基于人脑连接组学将疾病症状映射于脑网络

    脑损伤常常会带来一些疾病症状，同时一些精神性疾病也往往难以找到明确的结构损伤部分，因此传统的将神经症状映射到特定区域的局灶性脑损伤的研究已经越来越受到各种局限性的影响。越来越多的研究发现，许多神经学和精神病学症状更接近于是由处在一个连接不同区域的网络所支撑的。基于这样一种趋势，来自哈佛医学院和贝斯以色列女执事医疗中心（Department of Neurology, Harvard Medical School and Beth IsraelDeaconess Medical Center）的Michael D. Fox在The New England Journal of Medicine发文对这一研究方向进行了讨论。 

    作者指出，人脑连接组通过将来自于数千名健康人的功能磁共振成像进行网络分析，提供了大尺度的人脑连接图谱。通过连接组，可以将在不同的位置造成相同症状的病变以以往研究中不可能的方式连接到相同的网络中。这种方法被称为病变网络映射，正被应用于与各种神经和精神症状相关的病变，包括幻觉、妄想、异常运动、疼痛、昏迷、认知或社交功能障碍。作者认为，通过连接组定位可能为有复杂神经和精神症状的患者提供了新的治疗靶点。为了理解这种新的症状定位方法，了解经典的症状定位、功能成像、人脑连接组的演变以及症状网络映射的分析方法是很有帮助的。 

    1.局灶损伤性研究综合讨论

    局部损伤分析是临床神经学的基础，也是大多数神经症状和行为定位的基础。脑功能定位的传统神经学方法是通过识别损伤的局部区域来实现的。例如，中风——其对应的症状或体征可表现为瘫痪。传统上与额叶损伤相关的复杂行为，如冷漠、攻击性或社会抑制解除，也以这种方式进行了研究。这种类型的分析允许将神经解剖结构和人类行为表现之间进行因果推断。

   作者指出，最早以尸检资料为基础的病变研究，其相关性大于因果性，因为症状与观察到的病变相隔多年（很难指出尸检观察到的损伤部位是疾病产生的原因还是疾病导致的结果）。随着计算机断层扫描(CT)和磁共振成像(MRI)的出现，可以通过成像检测到新症状和新病变之间的时间对应关系，从而可以以这种方式推断出因果关系。

    为了说明以往研究的典型特定，作者举了几个著名的研究实例。局灶性脑损伤的典型和具有历史意义的神经学病例包括Louis Victor Leborgne (Tan)，他的左额叶损伤确立了该区域对于言语产生的重要性(图1A); Henry Molaison (H.M.)，他的内侧颞叶损伤让我们了解到这个区域在记忆中的重要作用(图1B);。当病变在许多不同的部位引起相同的症状时，与没有引起特定症状的病变部位进行比较，增强了病变分析的实用性（图1C）。

图1 A、B为经典局灶性研究经典部位，C为同症状病人的不同损伤部位举例

但随着时间的推移，我们可以明显发现，基于损伤的定位有时是有缺陷的，因为相似的症状可以由不同的大脑位置的损伤引起(图2)。例如，大多数破坏语言的损伤位于左额叶皮质外，大多数破坏记忆的损伤位于海马外，而破坏社会行为的损伤往往位于额叶皮质外。

即使有相同症状的患者之间病变的位置重叠，重叠的位置也可能不符合关于大脑这部分功能的传统观点。例如，引起幻觉的脑干病变在中脑和丘脑内侧重叠，但这些部位在视觉或视觉表象中并没有被发现具有明确的作用。因此，症状和病变部位之间的关系并不直接。其次，许多复杂的症状发生在没有明显脑损伤的患者身上，这一事实也限制了基于损伤的定位。常见的神经行为和精神疾病，如谵妄、健忘症、自闭症和精神分裂症，发生在没有明显脑损伤的患者。动物模型只能不精确地复制这些疾病，这使得大多数神经精神症状和疾病的离散定位表现并不确定。

图2 相同疾病表现但局灶损伤不同的病人脑损伤示意图   

2.功能磁共振成像研究综合讨论

功能磁共振成像可以检测脑代谢、血流、血氧、水扩散和电刺激的区域变化。因为这些生理变化可以在解剖学上以完整的区域被识别出来，通过神经成像手段可以在没有结构性脑损伤的病人身上定位症状。功能磁共振成像在分析精神症状方面特别有用，如幻听、焦虑和抑郁，在这些症状中，某些区域活动的变化可以直接关注这些症状的潜在治疗目标。

磁共振成像还可以通过测量大脑连通性的方法来显示相互作用的大脑区域网络。研究者目前开发了两种类型的连通性测量手段。解剖连通性来自对水扩散敏感的dMRI序列(图3A)。由于水沿着白质纤维束的运动比穿过它们更自由（即水分子的布朗运动），因此有可能重建白质通道，并识别在区域间通过的纤维(图2B)。这些重建的纤维图与死后的人类研究和非人类灵长类动物的解剖追踪研究相当吻合。功能连接来自于对血液氧合自发波动敏感的fMRI序列，这是神经元活动的间接标记(图2C)。这些自发的波动发生在大脑的所有区域。当两个区域的自发活动正相关或负相关时，这两个区域被称为功能连接。

图3 大脑连接的两种方法（dMRI和rest-fMRI）

    一般来看，在解剖学上相连的区域往往也在功能上相连。然而，功能连接提供了一种不同于解剖连接的图谱，因为它反映了大脑区域间更广泛的多突触连接和连接功能关系的影响。有了这两种类型的脑连接技术，超越单一脑区域定位的复杂症状可以映射到更大的分布式脑网络。

   功能性神经成像同样具有局限性,病人常常在图像采集时移动,这会影响成像的质量数据。有严重症状的患者可能会感到激动或困惑，这可能也会使图像获取困难。此外，不同的神经影像学方法的结果往往不一致。根据成像技术的不同，相同的症状可能与一个区域的萎缩、另一个区域的代谢减少以及意想不到的其他区域之间的连接有关。影像学检查结果也可能随着时间的推移而改变，与治疗、疾病持续时间和疾病严重程度有关。

    同时，功能神经成像可以识别症状的相关关系，但这种关系不一定是某种症状的原因（即相关分析难以完成因果联系的建立）。例如，神经成像相关可能是对症状的补偿，而不是其原因，这种变化其目的可能旨在抑制某一区域活动的变化可能会使症状恶化发生。或者，如果大脑区域活动与某种症状相关，但不是因果关系，那么瞄准该区域的治疗可能没有效果。这些模糊性使得功能神经成像很难直接与治疗目标相关联。
    由于解释功能磁共振成像研究中出现了这些困难，一些研究者主张使用脑损伤研究来恢复传统的症状定位，因为它们提供了因果推理的途径。然而，随着功能神经成像和脑网络可视化的经验的积累，损伤分析的局限性也在变得越来越明显（这里是不是已经开始理解作者的观点了，两种技术的各自缺点为两种技术的合作提供了最实际的基础——应用基础）。

   具体来看，如果一个复杂的行为需要多个连接的大脑区域的综合功能，这些区域中的任何一个区域的损伤都可以破坏行为并导致类似的症状。类似地，对区域间连接的破坏可能导致复杂的断开症状，而行为所需的皮质区域却保持完整。这一点在对无失写症的失读症(alexia without agraphia)的研究中得到了证据。失写症中，视觉区域和语言区域之间的联系受到损害，阅读能力受到破坏，而写作能力却完好无损，但大脑皮层的语言区域没有受到损害。

   神经症状也可能是由于大脑解剖完整区域的生理变化导致的，这些区域距离病变较远，但与病变相连，这种现象被称为神经机能联系不能（diaschisis）。例如，脑干的损伤可能通过对外纹视觉皮质（初级视觉皮层）的远端影响而引起视幻觉。

    这些间接的和较远的生理效应在许多类型的脑损伤后被发现，尤其是急性脑损伤，并且可能是以前难以理解的损伤所引起的症状的一个常见原因。尽管大脑的连接、断开和神经机能联系不能现象在神经症状产生中的作用已经为人所知超过一个世纪，但目前，神经学还相对缺乏一个将这些因素纳入症状定位的新工具或者说新方法。   

    （作者通过这一段对功能磁共振研究的总结进一步指出了基于解剖局灶性损伤研究方法的局限性，并且对功能磁共振研究的特性以及局限性也进行了讨论。作者在最后提出了一个问题，即明确大脑的连接、断开和神经机能联系不能现象在神经症状产生中的作用在当前的神经学研究中缺乏一个将这些因素纳入症状定位的新工具或者说新方法。这一点也是作者在后续文章中要提出的观点） 

       3.人脑连接组

   与人类基因组类似，人脑连接组提供了一种可以绘制神经精神症状的资源。来自有症状患者的连接数据可以与这个标准数据库进行比较，以确定复杂症状的相关关系。这种资源在将引起类似症状的病变部位与一个共同的网络联系起来方面也很有价值，而不仅仅是一个单一的位点，这种方法将有助于理解以前那些令人感到困惑的疾病。 

       4. 基于病灶的人脑连接组

   人类连接组可以用来确定位于大脑不同部位的病变组织，其引起类似症状的这些不同部位是否位于同一个大脑网络。这是对传统病变分析的一个进步，因为相同的症状往往是由于上述的连接性、断开性和神经机能联系不能在不同的位置造成的病变（图4ABC）。病变位置及其在连接网络中的位置的组合也是功能神经成像的一个进步，因为这种方法只需要一个静态图像定位病变，然后可以将其映射在连接组上，而不需要对特定的病人进行专门的扫描。

    一个例子说明了病变分析中连接组的概念，这是一个对常见的瘫痪问题的研究。脑干、中脑、脑桥或大脑皮层的破坏性损伤都可能导致另一侧肢体瘫痪。这些病变不能在一个大脑区域中重叠，但都与皮质脊髓束交叉，这是一种可以用连接组显示的解剖学联系。病变与皮质脊髓束交叉的程度与运动障碍有关。在空间忽视、失语症和Gerstmann综合征(失写症、计算障碍、左右混淆和手指失认症)中，对大脑白质束（而不是皮层的特定区域）也有类似的定位作用。研究表明，引起最多症状的病变发生在大型白质通路的交汇处，以及功能上与大量其他大脑区域相连的中枢。

   然而，想明确上述例子中各损伤部位间的解剖联系从而确定疾病症状相关的损失部位处于同一个解剖网络是需要先天知识的，需要研究中明确的知道哪些解剖或功能连接对哪些症状是重要的。但是，对于大多数神经精神症状，这一信息是未知的。

   因此，我们可以进行一种称为病变网络映射的反向分析。该方法首先通过常规临床成像(MRI或CT)确定研究对象的症状位置，然后这些结果被追踪到一个标准的大脑图谱上（图4D）。将这些连接组数据，共同配准到标准脑图上，然后用来确定一个网络，连接到每个病变位置。虽然解剖连接组就已经可完成这样的目的，但大多数研究使用功能连接组是为了纳入尽可能广泛的多突触连接网络，而不是以简单的点对点方式连接（这里简单但有效的解释了结构连接网络与功能连接网络为什么都是必要的这个问题！）。

图4 基于人脑连接组的症状连接网络的映射

    然后，从具有相同或相似症状的不同患者的症状中提取网络图进行重叠或统计比较，以确定这些症状的共同联系。例如，在视觉幻觉的情况下，病变的位置在功能上与外纹视觉皮质相连(并呈负相关)，而外纹视觉皮质（即初级视觉皮层）是与视觉表象有关的。

    病变网络映射已被应用于多种其他神经精神症状，其中许多症状已经脱离了传统病变分析的定位方法(图5)。这些症状包括幻听、失语症、疼痛、偏瘫、帕金森症、决策障碍、熟悉错觉（Delusions of familiarity）、步态冻结（帕金森病症状，Freezing of gait）、犯罪性行为（Criminality）、昏迷、意志和行为障碍。在每一种情况下，引起相同症状的不同部位的病变都是同一个大脑网络的一部分，由它们的功能连接性来定义。这些结果的病变网络映射是可复制的独立组患者的病变，造成相同的症状。并且，与不同的病变的差异是具体的。

图5 不同的疾病在网络映射研究中的表现,Hemichorea（偏侧舞蹈症），其余在上文中

    我们看出，对于某些症状，病变位置显示出与多个区域的连接或网络的连接，这些区域或网络可能需要同时受到影响才能产生症状。例如，引起熟悉错觉的病变(例如，Capgras综合征)既与后压部皮质(涉及熟悉度检测)有关，也与右腹侧额叶皮质(涉及信念评估)有关。这种双重连接模式可能有助于解释单个病变如何破坏两个功能，并导致复杂和不寻常的症状。与犯罪行为有关的病变部位也被初步连接到两个不同的大脑网络中。

    在这一部分，作者基本阐述了基于人脑连接组的病变网络映射方法的实现过程。同时结合实际研究中已经出现的一些实例研究阐述了这种方法带来的对疾病的生理机制研究带来的帮助。在后续的部分，作者讨论这种研究方法目前存在的局限性，同时指出了未来的发展方向。 

5.局限性

   当引起不同个体症状的病变在同一脑区重叠时，我们可以推断该脑区在症状形成中起着因果作用。当病变在一个单一的大脑网络中重叠时，我们可以对这个网络做出同样的推断。然而，这种因果推理并不一定延伸到网络的中心区域，尽管该区域在定义网络方面起着关键作用，但它对于产生症状来说可能是关键的，也可能不是关键的（这可能是这种方法对于确定临床刺激靶向位置带来的最大问题）。

    例如，引起幻觉的皮层下病变属于一个单一的网络，其定义是与网络的一个重要组成部分——外纹视觉皮层的功能连接。因此，与外纹视觉皮层的功能连接定义了一个区域网络，当这个网络受到损害时，可以引起视觉幻觉。然而，外纹视觉皮层仅在大脑连接模式的基础上与损伤性视幻觉有关。病变网络映射所产生的区域关联是强是弱，还是与功能神经成像的关联相辅相成还有待确定。

    对于没有相关破坏性脑损伤症状的患者，病变网络映射的相关性也仍不确定，但已经有了令人振奋的发现。例如，引起幻觉的病变部位与精神分裂症患者的过度活跃区域有关，在这些区域中，没有一致的脑损伤，而这些患者出现了幻觉。但是，幻觉的临床特征在精神分裂症患者和脑局灶性病变患者之间有所不同，精神分裂症患者的功能神经成像异常远远超出了该网络。病变网络映射能否识别出与特定症状相关的脑区，而不依赖于症状产生的原因，这是一个有待研究的领域。最后，病变网络映射关注损伤引起的症状的空间成分，但时间成分可能同样重要。随着时间的推移，损伤引起的症状会随着大脑对损伤的反应而改变，从而导致补偿和恢复的动态过程

    总结：

   基于数十万人的连接图谱、高分辨率成像方法以及电刺激沿神经网络的传播都在开发之中。整合不同连接组的结果，包括基于执行不同任务时获得的数据的连接组，可能比基于单个连接组的分析提供更多的信息。连接组数据集可以性别匹配，并与每位患者年龄匹配，从而在个体基础上对复杂行为进行更准确的分析。随着人类大脑连接组图谱的改进，它们作为绘制复杂神经逻辑和神经精神症状图谱的资源的价值也会随之提高。 

原文：

Mapping symptoms to brain networks with the human connectome

MD Fox - New England Journal of Medicine, 2018

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