ANNALS of Neurology：中风恢复过程中脑机接口可促进运动想象训练

    运动想象(motor imagery，MI)可以增强中风后的运动恢复，但其益处仍有争议。脑机接口（BCI）可以对MI调制的脑功能进行瞬时和定量测量。为了评估BCI辅助作为MI常规康复护理的附加干预措施的效果,来自罗马萨皮恩扎大学的Floriana Pichiorri等人在ANNALS of Neurology发文。研究者将28例住院的亚急性脑卒中患者随机分为2组，分别进行了1个月BCI辅助的MI训练（BCI组，n = 14）和1个月没有BCI辅助的MI训练（对照组，n = 14）。训练前后进行功能和神经生理评估，包括对上肢进行Fugl-Meyer评估(FMA)、基于静息态EEG数据进行振荡活动和功能连接分析。     

   结果在BCI组中观察到更好的功能结果。临床相关的FMA评分显著增加(p<0.03)。在训练瘫痪手的MI反应中，EEG功率谱的改变发生在双侧半球 (例如，在alpha和beta波段有更强的去同步化)。同时，FMA的改善与静息状态时同侧半球内连通性的变化相关 (p<0.05)。总的来说，引入BCI的MI康复训练具有康复潜力，可显著改善患有严重运动障碍的亚急性中风患者的运动功能。     

    以运动想象(MI)形式进行的心理练习被认为是一种增强卒中后运动恢复的认知策略。将MI应用于中风康复的基本原理是：包含运动内容的心理练习涉及控制运动执行的大脑区域。这种运动区域的反复参与旨在影响大脑可塑性，改善功能结果。然而，运动想象的临床益处仍存在争议，需要重新评估脑卒中康复中的MI训练内容及其训练方式。其中，一项RCT研究显示，在强化物理治疗之前，将BCI辅助治疗与机器人治疗相结合，在严重慢性脑卒中患者中具有显著的临床优势。在这篇文章中，作者假设MI（运动想象）训练与BCI技术的结合有助于在可控条件下获取MI内容，并有助于追踪这种认知运动任务的长期表现。作者评估了一种用于上肢运动恢复训练的基于MI的新型BCI项目，比较了BCI辅助MI训练和单独MI训练对亚急性脑卒中患者的影响。在两次训练干预之前和之后都进行了神经生理学评估EEG数据记录。还探索了一组患者在静息状态下的脑源连接模式的变化是否与两种训练模式有关。      

方法：

1、实验设计及参与者

    将28例住院的亚急性脑卒中患者随机分为2组，实验组接受1个月BCI辅助的MI训练(BCI组，14例)，每周3次；对照组接受同等强度的MI训练，但没有BCI辅助。年龄在18岁至80岁之间。所有患者在医疗护理和康复方面(包括运动、职业和认知治疗在内的强化治疗)均接受了约每天3小时的中风标准治疗。

2、功能和行为评估

   首先，在实验和控制干预之前和之后使用一套特定的功能量表。主要的结果测量是手臂部分的Fugl–Meyer评估(FMA)。最小临床重要差异（minimal clinically important difference ，MCID）采用7点评分。其他功能指标包括国家健康研究所中风量表(NIHSS)，医学研究委员会肌肉力量量表(MRC)的上肢部分以及肌肉痉挛量表MAS的上肢部分。对数据进行标准化，考虑基线差异。采用Mann-Whitney U检验分析基线时流行病学和临床特征组间的统计学差异。采用Wilcoxon配对检验分析两组训练前和训练后第一和第二结果测量指标的变化。两组间疗效参数的变化采用t检验(独立变量)。通过相对风险（relative risk）分析检查患者获得MCID作为主要预后指标(FMA评分)的概率。
    最后，使用NASA TLX（一种在BCI应用中被用来衡量效率的工具，投入的成本与任务执行的精确性有关）分析与两种训练模式相关的主观工作量。对NASA TLX评分采用重复测量方差分析(ANOVA)分析组间和组内差异，以组(BCI和CTRL)为自变量，以训练session(第一和最后)为因变量。显著性阈值设置为p＜0.05。
3、神经生理学评估

   作为临床试验的一部分，通过高密度脑电图（EEG）和单脉冲经颅磁刺激(TMS)进行广泛的神经生理评估。

    3.1数据采集

   EEG采集：

   通道61导，采样率100Hz，厂家Brain Products。训练前后均采集脑电数据。训练包含2个任务：任务A包括想象一个持续的抓握运动，而任务B要求手指持续的完全伸展。任务A和任务B在两次MI干预(BCI和CTRL)期间进行训练。在休息试验中，患者只是被要求观察屏幕上光标的移动。命令序列随机化，每个session分别包括15±1次休息和15±1次MI试验，每个试次持续9s，试次间间隔1.5s。另外，在休息期间采集5分钟的闭眼静息态EEG数据。

    TMS MEPs采集：

   MI参与运动系统并增强运动皮层的兴奋性，这些可通过TMS进行测量。此外，MI的动觉类型可增加运动诱发电位（motor evoked potential ，MEP）的波幅，这与执行MI的能力有关。因此，在MI任务期间实施TMS，通过MEP的波幅改变来判断患者对任务的执行情况。

    TMS在训练前进行，并且在脑电记录的48小时内。经颅磁刺激是由实验者在任何给定的指令(休息或MI任务)后大约2秒后进行的。通过Ag/AgCI电极记录第一块骨间背侧肌肉（first dorsal interosseous，FDI）的肌电图活动。在最佳位置诱导想象手的FDI肌肉产生MEPs。由于运动障碍的严重程度，某些患者不能诱发患手的MEPs，在这种情况下只对未患手进行MI。采用t检验分析与MI任务相关的MEP振幅增加的组间差异。28例患者中23例可以使用经颅磁刺激。23例患者中，9例在受损侧FDI肌有记录的MEPs (BCI组3例，CTRL组6例)。

    3.2数据分析     

   功率谱密度分析（Power Spectral Density Analysis）。EEG降采样为100Hz，带通滤波(1--45hz)，采用独立成分分析去除眼眼动伪迹。将预处理后的脑电图信号进行分段，将每次MI和休息试验的最后4秒作为感兴趣的时间段。采用全脑平均参考。利用Welch方法计算每个通道在任务EEG数据和休息EEG数据的PSDs。根据每个被试alpha频谱的顶点定义其个体alpha频段（Individual alpha frequency  IAF; 9.45 6 0.54Hz)，再根据IAF去定义其他频段：theta (IAF=-6至-2Hz)、alpha (IAF=-2至+2Hz)、beta1 (IAF=2至11Hz)、beta2 (IAF=11至20Hz)和gamma (IAF=20至35Hz)。计算每个频段内的PSD均值，然后为每个患者的数据集生成PSD统计图，对于患手和未患手进行的MI任务，每个通道和频段的MI与rest PSD值之间进行单被试统计比较(独立样本t检验)。由于任务A和B引发的空间和频率模式之间的相似性（即头皮感觉运动区域的功率谱失同步），因此将任务A和B的数据汇总起来以进行进一步分析。在发生不同步的情况下（即功率降低），测试返回负t值；在同步情况下（功率增加），测试返回正t值。

    组间分析：采用独立样本t检验(显著性水平为0.05)，评估每个患者(以重复为例)前后PSD图谱组间(BCI和CTRL)差异。在这个分析中，多重比较的Bonferroni校正被用于避免I型错误。

    组内分析：为了分析BCI训练期间记录的脑电图数据，对每个病人分别进行早期(第二阶段)和后期(训练最后一周的阶段)的识别。将任务A和任务B中MI的在线脑电图数据按上述步骤进行预处理。相对于MI和基线epoch的PSD值在5个频段内被计算和平均。采用单尾配对样本t检验(显著性水平p<0.05)比较脑电图各通道各频段早、后期的负t值(去同步化)。包括受损半球的中央和中央顶叶通道，以强调去同步化模式的强化。多重比较采用FDR校正。

    3.3静息状态的连接采用有效连接估计方法来描述静息条件下的皮层网络属性(静息状态)。部分有向相干性(partial directed coherence，PDC)是一种完善的、完整的多变量频谱测量，被用作有效连通性的测量。此研究采用了PDC的平方公式，进一步保证了其准确性和稳定性。从一组BCI (11名)和CTRL (9名)患者中，选取61个EEG通道中的51个通道计算每5个频段的PDC值。

   用PDC矩阵表示的脑连接网络，然后用图论方法进行检验，以提供描述网络拓扑性质的综合测度，用两个指标概括了主要的网络特性：密度和加权密度。   

    网络密度是网络一般的属性，定义为有效连接数除以可能连接总数：

加权密度指数是网络连接的平均值，其计算方法是将所有显著PDC值的值加起来除以所有显著连接数L。这个指数被用来描述半球内估计网络中可能的与训练相关的变化。分别计算受损半球和未受损半球的加权密度。加权密度的定义：

为了使相关测量结果保持一致，将BCI组和CTRL组半球权重的变化表示为前后状态的变化百分比：

    然后采用描述性统计——Pearson相关性(p＜0.05)，来确定在实验(BCI)和控制(MI)干预中，加权密度和FMA有效性之间是否存在显著正相关(单尾检验)。

    大脑半球之间连接的变化与中风后的运动功能恢复有关，从而进行了大脑半球之间的连接(IHCs)分析。假设是IHC (PDC)值增加的变化与提出的BCI训练干预有关。因此，对每个组进行单尾配对样本t检验(p<0.05)；进行FDR校正 (BCI和CTRL)，以确定在实验(BCI)和对照组(单独MI)中，是否能检测到每个估计连接值的显著差异(即PDC增加)。因此，为每个组和频段生成1个相邻矩阵，提取训练(后vs前)显著“增强”的IHCs数量。
4、实验组：BCI辅助运动想象训练

   一个专用的BCI原型被开发来辅助BCI组的MI训练，有一名治疗师，他通过一个共同的感觉运动反馈界面(即屏幕上光标的运动)接收关于患者感觉运动节律调节的连续反馈。通过一个专门开发的视觉仿生界面，患者可以获得成功想象的反馈。治疗师会持续指导患者，并在线监测其心理活动和肌肉放松(图1)。

       BCI特征提取。将脑电数据进行全脑平均参考，并划分为1秒的时间段，并使用分辨率为2Hz的最大熵算法进行频谱分析。同时提取并分析了0-60Hz内的所有可能特征。从每个时间段提取特征，并根据实验条件（MI和静息）进行标记。使用标记的时间段，计算系数R2（目标占信号幅值总方差的比例），以确定在2种情况下每个特征的值的显着差异。在此过程结束时，将R2值编译到具有头部地形的通道频率矩阵中，并进行评估以确定最具识别性的特征集。

    相关的控制特征由一位神经生理学专家选择，他了解用于评估患者执行MI任务能力的程序。这些电极只分布在受损的半球，在典型的对感觉运动节律调节的EEG频率中显示出去同步模式。因此，通过BCI辅助训练，目的是加强个体的脑电图反应模式，这些反应模式与对侧手的运动想象相关的生理激活最为相似。

5、对照组：单纯运动想象训练

   MI训练项目(没有BCI辅助)作为控制条件(CTRL组)。在一名合格的研究治疗师的监督下，患者被要求想象与基于BCI的MI训练中相同的动作(抓握和手指伸展)，实验条件与BCI组相同。

结果：

1、基线差异

     在基线时，两组在人口统计学、临床患者特征或功能指标方面均无显著差异。此外，分析未受损的手部MI(未受损的FDI肌肉)的MEP振幅(以百分比增加表示)，显示组间无显著差异。表明BCI组和CTRL组在基线时同样出色地完成了所需的MI任务。

2、功能结果

   从基线（pretraining assessment; PRE）到结果评估(post-training assessment; POST)，BCI组和CTRL组的平均FMA、MRC和NIHSS值均有显著改善。不管是否进行MI训练，这种改善（平均MAS值除外）都是可预测的。

    在统计分析中，BCI组的主要疗效指标FMA的有效性显著高于CTRL组(44±34.7 vs 19.8±19.8)；p = 0.03；如图2所示，在二级指标MRC(BCI组:36.8±24.4；CTRL：12.4±6.2；和NIHSS (BCI组：11.5±6.1；CTRL：4±4.3；p = 0.0009)的有效性也得到了类似的结果。此外，FMA获得MCID(7分)的概率BCI组明显高于CTRL组(分别为11分和3分)；relative risk= 33.7，95%置信区间= 1.2-10.3，z= 2.4, p= 0.01)。

图2:两组临床结果测量

3、运动想象BCI训练

所有患者都能正常使用BCI系统，从第二次(66±25.7%)到最终(65.1±24%)BCI训练期间(t检验，p> 0.05)的平均表现无显著变化。比较分析(单尾配对样本t检验；负t值的显著水平(p< 0.05)，反映了在早期和晚期训练阶段与MI（运动想象）任务相关的去同步化模式，并在脑电图通道的每个频段进行BCI控制(中央和中央顶叶电极)。只有beta频段有显著差异(table 2)。

    对NASA TLX得分进行重复测量方差分析，得到group因素的影响显著((F_1,26=6.4561，p=0.01737)，表现为BCI组的得分高于CTRL组。session的主效应和二者的交互效应差异不显著。

 

4、神经电生理学结果

   4.1脑电信号振荡模式。

   如图3(左面板)所示，BCI组和CTRL组在训练前下患(瘫痪)手MI相关的去同步活动在任何频段均无显著差异。相比之下，在训练后的条件下，与CTRL组相比，在alpha和beta中，BCI组的去同步现象更强(p<0.05，经Bonferroni校正)。 这些显著差异仅与同侧半球的中央顶叶(例如，CP5和CP3电极；如图3，左面板，下一行)和中央中线(Cz电极)的alpha频段有关。在较高频率下(beta1)，这些差异仍主要发生在同侧半球(C1, CP1)，但也发生在C2(对侧半球)和Cz电极(见图3，左图，下行)。

图3:与受损手(左侧)和未受损手(右侧)强直性抓握运动图像相关的头皮统计地图。

    与在受损手的MI任务中观察到的情况相似，未受损手的MI任务在训练前没有显著差异。而在训练后的情况下，BCI>CTRI仅在对侧半球(C4和FC2电极) alpha和beta频段有显著差异（p<0.05，Bonferroni校正) (见图3，右图，下一行)。
   4.2脑功能网络结果。

   首先，两组训练前后(独立样本t检验)和组内(配对样本t检验)差异无统计学意义。也就是说，基本的拓扑网络特征(即节点和边的数量)在干预组和对照组中是一致的。然后，分析关注半球间连接，测量加权密度指数，并检测到△weightAH之间的显著正相关，FMA量表在BCI组的显著性：beta1 (Pearson correlation coefficient R=0.568, p=0.034)，beta2 (R=0.604, p=0.024)，gamma (R=0.609,p=0.023)。同样的指数，计算未受损的半球(△weightUH)，在任何脑电图频段没有显著联系。在CTRL组中未观察到显著相关性(△weightAH和△weightUH)。注意到，训练后的IHC模式随着BCI和CTRL组振荡频段的变化而变化。如图4所示，BCI组在训练后提取的增强IHC的数量（经单尾配对样本t检验，训练后PDC值显著升高的连接数）在beta1和beta2频段内超过了原假设网络的估计值，而CTRL组在theta和alpha带出现这种模式。

图4:BCI组（上图）和CTRL组（下图）静息态功能连接的统计可视化。橙色代表半球连接[IHC]，勃艮红代表其他

 

讨论

    该试验性RCT强调了主要功能结果测量指标FMA(上肢切面)的显著改善，以及由基于脑电BCI系统的手部MI首次应用于单侧亚急性卒中患者。这种训练加强了脑电图感觉运动振荡活动的去同步，当想象瘫痪的训练手时，受损半球会有更多的参与。

   功能结果讨论，BCI系统旨在为患者(和治疗师)提供一种控制和辅助MI任务的方法，并促进患者坚持纯粹的心理练习，这种练习带有丰富的视觉反馈，与想象内容一致。在这种情况下，手臂FMA评分的临床显著增加能充分表明当MI实践嵌入闭环脑卒中范式时，严重运动障碍的亚急性脑卒中患者可从这种运动想象实践中获益。BCI驱动的MI干预的主要元素是，它通过以病人瘫痪手的闭合或张开的视觉表现形式提供反馈，从而建立MI任务的在线、积极的奖励输出。大脑任务与其视觉表征之间的这种时间锁定的联系，是通过同域性大脑活动自愿调节的。因此，在MI相关的神经活动的调节和感觉(视觉)后果之间的外源性的明确联系是毋庸置疑的。

    作为标准物理治疗的附属，BCI和MI的联合临床效益并不局限于FMA (上肢)；一般临床结果量表也有所改善。作者将后者归因于BCI辅助训练在促进病人坚持完成任务方面的积极作用，而这反过来又会积极影响病人对物理康复治疗本身的反应。使用BCI辅助的MI训练被认为比单独的MI训练要求更高——这一差异仅在整体得分上显著(即，在单一NASA TLX区域中未观察到组间显著差异)。这一发现可能反映了BCI患者自发地、更大程度地参与了BCI，从而解释了BCI对康复的影响。

   临床效应方面，在训练期间，受试者对工作量的主观感知保持稳定，这证实了BCI辅助干预被卒中患者很好的接受。然而，基于BCI的干预措施与复杂的多感觉反馈相结合的方法在多大程度上适合于老年人（通常是认知障碍性中风患者）还未可知。目前试点RCT未选取的脑卒中患者样本(其排除标准仅为严重神经心理缺陷)是评估实验干预的相关因素。所产生的临床效益是否值得在工作量方面的成本仍有待于更大规模的对照研究来确定，这些研究纳入了标准化任务相关实践强度的技术，这在测试新的治疗干预的有效性时是至关重要的。

    有报道称，特定任务的训练可以诱发中风后上肢运动功能的长期改善(从介入治疗起长达6个月)。作者推测，相对于开环条件下的MI实践，基于BCI的MI促进了运动性能的长期保持，恢复运动功能的持续性需要在后续研究中进行评估。
   神经电生理结果讨论：

   在实时神经反馈引导的MI训练中，健康受试者的事件相关感觉运动振荡的侧性增强。作者观察到受损半球的恢复主要涉及非主要运动相关区域。虽然MI激活皮层和皮层下区域的大网络，但MI期间M1的激活范围和大小各不相同。在基于MI的BCI任务和基于实时功能磁共振成像的神经反馈训练中，MI产生的信号的贡献也受到了质疑。未经训练、未受损的手的图像也引起了明显更强的感觉运动节律去同步化，在BCI组的对侧中央(和额中央)区域达到峰值(见图3)，这与M1活动相一致。根据先前的观察，单侧MI训练的学习效应可以转移到未经训练的对侧肢体，未经训练的手的MI反映了我们的中风患者在MI（运动想象）期间的M1活动。

   一些影像学研究已经报道，中风后大脑中动脉区域的重组涉及广泛的网络，包括同侧半球和对侧半球的主要和非主要运动区，特别是在恢复的早期阶段。这些可塑性改变的代偿性或恢复性性质及其与功能恢复的关系很大程度上取决于病变的大小。在这项研究的大多数患者中，中风的损害可能涉及主要运动区(M1)的节下部分和M1下的束(和运动前背皮质)，由运动障碍的严重程度和受损上肢的可记录MEPs的缺失(23例中的14例)所示。基于这些条件，BCI促进了感觉运动区域(同侧顶叶区、内侧运动前区和辅助运动区)的活动是合理的。而不是在MI期间被刺激的M1，这意味着BCI组较好的临床结果是由代偿性改变而不是M1活性的恢复所介导的。

    作者强调静息状态脑网络研究的探索性是很重要的。作者推测，训练后BCI组休息时和仅在beta范围频率时IHC值的增加(见图4)反映了半球间更高的耦合，这与BCI干预促进脑卒中半球的选择性参与有关。在CRTL组中，观察到的低频率振荡中IHC值的增加仍不明确。一些推测的解释来自于这样的假设：在开环条件下的MI训练可能偏向MI性能的个体差异。这种差异性可能导致了IHC增强的(小规模)群体模式，这代表了手部MI的其他成分，如注意力集中和/或不同的图像内容。

总结

    本研究在一项亚急性脑卒中患者的随机对照试验中，评估了BCI辅助运动想象作为常规康复护理附加干预的效果，对BCI辅助运动想象进行康复治疗进行了定性和定量的分析，证实了BCI技术在辅助运动想象实践中的康复潜力。通过临床评估在康复诊所的初步研究表明，低成本技术(如基于脑电的BCI)可以被开发来更有效地提供基于MI的干预，试点RCT的临床益处主要可归因于运动想象诱导的运动系统代偿性改变，前提是BCI介入可增强对瘫痪手部运动的心理演练。
原文：Brain–Computer Interface Boosts Motor Imagery Practice during Stroke Recovery

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