国际10-20系统排布。睡眠由SOMNOLYZER24*7（The Siesta Group）自动评分，并由一名睡眠评分专家根据美国睡眠医学学会的睡眠评分标准手工验证。 

    EEG频谱分析

   使用BrainVision Analyzer 2.0 (Brain Products)进行预处理。带通滤波0.5-70Hz，凹陷滤波50Hz。眼部伪迹矫正后再进行人工剔除。然后，以2s为长度对数据剖分，并采用快速傅里叶变换得到频率域上的幅值，最后在期望的频率范围内求出平均值。分析重点放在经过训练的12-15Hz频段(即SMR)以及邻近的16-25Hz β波频段，这与失眠患者入睡时的过度觉醒有关。此外，还检验了θ波(5-7Hz)范围的变化，因为θ振幅的增加表示昏睡。对于分析，研究者选择了电极C3(用于NFT/PFT期间反馈)和对侧电极C4。 

    睡眠纺锤波测定

   以对侧乳突重参考，在额叶电极、中央电极和顶叶电极(F3，C3，P3)上自动检测睡眠纺锤波。纺锤波检测算法基于以下标准：

   （i）11~16Hz带通滤波；（ii）幅值> 25 µV；（iii）持续时间> 0.5秒；（iv）无肌肉运动造成(30-40 Hz)和/或α波(8-12Hz)伪迹。该算法体现了纺锤波的持续时间和振幅，并可以量化纺锤波过程的激活强度(在非REM睡眠阶段的N2期间)。此外，将慢（11–13Hz）和快（13–15Hz）纺锤波区分开来，并提供了纺锤波密度的测量（每分钟N2睡眠中纺锤波的数量）。

 统计分析

   使用Kolmogorov-Smirnov检验对数据的正态分布进行矫正，再使用重复测量方差分析进行统计。主要分析三部分数据：

   （i）NFT/PFT期间的EEG反应；

    （ii）NFT/PFT之后短期内的EEG反应；

    （iii）NFT/PFT之后长期的EEG反应。
   对NFT/PFT期间的EEG反应---

   以C3处SMR（感觉运动节律）频域范围内EEG功率相对于NFT与PFT各自条件下前3s作为基线的百分变化率作为因变量，以时间（10 sessions）、反馈（NFT，PFT）及组别（Insomnia，Misperception insomniacs）为自变量做重复测量方差分析。此外，也对θ和β的频域变化，C3和C4点的对比进行了补充分析。
   对NFT/PFT之后短期内的EEG反应----

   对NFT或PFT之后的静息态EEG数据做2反馈（NFT，PFT）×2电极（C3，C4）×12时间（trainingblocks）×2训练时序（前，后）的重复测量方差分析。该方差分析中，Insomnia与Misperceptioninsomniacs两组被试是合并在一起。此外，对16-25 Hz的β幅值做了同上的分析，因为这个频率范围与失眠症中的过度觉醒有关。静息态幅值被标准化为个体总幅值(1-30 Hz)，这样可以解释被试间的个体差异(如颅骨厚度)。
   对NFT/PFT之后长期的EEG反应----

  将NFT/PFT之前或之后两个实验夜晚的值平均。方差分析因素包括睡眠阶段（Wake，N1，N2，N3，R）、反馈（NFT，PFT）、训练时序（每次训练前、后，Visit 1~2、Visit 3~4）和组别（Insomnia，Misperceptioninsomniacs）。

   对睡眠纺锤波的分析包括纺锤波的强度和密度，方差分析因素包括反馈（NFT，PFT）、训练时序（前，后）、纺锤波类型（慢波，快波）、组别（Insomnia，Misperception insomniacs）。

    对睡眠的主观测量和生活质量也进行了分析。采用训练时序（前，后）、反馈（NFT，PFT）和组别（Insomnia，Misperceptioninsomniacs）的三因素重复测量方差分析，对PSQI得分和生活质量（由世界卫生组织生活质量评估）进行分析。对于 15 例Insomnia和8 例Misperception insomniacs，在四个Visit里分别有一次PSQI测量，3个月后还有一次追踪测量。为评估主观睡眠质量变化的稳定性，将最后一个training block（NFT 或PFT）与追踪时的数据进行配对t 测试。 

    结果：

   NFT/PFT期间的EEG反应：

   如图3，在C3处，反馈和时间（session）的主效应显著。NFT条件下SMR（感觉运动节律）的变化率显著大于PFT，且该效应独立于被试类别。

    具体来说，misperception insomniacs在NFT条件下SMR（感觉运动节律）的变化率既显著大于PFT条件也显著大于insomniacs在NFT条件下SMR的变化率；insomniacs在NFT条件下SMR的变化率只比PTF条件大，而与其他组无显著差异。    在C4处，时间（session）的主效应显著，SMR的变化率逐步增加。组间没有显著差异。

    C3与C4的对比发现NFT的训练效应只特异性的出现在C3处。

图3.NFT/PFT在训练期间对SMR频段功率值的影响在（C3与C4处）。

INs：patients with insomnia；

MPs：misperception insomniacs；

NC：neurofeedback controls。

 

    在NFT条件下，θ和β频段内SMR（感觉运动节律）的变化率没有显著差异；但在PFT条件下，β频段(3：16-18Hz，5：18-20 Hz；7：17-20Hz；10：17-19 Hz)会显著升高，并会导致更高的总体β值。如图4，

图4.β频段功率在NFT/PFT训练期间的变化情况。

  

   NFT/PFT之后短期内的EEG反应：

   如图5，对训练效果的短期效应的考察，直接对比12次NFT/PFT前后EEG静息态数据的变化。结果发现，时间（session）的主效应不显著，训练前后的主效应也不显著。但是电极点的主效应显著：训练后C3处SMR的平均相对变化率显著大于C4处。

图5.SMR频段内的短期效应。

    NFT/PFT对主观与客观睡眠参数的长期影响：

   客观睡眠参数的长期变化----

   NFT和PFT的训练并未对任何客观的睡眠参数产生显著性影响。只有睡眠阶段与组别的交互作用显著。即，insomnias与misperception insomniacs相比，具有更多的清醒时间和更少的N2，N3和REM睡眠时间。主观总睡眠时间和睡眠潜伏期（来自PSQI）在NFT/PFT训练前后也无显著改变。见表1。

表1:PFT和NFT前后睡眠参数

   对睡眠纺锤波的长期影响----

   如图6，NFT/PFT训练并未对睡眠纺锤波产生任何显著性影响。

   在NFT条件下，纺锤波的激活程度在训练前后，纺锤波类型以及组别上的主效应和交互效应都不显著。而纺锤波的密度在纺锤波类型上存在一个主效应：快速纺锤波在C3处的密度大于慢速纺锤波。这是符合一般预期的，快速纺锤波在中央顶叶的数量是高于慢速纺锤波的。其他主效应和交互效应均不显著。

    在PFT条件下，纺锤波的激活程度在纺锤波类型和组别上的主效应和交互效应都不显著，但在训练前后存在边缘显著：纺锤波的激活程度在PFT后有有所下降。与NFT条件类似，PFT条件下纺锤波的密度在纺锤波类型上存在一个主效应：快速纺锤波在C3处的密度大于慢速纺锤波。而其他主效应和交互效应均不显著。

图6.NFT/PFT训练对睡眠纺锤波激活和睡眠纺锤波密度的长期影响。

 

   对主观睡眠质量与生活质量的长期影响----

   如图7，与来自EEG的客观数据的结果不同的是，NFT训练的确提高了主观睡眠质量。训练前后的主效应显著：训练后相对于训练前被试的主观睡眠抱怨降低。但是其他的主效应和交互效应均不显著。总的来说，主观睡眠抱怨的显著性降低是独立于反馈类型的（NFT/PFT），也独立于被试来自于insomnia还是misperception insomniacs。

   最后一次训练后的主观睡眠抱怨与三个月后相应追踪值的t检验发现，如果最后一次训练为PFT，那么被试的主观睡眠抱怨会进一步的减少，且达到边缘显著；而如果最后一次训练为NFT，那么被试的主观睡眠抱怨与三个月后并无显著差异。  如图8，被试的主观生活质量在NFT/PFT训练前后及三个月追踪之间不存在任何显著变化。

图7.NFT/PFT训练对主观睡眠质量（PSQI）的长期影响。

图8.NFT/PFT训练对生活质量的长期影响。

  

   总结

   当失眠患者受到足够的反馈训练后，他们都可以学会控制他们当前的神经加工，并且这种反馈可以减轻疾病的主观负担。不过，对于原发性失眠，神经反馈的疗效并不优于安慰剂反馈，因此它不能替代认知行为疗法来治疗失眠症。 

    原文

  Schabus, M. , Griessenberger, H. , Gnjezda, M. T., Heib, D. P. J. , & Hoedlmoser, K. . (2017). Better than sham? adouble-blind placebo- controlled neurofeedback study in primary insomnia. Brain, 140(4), 1041-1052.

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