Nature Reviews Neurology：从影像学角度了解脊髓损伤病理

    当前新增了大量精密的量化核磁成像技术被应用到脊椎研究之中，并且有可能为脊髓的病理学研究提供敏感且特意的生理学标记。当前许多量化成像技术仍处于研发阶段，其中弥散张量技术在临床实践中应用较为多。DTI技术利用生物组织中水分子的自由弥散制造组织结构之间的差异性。本文综述了近年来在tSCI（外伤性脊髓损伤）和DCM（退行性颈脊髓病）病理研究中使用的宏观结构以及微观结构影像学的研究成果。还比较了两种情况下发生的神经退行性改变，并指出了脊髓DTI的潜在未来发展方向。
研究背景：     

    脊髓的损伤可由外伤与非外伤性过程造成。其中外伤性脊髓损伤（tSCI）是由于脊柱的破坏和脱位导致如挫伤、压迫或者撕裂这类的机械性损伤。外伤性脊髓损伤患者常伴随长期的运动退行、认知损伤 以及自主功能紊乱。退行性颈脊髓病（DCM）是非创伤性SCI的最常见形式，是一种发展性的退行性疾病，它是由于椎间盘后缘隆起，韧带肥厚或黄韧带内陷，隆起，脊髓受到慢性机械压迫等原因而引起或者由颈部运动导致的脊髓束缚而引起。尽管退行性脊髓疾病在早期很长一段时间并没有显著症状，但是这种退行性疾病常会引起脊椎病从而导致更加严重的运动与感知的损伤。尽管在致病原因存在差异，但是通过动物实验中的实验性的DCM和tSCI都观察到病理生理学上的变化，而且这些差异还有一定的相似性。

    首先两者都会在实验的处理区域引发细胞的凋亡、炎症以及出血，然而tSCI和DCM在人类中的致病变化是否相似尚不清楚。第二、tSCI患者的核磁数据采集相比DCM患者要难许多，虽然两种情况中中，包括轴突的顺行性与逆行性变化等神经退行变化与灰质中跨突触变化，会从受伤或者受压迫处传播到吻侧与尾部。但由于脊髓受伤的患者需要在伤后几个小时内植入支撑物进行治疗，使得对DCM患者的核磁数据采集变得困难。    

    T2加权成像以及T1加权成像这些传统的核磁成像技术都可以提供诸如脊髓的损伤原因、水平等丰富的宏观结构信息，以及识别椎间盘与韧带损伤是否存在水肿和出血等信息。传统的核磁成像技术为外科介入外伤性与非外伤性脊髓损伤的诊断工作提供了指导。如轴位的T2加权结构像可用于测量灰白质界面面积的大小和形状，从而评估组织萎缩的定量化评估标准。尽管传统的核磁成像技术已经可以捕捉如脊髓萎缩方面的灰白质形态学上的变化，但这并非特异性的，且难以揭示如髓鞘完整性与铁含量变化这种潜在的细微结构的变化，而这些细微结构的变化或许可以说明神经退化与代偿过程。

Figure 1 dcm（退行性颈脊髓病）与tSCI（外伤性脊髓损伤）主要分析部位截面图

1.脊髓的弥散张量成像     

    在白质中水分子弥散的各向异性可以用弥散张量来描述，并且可使用一个椭球体来对其进行可视化。对于白质中弥散张量，根据水分子的弥散规律，我们一般认为这个弥散张量的主方向顺着白质纤维的方向。这一假设在脊髓中也同样适用，脊髓中的白质主要由许多平行的纤维束组成。其中的特征向量与特征值分别表示弥散张量在三个方向的一致性。随后张量的特征值被用于计算描述水分子的潜在弥散模式的DTI指标。而这三个特征值的平均值称为平均扩散系数，这是一个用于代表在各个 方向上平均弥散率的标量指标。最大的特征值称为轴向扩散系数，它表示扩散椭球体与白质域对齐时平行于轴突的扩散系数。两个较短的特征值的平均值称为径向扩散率，它表示垂直于轴突的扩散率。FA是扩散各向异性的一种度量(即水的扩散被限制在一个方向上的程度)。FA值在0和1之间,0代表各向同性扩散，1代表完全各向异性扩散（如图2）。     

    DTI指标与白质微结构密切相关，细胞骨架蛋白、轴突膜、髓鞘等细胞和亚细胞结构是水分子扩散的物理屏障。而这些结构屏障使得水在轴突纤维中弥散方向总是平行于纤维方向，而不能在其径向方向扩散。轴突膜限制了水分子在纤维中的弥散方向，是造成各向异性值升高和径向扩散率下降的主要原因，但是髓鞘和骨架蛋白（神经丝和微管）也在一定程度上对这些指标产生影响。而通常来说，轴突损伤和髓鞘脱失都会造成径向弥散率的提高和各向异性的降低。轴向扩散率似乎与轴突完整性有更明确的关系，而平均扩散率与轴突和髓鞘完整性有复杂多变的关系。通过DTI技术获取的微观结构信息有望为现有患者的评估方式提供补充，并可能用于检测疾病的进展和治疗效果的评估。另外脊髓DTI技术或可促进如DCM这类退行性疾病的早期发现与干预，因为这些组织结构的变化可能先于萎缩。

Figure 2脊髓dti的主要指标

2.动物脊髓研究：       

         通过tSCI和DCM的动物实验可在体外进行组织学研究，了解病理学所涉及的细胞与分子学基础。而世界上最早tSCI组织病理学研究是由艾伦1914年利用损伤脊髓的狗来研究的。在最初的研究中，研究者观察到了患处在受伤15分钟内的的组织出血，并伴随组织的坏死、神经元与轴突的损失、髓鞘脱失、囊肿以及梗死。通过动物实验我们已经相对充分地了解了伴随tSCI如缺血、血管痉挛、谷氨酸 兴奋中毒、细胞内钙增加等继发性伤害发生机制。近些年来DCM相关的动物模型中增生缓慢以及进行性颈部脊髓压迫相关的研究也得到了发展。而这些动物模型的研究也为DCM的病理学基础如缺血、神经炎症、细胞凋亡和微血管机构的变化提供了新颖的视角。DCM的组织病理学特征包括脱髓鞘、轴突变性、胶质增生、微囊空化和神经元氧化损伤，导致局灶性和跨突触变性。      

    MRI研究与动物模型之间已建立了相互关系，因为动物的组织病理学验证研究已用于确定某些MRI措施的可靠性，而MRI也已用于动物研究中的非侵入性检查。在tSCI的动物研究中，通过解剖学成像确定的特征（包括T1加权和T2加权图像）与组织学特征（例如出血，融合坏死和周围白质水肿）相对应。通过动物模型在核磁成像中表现出了一些可视化特征，诸如髓内出血以及T2像中异常的的高信号区域都表现出与损伤的严重程度以及预兆的相关性。一些研究团队已开始使用核磁成像中获取的包括脊髓横截面积和囊肿大小，作为衡量脊髓再生能力的指标。      

         近二十年的临床前研究可以说明基于DTI的指标可以作脊髓损伤伴随病理生理学变化的准确描述。基于动物模型中对脊髓损伤的神经退行模式的研究显示降低的轴向弥散率可作为轴突退行的标志，而增加的径向弥散率可作为髓鞘脱失的生物学标志。以一个长期的大鼠脊髓损伤为例，在该研究发现在损伤早期，会出现轴向弥散率的降低随后便是径向弥散率的上升。在早期类似的解剖病理学研究中也发现轴向弥散率的降低以及径向弥散率的提高分别与轴突损失以及髓鞘脱失有较强的相关性。相似的结果也在大鼠背侧轴突切除实验与小鼠的视神经变化实验中得到了验证。上述的研究都说明在轴突与髓鞘的退行在时空上都伴随弥散参数的变化。尽管这种相关关系广泛存在，但是也有一些其他的病理学反应也会造成相似的结果。例如，已有研究表明发炎就会导致径向弥散率的降低从而导致并发髓鞘脱失却被忽略。以上基于动物实验的研究都说明了DTI等核磁成像指标存在内部的局限性，并需要诸如多参数定量化核磁成像技术作为缓解策略。

3.外伤性脊髓损伤：

   3.1大尺度结构改变：     

    病灶区域：在tSCI患者中，常规临床使用的T1与T2数据可提供病变范围、病变位置、组织间桥宽度和脊髓压迫程度的宏观结构信息。在局灶性损伤部位，这些常规的MRI检查显示，一旦水肿和出血的迹象得到了缓解，大多数tSCI患者在损伤后的第一个月内就会出现创伤后囊肿。受伤后约3周，在T2像矢状面中部，偏囊肿背侧或腹侧组织桥就变得清晰可见。在创伤后的第一年，局灶性损伤部位的范围保持稳定，组织桥仍然存在。       

         远端的退行变化：       

       亚急性tSCI患者(创伤后2个月)中，脊髓在C2-C3处(脊柱病变上方)的横截面积在损伤后的前2年逐渐减少，直到比急性期减少14%。在长期tSCI(创伤后5年)患者中，这种下降可达30%(41-43)。基于梯度回波的T2*加权序列提供了脊髓白质和灰质之间的对比，因此，可以用来评估病灶损伤部位外发生的组织特异性变化。对慢性tSCI患者的组织特异性分析显示，灰质和白质均在病变端萎缩(C2-C3);灰质的萎缩程度高于白质(-30.0% vs -16.9%)。有趣的是，同样的研究表明，上述病变变性同时涉及灰质的腹侧角和背角，其中变性的程度分别与运动和感觉结果有关。颈椎病变以下，甚至腰椎肿大(位于T11-L1椎体之间)，也能观察到脑白质、腹侧灰质和背侧灰质的萎缩（各位置见图4脊髓分区）。      

         3.2微观结构的改变：

   虽然我们对tSCI的病理生理学的认识在过去的二十年中得到了提高，但对于继发性退行性变的发展和进展以及损伤后发生的重组过程仍然知之甚少。此外，一些新的tSCI治疗干预措施，包括抗体治疗等，现已进入I期和II期临床试验，其中安全性和有效性的评估需要进一步观察。因此使用DTI采集tSCI引发了学界的极大关注。这其中大多数研究的目的是更好地了解脊髓和大脑的进行性微结构损伤，或识别与临床恢复相关的预测成像标记。      

         病灶分析：脊髓受伤患者的治疗处理中，常会在受伤处植入金属支撑物，以保护受损的脊椎，但是也因此造成其在核磁扫描产生的影响，使得数据产生失真、信号丢失以及不完全脂肪抑制，提高了对这类损伤研究的困难。尽管存在减少这些伪影的策略，包括视角倾斜，用于金属伪影校正的切片编码（SEMAC），具有双源并行射频的SEMAC52和压缩传感多光谱成像技术，但这些策略尚未应用于弥散磁共振成像中 。因此，大多数DTI研究都集中在tSCI的急性期，在患者接受手术之前进行成像。

   多项DTI研究报告，与健康个体的脊髓相比，tSCI病灶中心的各向异性值降低，而平均扩散率值变化更大，研究报告病变部位无变化。在各方向弥散率上，轴向弥散率显著降低，径向弥散率显著提高。这些发现在tSCI动物模型研究得到了证实，该研究报告了离体和体内急性期病变部位的各向异性降低，轴向弥散率降低和径向弥散率提高。在实验性tSCI的慢性期，病变部位的各向异性值持续降低，并且平均弥散率和径向弥散率也有所增加，这或许可以说明轴突及其髓鞘的损伤程度。     

    DTI技术的优势在于可以实现非侵入式地对脊髓受伤处的灰白质萎缩退行进行检查。例如长期以来都有报道在脊髓受伤处的各向异性相对病变位置常有差异存在。类似的结果也在动物研究中有所发现，在接近病灶的位置在伤后数小时就发现了各向异性差异的降低，并伴随突触的受损以髓鞘退行。在慢性脊髓损伤患者中也发现在脊髓中的径向弥散率于病灶处都有差异，指示运动和感觉线的顺行和逆行变性，以及在相同区域的径向扩散率值增加，表明受影响的轴突在头端和尾端方向均髓鞘脱失。这些研究大多数都报告了脊髓整个横截面的平均值，因此缺乏空间特异性，但是在C2–C3水平进行基于体素的分析发现，部分各向异性的和轴向弥散率的减小同时增加了径向弥散率（图3）。     

    尽管在动物模型中已观察到tSCI后出现灰质的远距离继发性退行，但灰质在脊髓横截面中所占的比例比白质小，因此在人体中很少进行研究。对tSCI患者的脊髓进行基于体素的分析，并未发现病灶上灰质弥散性变化的任何证据。但是，此结果可能是薄灰质中部分体积效应的结果，这可能降低了检测变化的灵敏度。     

    研究tSCI诱导的腰椎脊髓变性对于了解与该区域相关的症状的病理生理非常重要，例如下运动神经元的变性，膀胱和性功能障碍都与腰椎脊髓的变性有关。然而由于与肺部更加接近，更容易受到呼吸运动导致的影响，更易导致伪影，而且也由于线圈的覆盖范围的限制，使得腰椎脊髓的成像比颈椎成像更具挑战。因而导致对于腰椎等部位灰白质等特定组织的分析才逐渐引发关注。第一例对于腰椎损伤慢性tSCI特定组织的灰白质分析发现了在白质中各向异性与轴向弥散率的降低，以及径向弥散率的上升，而灰质中也伴随着各向异性以及径向弥散率的降低；说明脊髓的退行不只是发生在白质中，灰质也有发生。尽管尚不清楚tSCI中这些灰质DTI发现的病理生理相关性，但它们可能反映了由于脊髓上输入被剥夺而导致的运动神经元群的突触变性。了解脊髓病理的组织特异性方面可能使临床试验中更有效地定位和监测再生和神经保护药物。
      临床与电生理联合分析：

   为了建立高级MRI分析的可解释性，必须探索神经学研究结果如脊髓损伤的神经学分类国际标准(ISNCSCI))、电生理结果如，运动诱发电位和躯体感觉诱发电位和影像学结果之间的三方面关系。与行为学结合的分析可以发现，中央矢状组织桥的宽度与患者在6分钟内行走的距离是相关的。而远离患处发生的萎缩也发现其与临床结果有关。例如，瘫痪患者中，腹侧与背侧角高于患处的萎缩就分别与感知与运动相关的临床量表相关。此外，此外，在患有颈椎脊髓损伤的患者中，腰部肿大的灰质萎缩与外展性幻觉（伸肌）和胫骨前肌（屈肌）的运动诱发电位降低有关。这些变化被认为反映了伸肌和屈肌运动神经元池内的突触变化。      

         脊髓DTI指标的变化与tSCI后临床改善水平相关。根据ISNCSCI损伤量表，tSCI损伤较重的患者颈、胸、腰段的各向异性分数较低。脊髓损伤患者颈髓的部分各向异性值与肌力(ISNCSCI运动评分)和辨别轻触和针刺感觉刺激的能力(ISNCSCI感觉评分)呈正相关，部分各向异性的背侧测量与感觉功能障碍呈负相关。各向异性分数值在背柱已被证明与躯体感觉诱发电位和振幅在神经胫骨呈现正相关。

Figure 3 tSCI主要dti指标差异分布

      对于急性tSCI的患者，损伤部位的分数各向异性，平均扩散率和轴向扩散率的基线测量值（创伤后<24h）与受伤后1年的ISNCSCI运动评分相关。有趣的是，同一项研究还发现，轴向扩散率可以最好地预测神经系统（ISNCSCI损伤量表）和功能（脊髓独立性测量）结果。轴向弥散性与轴索损伤密切相关，提示脊髓轴索损伤是影响患者康复的主要因素。这一结论得到了一项小动物研究结果的支持，该研究发现轴向弥散率和后肢运动功能恢复之间有密切的相关性。另一项使用术前DTI调查颈部tSCI的研究显示，在C1-C2水平上，脊髓和皮质脊髓束的平均分数各向异性较低的患者，根据ISNCSCI上肢运动评分和ISNCSCI损伤量表，其损伤程度也较低。然而，这两项研究都采用了回顾性设计，并使用了在急性损伤后阶段获得的临床评分。在使用DTI预测结果方面，DTI指标与在慢性损伤后阶段获得的临床评分的相关性更令人感兴趣，因为大多数tSCI患者在损伤后的第一年就表现出改善。

Figure 4脊髓分区与主要分析部分

4.退行性脊髓疾病：     

   4.1宏观结构的改变：      

         狭窄病灶分析：在常规的临床分析中，通常用于tSCI诊断与评估的T1加权与T2加权像也可用于退行性脊髓疾病DCM中如颈髓受压程度、受压原因、受压脊髓水平数量和可能的颈脊髓病程度等脊髓病变的诊断。通常脊髓压迫常见于C5-C6之间啊，但是在C3到C7椎骨之间也有不同程度的压迫发生。在T2加权像中，我们发现脊椎切面中脊髓的面积降低了，而灰质对白质的比例升高了，这种准确地测量可提高后续诊断的准确率，并与临床损伤存在相关性。      

         远端退行的发生：与健康个体相比，DCM患者脊髓横截面积、头侧和尾侧狭窄减少，说明局灶性压迫可能引起远端萎缩。另一项在DCM患者中的研究发现相对于健康人类说，其在C2-C3椎骨之间的脊髓灰白质的面加分别低了7.2和13.9%。在白质中背侧角相比于腹侧角呈现出更多的萎缩。在脊髓背侧角中包含通往丘脑的神经元，而在腹侧角中包含与运动相关的神经元。因此，观察到的背角的退化可能解释了运动症状之前的感觉缺失，以及DCM早期患者所经历的感觉缺失。在患有轻度DCM的患者中，在初次临床就诊后1年，狭窄部位的脊髓截面积减小，并且也报告了狭窄的鼻侧脊髓面积呈强烈（但无显着性）下降趋势 。
     4.2微观结构的改变：       

         将DTI应用于DCM患者的基本原理令人信服。与传统的MRI相比，DTI对微结构特征的敏感性更高，表明该技术可以在疾病进展的早期提供病理学的敏感和特异性标志物。因此，可以通过在临床过程的早期和随后的康复过程中评估脊髓的病理生理状态来改善临床诊断。早期诊断在DCM中至关重要，因为它可以进行早期干预，以帮助防止进一步损害脊髓。与传统的MRI相比，DTI还有望提供更好的功能结果预测。当每个白质通道传达特定的功能信号时，DTI提供的有关每个白质通道损害的性质和程度的知识可能使我们能够预测出受影响患者的功能结果和特定残疾。     

    越来越多的证据表明，狭窄部位的DTI指标会随着脊髓病的发展而改变。急性压迫后，据报道各向异性略有增加，这可能是轴突纤维受压导致胞外空间减少而对轴突没有损害的结果，这一点在弥散成像模拟实验中得到证实。在已建立DCM的患者中，研究一致报告了在压迫部位的各向异性降低和平均弥散率增加。在压迫部位也观察到了轴向弥散率和径向弥散率的提高。此外，即使在无症状的颈椎脊髓压迫患者中，压迫部位的各向异性值也有所降低.       

         与tSCI一样，在DCM患者的狭窄上方和下方将DTI应用于脊髓可帮助我们更好地了解远离损伤的退行性变化。有研究报道，与健康个体相比，DCM患者的C2–C3之间的各向异性降低，而C2–C3的平均弥散系数增加。但是，这些改变的幅度小于狭窄程度。同样，在狭窄的尾部观察到各向异性降低，平均弥散率增加，延伸到腰椎扩大。这些变化在白质区域中分布不均匀。背侧和外侧柱的各向异性减小比腹侧柱更明显（图5）。       

    与tSCI患者的发现相比，DCM患者的狭窄程度在径向上，下方和水平始终呈放射状扩散，这说明局灶性狭窄触发了远端髓鞘脱失。然而，研究发现，与tSCI患者观察到的轴向弥散率降低相比，狭窄处上下的轴向弥散率升高。对于这一观察，最有可能的解释是，在DCM患者中，狭窄处的压迫和周围结构的丢失导致纤维密度的升高和细胞外空间的减少。然而，径向弥散率的增加被发现比轴向弥散率的增加要高很多甚至多达两倍，这表明髓鞘脱失是发生在86岁和狭窄水平80岁以上的主要退行性过程。Martin和他的同事发现，在轻度非手术DCM患者中，狭窄水平的部分及其附近范围的各向异性在1年的时间内都有所减少。     

    与tSCI一样，DCM患者的灰质变化很少被研究。主要在一群患有轻度到中度的DCM和感觉障碍的患者中，Grabher和他的同事们发现其腹侧弥散率增加而非发生在病灶处，表明灰质进行大面积退化之前的压迫级别以上的临床重要运动损伤变得明显。虽然这一变化确切的病理生理学原因还不清楚，但该研究的作者认为，增加的平均弥散率可能是由固有脊髓回路受到干扰和运动神经元皮质脊髓的退化引起的。      

    结合电生理学研究：对于DCM患者中，宏观与微观结构的分析都显示在脊髓萎缩病灶以及C2-C3之间的核磁指标与病人的临床得分相关性较高。其中，改良的日本骨科协会(mJOA)评分测量的DCM严重程度与各向异性值正相关，而Nurick评分与各向异性值呈负相关。在脊髓功能的电生理测量方面，2014年发表的一项研究发现，与健康个体相比，具有异常的躯体感觉诱发电位的DCM患者在狭窄上方的C1-C2水平上的背柱部分各向异性降低。然而，另一项研究发现，压迫水平的DTI指标在区分有无症状的DCM患者(敏感性65%，特异性71%)方面优于基于体感和运动诱发电位方法(敏感性和特异性均<50%)。       

         DTI由于其可有效区分白质中可逆与非可逆变化过程，相对于以往的核磁成像方法更加有效预测DCM患者术后恢复效果。然而，关于压迫部位的DTI指标与术后结果的相关性的矛盾发现也有报道。2013年的一项研究发现，术前各向异性越高，术后颈部残疾指数的改善程度越高，而Nurick和mJOA评分则越低。相比之下，最近的一项研究发现，术前测量的最大脊髓压迫水平的部分各向异性与术后3个月mJOA评分的变化显著相关，但与颈部残疾程度无关。在一项应用DTI在狭窄上方的研究中，术前C2部分各向异性与良好的手术结果相关。另一项研究发现，术后的平均弥散率随时间下降。而术前DCM患者的平均弥散率越高，mJOA评分的恢复速度越慢。

Figure 5 DCM主要DTI指标差异分布

 

5.tSCI和DCM的比较     

    尽管tSCI和DCM疾病发作的时间分布存在明显差异，即tSCI是突然发生而DCM中症状逐渐发展，并且存在如出血大量继发性损伤。但实验证据表明两种病理都涉及类似的神经退行性改变。实际上，在损伤后远端继发性神经变性的程度在tSCI和DCM中非常相似。例如，tSCI患者的C2–C3截面积上组织面积降低了15–30％，轻度DCM患者的降低了17％。     

    在所有脊髓病理学研究中，对于活体的脊髓的DTI研究都揭示了脊髓弥散性的改变。这些如轴突结构的解体和髓鞘脱失等变化伴随顺行和逆行变性的指标的变化，这已在小动物体内研究中得到了证实。尽管tSCI和DCM在致病原因上有所不同，但是都会导致相应各向异性的降低。在所有的病例研究中都发现径向弥散率的升高，这说明不同的病灶与萎缩都会导致远端的髓鞘脱失。但是相对不同的是，轴向弥散率的发生只存在tSCI，而DCM中却没有类似的情况。这种差异可能与轴向扩散率变化的组织病理学相关方面的差异有关，轴向弥散率的降低可能轴突细胞骨架的崩解有关，而轴向弥散率的升高或可说明纤维束收到压缩使得纤维的密度增加。tSCI和DCM在微结构上的差异或许与损伤程度存在相关性，但是可以发现tSCI患者的损伤程度是要远远高于DCM患者的。显然，这需要进一步的研究来充分理解这些条件下白质退化的细微差别。    

    但是本文中的大部分研究都关注了tSCI和DCM神经退行的空间变化模式。仅有少部分关注了疾病的发展进程。后续的研究应该更加关注由tSCI和DCM引发的继发性退化。我们预计引起tSCI的钝性创伤将对脊髓的结构和功能完整性产生直接且持久的影响，而DCM的逐渐发作会导致较慢的神经退行性病变。 

6.研究趋势与进展     

    尽管当前研究已经清楚地证明了DTI检测正常情况下出现的脊髓白质变化的能力，但是脊髓DTI在常规临床实践的采用是与所涉及的困难阻碍相关的，需要获得高质量、可靠的数据,并且当下还缺乏自动化的数据处理软件,并面临着正确解读DTI的病理生理相关指标的挑战。为了解决这些问题并促进脊髓弥撒MRI的临床应用，多线发展才是最佳选择。

    6.1数据采集研究进展    

    过去的十年间，为了最大化提高数据的信噪比人们已提出了多种的成像方法。这其中包括改进用于脊髓成像的新的接收线圈设计和具有更强扩散成像梯度或更高磁场强度(超高场MRI)的新磁共振系统。其他技术，包括专门为脊髓量身定制的脉冲序列，动态和实时匀场以及对场波动的回顾性校正，都试图将DTI的畸变和其他与呼吸有关的伪影降到最低。     

    当前使用的DTI核磁成像技术是由Stejskal和Tanner在1960年开发的。最新的诸如双弥散编码成像技术、非线性弥散编码技术，这些方法允许在采集数据时可支持更加复杂的参数。但是这些方法的临床应用仍是一个挑战。   

         弥散张量程序研究进展：     

    DTI相对于其他的弥散成像方法来说，是一种简单的可以可快速成像、应用比较广泛以及高可信性的成像技术。尽管轴向弥散率和径向弥散率已经可以分别用于说明轴突损伤和髓鞘脱失的程度，但是终究无法直接说明其生理学意义。因此在本质上这些指标是非特异性的，并且对于诸如轴突密度、髓鞘形成、直径与方向等不同程度的生物因素的变化敏感。此外，DTI模型在高b值时迅速变得不足，信号的受限制扩散分量变得更加突出，导致与高斯分布产生偏差，并需要使用诸如弥散峰度模型（DKI)来对高阶项进行求解。为了提高扩散核磁共振成像的特异性和适应高b值扩散的非高斯性，已经开发了更先进的扩散信号模型。这些技术中的一些如CHARMED、NODDI等可代表生物物理模型，其指标直接针对轴突密度或轴突的定向弥散之类特性。     

         近五年来这些先进的弥散成像方法在第一时间就用到了SCI患者的研究上。Hori及其同事使用NODDI观察到DCM患者的背柱和外侧皮质脊髓束的轴突内体积分数降低，提示狭窄上方的部分神经变性。另一项研究发现，与传统的DTI指标相比，使用NODDI测量得到的术前轴突内体积分数与神经功能障碍和术后神经功能恢复的严重程度相关性更强。尽管这些技术已经显示出对现有方法如通过提供诸如轴突密度之类的微结构特征的更具体标记等改进，但是新模型的复杂性更要求以高信噪比获取更多数据 。例如，NODDI要求图像至少具有两个不同的b值，其中之一远大于DTI通常所需的值。     

    而在临床应用中多花费额外的时间来获取高质量数据的做法并不实际。此外，为了从宏观核磁成像体素估计其微观结构特征，这些高级弥散模型依赖于有关组织弥散性的强大假设。但是这在经历神经变性的组织中可能不成立。尽管该假设是基于生物物理模型的特征，并且需要通过与金标准组织学方法进行比较来进行验证，但是通过使用例如双扩散这样先进的采集方法，某些微观模型参数可能会变得更好的编码序列。     

    其他先进的MRI技术可为DTI提供补充信息，并可用于多对比度生物物理模型。这样的互补MRI技术包括但不限于磁化转移成像（MTI），髓磷脂水分数（MWF）成像，磁共振波谱法和功能核磁成像（fMRI）技术。     

    其中磁转化成像与髓磷脂水分子数成像相对于一般的DTI成像可以提供对髓鞘更加直接的测量。MTI量化了大分子群和游离质子群之间的相互作用，使其成为敏感但非特异性的髓磷脂测量方法，而MWF成像则依靠多参数T2像来测量髓磷脂水分数，即对髓鞘相关水信号的比率总水进行分析。使用MTI进行的一项研究发现，与健康对照组相比，SCI患者在C2-C3水平上的磁化传递率较低，这表明其中大分子含量较低，这可能是由于脱髓鞘所致的。      

         磁共振波谱成像可通过测量大脑或者脊髓中特定组织的化学成分构成，提供化学或生物学信息。脊髓中的主要靶分子包括N-乙酰天门冬氨酸（NAA），胆碱，肌酸，肌醇和谷氨酸。代谢物浓度的变化可能表明tSCI中发生了病理生理过程。例如，作为神经元完整性标志的NAA的减少可能反映了神经变性。肌醇增加，这是反应性神经胶质增生的标志，表明神经炎症。胆碱的减少（这是细胞膜和髓磷脂更新的标志）表明脱髓鞘和神经变性。在一项研究中，tSCI患者在C2–C3水平（高于损伤水平）的脊髓中NAA与肌醇的比率以及胆碱与肌醇的比率均低于健康对照组，这可能反映了神经退行性变，脱髓鞘和/或反应性神经胶质增生 。在相同的脊髓水平上，另一项研究发现DCM患者的NAA与肌酸值比较低，表明轴突和神经元丢失。      

         基于血氧信号的功能核磁成像方法以及灌注成像方法也可使我们获得脊髓的功能信息。灌注MRI测量局部血流量，而BOLD fMRI可以测量由于血流量变化引起的局部磁场扰动。因此，这两种技术都通过利用氧合血红蛋白溶氧和脱氧过程引起的血液顺磁性改变来提供神经元活动的间接量度。在脊髓损伤患者中进行的为数不多的脊髓功能磁共振成像研究已经证明，功能磁共振成像能够检测在运动或感觉刺激下损伤水平以下发生的神经元活动。在一项研究中，功能磁共振成像应用于颈椎或胸椎tSCI患者的脊髓，并在他们每条腿施加热刺激。即使患者没有感觉到刺激，也可以观察到神经活动在损伤的尾部(腰髓)。在另一项功能磁共振成像研究中，tSCI的患者在接受皮肤刺激时，他们的背侧体素比健康人更活跃，而在皮肤刺激时，他们的感觉水平是正常的。     

    在tSCI患者中进行的少数脊髓功能磁共振成像研究表明，BOLD功能磁共振成像能够检测神经元活动，该活动发生在对运动或感觉刺激作出反应的损伤水平以下。有研究将BOLD 功能核磁成像应用于tSCI患者的颈椎及胸椎脊髓的研究，这些患者正在接受对每条腿的四次腰部皮肤刀的热刺激。即使患者没有感觉到刺激，也能观察到腰部神经元的活动。在另一项BOLD 功能核磁成像研究中，当tSCI不完全的患者在受到刺激时，背侧柱中的激活的体素要比健康人多。    

    类似于功能核磁，灌注成像研究对于脊髓的研究也存在挑战。有研究利用基于钆的造影剂的灌注成像已被用于DCM脊髓病征的研究。较高的颈部压迫程度与较低的相对脊髓血容量（指示缺血）相关，而较差的神经系统功能与相对氧提取分数（指示缺氧）存在联系，这支持了压迫导致局部缺血和缺氧的假说。     

   6.2核磁成像人体生理学研究：     

    利用核磁影像技术实现活体中的解剖学研究，联系宏观与微观结构下组织构建的关系，已成为一项新兴的学科。这些活体解剖学研究使用了诸如NODDI这样的先进的成像方法，用以揭示诸如神经元轴突走向或者髓鞘结构分布这样的微观组织信息与磁共振信号的关系。而现在也有研究团队发现通过诸如DTI或者DKI（弥散峰度成像）获取的影像学指标与生理学指标存在较强的相关性。这种关系将有利于改进DTI指标的经典解释。     

    尽管利用磁共振成像技术已经可以提供许多为结构的特异性的标记，但仍然存在许多局限。其中之一在于DTI是基于水分子弥散运动提出的模型，使得其对于水分子要比真正的轴突密度更加敏感。为计算轴突密度，就需要结合多种复杂的成像技术。这种度量的一个重要例子是纤维通路的g比率，它表征了轴突的髓鞘化程度。而轴突的髓鞘化程度影响纤维通路的传导速度，并且将tSCI或DCM患者的g比率测量值与电生理指标进行比较可能是一个有趣的研究思路。

   6.3数据处理方法研究     

    过去六年来，包括脊髓和灰质的自动分割、人工去除工具、脊髓模板的标准化和基于模板的分析技术在内脊髓MRI图像处理技术有了很大进步。自动分割算法可以取代原有耗时耗力的人工分割，避免人工分割中不同主试的主观认识偏差对结果的影响，提高分析的可复现性。在2016年的一次脊髓分割挑战中已有许多的自动分割算法可以提供与手动分割相当的分割效果。其中2017提出的PAM50147模板作为首个广泛使用的高对比度全脊髓模板，已被引入脊髓的研究之中，这促进了组分析与多中心分析的研究，并实现了自动化的脊髓特异性 分析与基于追综的分析。而于2018年引入的灰质147图谱有望进一步提高从灰质中提取DTI指标的可行性和可靠性。 

结论：     

    本文回顾了磁共振成像技术在脊髓受伤后脊髓在宏观和微观尺度上对其完整性进行的研究。大量证据表明，tSCI或DCM患者的DTI指标其中尤其是各向异性对局灶性和远端变性具有敏感性。轴向和径向弥散率可以提供对变性性质的进一步了解，并揭示了tSCI后脱髓鞘和轴突崩解的迹象以及DCM患者中髓鞘脱失的迹象。     

    当前已有大量研究评估影像学指标、临床评估以及病人恢复速度的关系。其中各向异性与ISNCSCI临床得分有较高的相关性。这些联系在空间上是特定的，比如背柱部分各向异性的减少就与感觉障碍有关。在两种病理学中，分数各向异性的较大降低与体感诱发的潜伏期更大有关，这表明轴突的微观结构与功能之间存在直接联系。尽管这些关联提供了对轴突结构与功能关系的有用见解，但它们大多建立于疾病的慢性期。要研究DTI预测患者预后的能力，需要更早地进行测量，因为尚未明确定义损伤的发作，这在DCM中可能是一个挑战。在tSCI中，有证据表明急性期的轴向弥散性可预测1年时的功能恢复结果（通过ISNCSCI评分测量），这可能说明脊髓中的轴突损伤是影响患者康复的主要因素。因此，在tSCI和DCM中，神经影像生物标记物可以作为介入性试验的替代终点，这将使开发更有效的治疗手段成为可能，并最终导致个性化的患者护理方法。但是，DTI指标在临床环境中的诊断和预测效用仍未得到充分研究。      

         现有数据的局限性包括使用较小的数据量、患者特征（例如损伤的程度和严重性）以及图像采集和后处理技术方面的差异。将来，需要进行大规模的前瞻性研究，包括先验假设，患者的分级分析以及标准化的数据采集方法。同时需要进行多中心数据验证以及强大的自动图像处理和分析技术，以确保分析过程的可重复性并能够将结果推广到其余患者中去。此外，为了将影像学指标建立为临床诊断工具，它们必须提供有关单个患者病征的信息，而不仅仅分析显著的群体差异，从而了解这些影像学指标与临床信息的关系。

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