AJP：纵向研究：抑郁症青年在当前期和累积期的奖赏系统的功能障碍具有不同的神经基础

       大量研究表明，奖赏系统功能障碍是抑郁症的相关和预测因素。最被广泛发现的抑郁症患者大脑功能异常的脑区为纹状体，甚至皮质-纹状体环路对金钱奖赏的反应都较为迟钝。本研究是一个系统性的纵向研究，从2002年起对300多名儿童，从3-5岁起进行跟踪，测量其学龄前、学龄期、青春期的抑郁严重程度，结合fMRI扫描，分析个体在不同的抑郁阶段，即当前抑郁和累积抑郁，在面临奖赏预期和奖赏接收刺激时，神经反应的差异。结果显示，奖赏系统神经环路在当前抑郁和累积抑郁阶段存在变异，特别是早发性抑郁患者之间存在重要差异。早期和累积的抑郁症经历破坏了皮质-纹状体回路对奖励性线索的反应，而青春期出现的急性抑郁症只会破坏腹侧纹状体。
      背景

      在成人和青少年中，奖赏系统功能障碍（奖赏学习障碍、大脑奖赏网络对奖赏的反应减弱）似乎同时甚至前瞻性地与抑郁症相关。抑郁症患者的纹状体（尾状体、豆状核、伏隔核）对奖赏刺激的反应趋于迟钝，且这种反应迟钝可以预示此后的抑郁发作。奖赏系统的功能障碍可能是抑郁症相关的神经因素之一，甚至是一个风险因素。本研究针对一批从学龄前就开始参与早发性抑郁症纵向研究的青少年样本，旨在考察皮质-纹状体回路中支持奖赏加工的区域与当前抑郁和累积抑郁严重程度之间的关系。

      有研究表明，大脑对奖赏的反应不只包含纹状体，还包括一个广泛的皮质-纹状体回路，这一回路还包括前扣带皮层（ACC）和岛叶。有研究提示皮质-纹状体回路的低反应性可能在抑郁发作后持续存在，同时使患者，尤其是早发性抑郁症患者，面临复发的风险。具体地说，纹状体功能可能在抑郁症的同时发生紊乱，而早发性抑郁症中纹状体的破坏可能反过来破坏皮层区域的发育及其功能。在晚发性抑郁症中，皮层区域更加发达，因此它们的功能可能较少受到抑郁症的干扰。本研究的纵向样本为检验上述猜想提供了一个很好的验证机会。

       此外，有证据表明，青少年时期的抑郁和对奖励线索（预期）和结果（接收）的反应迟钝有关，说明抑郁患者的奖励或享乐体验可能存在缺陷。但多数研究只观察到对奖赏期待的反应迟钝。因此，确定抑郁与奖赏预期还是奖赏接收的关系更强，有助于阐明与抑郁相关的奖赏加工障碍的神经和行为机制。

       本研究使用功能磁共振成像（fMRI），记录大脑奖赏系统对金钱奖赏和损失的反应，并研究神经反应与当前抑郁严重程度和自儿童早期以来累积抑郁严重程度的相关。由于本研究是纵向跟踪研究，抑郁严重程度的测量均为前瞻性的。此外，以前的研究通常将健康对照者与抑郁症患者进行对比，但本研究使用了抑郁症严重程度的连续测量，相较分类测量更可靠。本研究还通过比较三个不同发育时期（学龄前，学龄期和青春期）的皮质纹状体激活与抑郁症状之间的关系，检验了“早期抑郁和当前抑郁相比，具有更广泛的奖赏网络钝化”这一假说。

      方法

      被试

      306名儿童参加了一项学龄前抑郁症的研究，基线时这些儿童的年龄为学龄前（3-6岁）。成像数据采集阶段在样本达到学龄（8-14岁）时开始， 216名儿童符合条件。还有42名9-14岁，在招募时没有精神病史的儿童参加了该研究。258名儿童中，有148名参加了全部4次成像，其中131例有可用数据。图1是招募过程的时间轴，表1总结了参与者的人口统计学和临床特征。由于一些参与者是较晚招募的，研究结果既包括131名青少年的完整样本，也包括109名初步学龄前评估参与者的子样本。

图1 被试招募和测验时间轴

表1 样本人口统计学指标

      抑郁程度测量

      累积抑郁程度：当儿童年龄在3岁至7岁11个月之间时，让其监护人使用Preschool Age Psychiatric Assessment量表对其进行学龄前心理评估；当儿童年满8岁或8岁以上时，使用Child and Adolescent Psychiatric Assessment量表收集儿童的自我评价和监护人对儿童的评价。最后阶段使用Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia for School-Age Children（K-SADS）量表测量被试的抑郁程度。在Y轴上绘制抑郁分数，在X轴上绘制自初始评估以来的天数，计算出曲线下的面积（AUC），并除以第一次评估和最近评估之间的总天数，以消除研究中的个体时间差异，就得到累积抑郁程度。上述AUC在3个互不重叠的时间段分别计算：学前期（6岁前），学期（6-10岁11个月），青少年期（11岁以上）。

       当前抑郁程度：由Childhood Depression Inventory（CDI）量表中，儿童和父母报告的抑郁症状的平均T分数测量。T分数由原始分数转化而来，反映了基于儿童性别和年龄的标准化分数，平均值为50，标准差为10。

       （注：心理测量中T分数的计算方法：先将原始分数依据标准差和均值转化为z分数，T=Z*10+50，取值范围为0-100，通常落在20-80之间）

       实验范式

      一项事件相关的猜牌任务被用来评估奖赏预期和奖励接受时的神经反应性。在每个试验中，被试被要求猜测一张卡片是“大”还是“小”，并被告知他们要么赢钱要么输钱，或者不赢也不输钱，这取决于他们的猜牌结果是否正确。在猜牌之后，被试收到四个线索中的一个（2000ms），表明他们可能会赢（“赢”线索），可能会输（“输”线索），可能不确定（混合线索），也可能会得到中性反馈，即没有变化（中性线索）。此后被试看到一个十字（0、2000或4000ms），然后收到反馈（2000ms），反馈的是赢钱（奖励结果）或输钱（损失结果）或者不输不赢（无结果），接着又是一个十字（2000, 4000，或6000ms）。在任务结束时，被试被告知他们“赢得”了17美元。该实验包括两个run，36个trial，每个run约8.5分钟,包括12个trial的“赢”线索和“输”线索，6 个trial的混合和中性线索。奖励结果和损失结果各占11个trial，14次无结果。

       fMRI分析

      fMRI数据由Siemens PRISMA 3T扫描仪采集，按照HCP项目指定的最简预处理流程进行预处理。个体水平上GLM模型包括8个回归因子：每种线索的呈现（赢，输，混合，中性），每种可能结果的呈现（奖赏，损失，无），以及每次猜测卡片大小的起始。GLM假设血流动力学响应持续12秒，使用gamma变量基函数与AFNI提供的血流动力学响应函数卷积，模型得到的beta权值代表血流动力学曲线的峰值高度。

       ROI分析

      根据先前的文献选择6个先验的感兴趣区域（ROI）:  尾状核，豆状核、伏隔核、岛叶、背侧前扣带皮层（dACC，Destrieux图谱）、前喙扣带皮质（rACC）。在每个ROI提取“赢>输线索”contrast和“奖赏>损失结果”contrast的平均beta估计值，以及每个ROI激活的平均测量值。所有6个ROI的BOLD信号均值被称为皮层-纹状体回路激活。

       1.利用多元回归模型，将皮层-纹状体网络的激活和当前、累积抑郁严重程度做回归，包括性别、种族、扫描时的年龄和收入需求比在内的协变量。选择这些协变量是因为它们被证明与抑郁严重程度或大脑奖赏系统的功能有关，它们在所有分析中都会被控制。接下来，每个ROI的平均激活分别与当前和累积的抑郁严重程度做回归。

       2.每个ROI的激活分别和在三个不同发育时期的抑郁分数做回归。

      3.将所有三个发育时期的抑郁分同时作为回归因子，以检测哪个发育时期对ROI激活水平影响最大。

       全脑分析

      全脑分析中，本研究使用AFNI中3dttest++下的Clust - sim选项进行非参数置换测试，以找到统计学显著对应的阈值。Clust-sim基于体素水平的阈值和FWE校正后的p值生成团块水平的阈值。结果表明，p的体素阈值为0.005时，累积抑郁程度的最小团块包含448个体素，当前抑郁程度的最小团块包含520个体素（FWE p=0.05）。对于纹状体等皮质下区域来说，这么大的空间范围是不现实的，因此研究者同时采用了一种新的方法，ETAC，也在AFNI的3dttest++内。

       （注：ETAC是一种非参数的检验方法，和经典的方法相比，它的优势在于免除了人工选择阈值这一步骤，并且可以同时发现多种显著的团块。ETAC可以同时检测小的、强的团块和大的、弱的团块。它通过组合来自多个模拟的信息，针对多种测试进行调整以控制总体假阳性率，从而代替人工选择阈值。）

       为了测试从学龄前开始跟踪的子样本是否在相同的团块内显示出类似的激活模式，研究者从完整样本中提取团块并用作后续分析中的mask。在组水平上检查神经活动对“赢>输线索”和“奖赏>损失结果”的contrast。在个体水平上，用多元回归模型来检验上述contrast和当前及累积抑郁程度的关系。
      结果

      组水平上对奖励预期和奖励接收的反应

      被试在皮质-纹状体各个区域对奖赏预期和接收表现出明显的激活，包括背侧和腹侧纹状体、背侧和前喙扣带皮质、岛叶和一些其他区域（p<0.01；图2）。

图2 对奖赏预期和接收的组平均BOLD反应

       抑郁严重程度与奖赏接收的神经反应

      累积或当前抑郁均与皮层-纹状体回路或特定ROI的奖励接收平均激活无关。此外，全脑分析也没有发现任何与累积抑郁程度相关的明显激活团块。当前抑郁程度和部分脑区存在相关但未包含背侧或腹侧纹状体。

       抑郁严重程度与奖赏预期的神经反应

      累积抑郁程度与皮质纹状体回路的平均激活有关（表2，图3），同时和尾状核、豆状核、岛叶，背侧前扣带回、前喙扣带皮质激活均有关。当前抑郁程度与伏隔核（图4）和背侧前扣带回（表2）的激活有关，其中与伏隔核的相关无法通过校正。用当前和累积抑郁程度单独作为回归因子，获得类似的结果（表3）。

图3 累积抑郁程度和皮质-纹状体回路对于预期奖赏的激活具有显著相关

图4 当前抑郁程度和伏隔核对于预期奖赏的激活具有显著相关

表2 同时使用当前和累积抑郁程度为回归因子，和与BOLD反应建立回归模型

表s3 单独使用每个阶段的抑郁分数为回归子，和ROI的激活建立回归模型

      累积抑郁程度全脑分析：

      与ROI分析一致，累积抑郁程度与包含背侧和腹侧纹状体、左侧岛叶、额上回在内的皮质区域的活动呈负相关（p<0.005，未经多重比较校正）（图5，表4）。ETAC分析证实了纹状体活动的显著性。对于从学龄前开始跟踪的子样本，使用全样本中的团块作为mask，分析该mask中的激活是否与累积抑郁相关，结果显示8个团块均与累积性抑郁呈负相关，包括背侧和腹侧纹状体（图6）。

图5 全脑范围内与累积抑郁程度负相关的团块

表3 累积和当前抑郁严重程度与ROI激活有显著相关的脑区

图6 子样本中与累积抑郁程度负相关的团块

      当前抑郁程度全脑分析：

      与ROI分析一致，当前抑郁程度与腹侧纹状体的活动负相关（p<.005，未经空间范围校正）（图7，表4）。位于左侧枕中回，左侧额中回，右侧颞下回和左内侧额叶的4个皮层团块与当前抑郁呈正相关。ETAC分析的结果确定了纹状体活动区域的显著性。在从学龄前开始的子样本中，三个团块与当前抑郁负相关，两个在纹状体（左右腹侧纹状体），一个在左腹侧脑桥（图8）。

图7 全脑范围内与当前抑郁程度负相关的团块

图8 子样本中与当前抑郁程度负相关的团块

       不同发育阶段的抑郁严重程度与奖赏预期的神经反应的关系

      如表5所示，FDR校正后，以每个发育时期作为单独回归子的回归分析表明，学龄前抑郁症严重程度与皮质纹状体回路以及尾状体、豆状核、岛叶、背侧前扣带回和前喙扣带皮质的活性降低相关。学龄期抑郁与皮质纹状体回路、尾状体和豆状核活动减少有关。青少年时期的抑郁严重程度和皮质纹状体环路、伏隔核的活性降低相关。然后，同时将学龄前儿童、学龄儿童和青少年抑郁严重程度作为回归因子，和ROI激活做多重回归分析。学龄前抑郁症的严重程度与皮质-纹状体回路、豆状核和前喙扣带皮质的激活负相关；青少年抑郁程度只与伏隔核的激活减少有关（表5）。

      讨论

      本文首先重复了先前的研究，即通过先验ROI和全脑分析表明，当前抑郁严重程度与伏隔核的奖励预期而非奖励接收的神经活动负相关。ROI分析进一步揭示，累积抑郁严重程度与皮质纹状体回路对奖励预期的钝化相关，全脑分析也显示它与背侧和腹侧纹状体的活动钝化相关，尽管全脑分析的结果并没有通过校正。由于全脑校正得到的团块大小阈值过大，研究者进一步采用ETAC进行补充分析，以评估是否存在更小、更强的团块，结果与基于ROI的分析相一致。此外，学龄前抑郁的严重程度与包括背侧纹状体和前喙扣带皮质在内的区域对奖赏预期的迟钝有关，而青少年期抑郁的严重程度与腹侧纹状体的激活有关。最后，奖赏接收的神经活动与抑郁程度没有显著的关联。

       本研究发现当前抑郁严重程度与腹侧纹状体这一局灶性功能障碍相关，而累积抑郁严重程度则与皮质-纹状体回路的整体性功能障碍相关，这对未来有关抑郁危险因素和抑郁后果的研究具有启示意义。第一，有人提出假说，认为皮质-纹状体回路的整体钝化可能是慢性或复发性抑郁症的危险因素，并且可能与早发性抑郁症相关。这一假说与本研究相一致，即学龄前抑郁的累积严重程度和累积抑郁严重程度都与皮质纹状体网络的反应性降低相关。这一假说预测，那些经历早期抑郁发作、更严重或更慢性抑郁的儿童的皮质纹状体网络，将显示出比较广泛对于奖励预期的反应。

       第二种假说是，脑皮质纹状体网络的钝化是慢性抑郁症留下的疤痕。也就是说，如果反复出现抑郁症状，尤其是在生命早期，皮质-纹状体回路可能会发育不良，从而导致奖赏处理的缺陷。此外，本研究还表明，当前抑郁严重程度与腹侧纹状体对奖赏预期的低反应性相关。如果这种关联在整个发育过程中都存在，那么从儿童早期开始的反复的抑郁体验可能导致整个环路下游的低反应性。早期抑郁症的发作可能会在儿童发育过程中破坏这一网络，并产生连锁和更广泛的影响，这一点可以通过纵向研究来检验。

       对于这些发现，一个可能的解释是，随着时间的推移，对奖赏的钝化从腹侧纹状体过渡到背侧纹状体，成为一种减少奖赏反应的“习惯”。这与Everitt和Robbin等人关于药物使用阶段的假设类似。他们提出，随着从伏隔核到背侧纹状体反应性的迁移，经由纹状体-黑质-纹状体上行解剖连接，药物寻求行为从工具性（即控制或自愿性）过渡到习惯性，纹状体腹侧区经由螺旋状解剖连接支配更多的背侧区。进一步推测，纹状体可能与皮层区域相互作用，驱动负性强化行为，导致快感缺失。目前的研究为这一理论泛化到抑郁症提供了证据：抑郁症状的更大积累与背侧纹状体和皮质区的钝性加强相关，而急性抑郁与腹侧纹状体的钝性关联更大。

      最后，与本文一开始的假设相反，本研究揭示了抑郁和奖励预期之间的联系，而不是奖励接收。虽然一些研究表明了抑郁和奖赏接收的关联，但其他证据显示抑郁和奖赏预期之间有更强的关系，包括一项针对1,576名青少年的研究。此外，快感缺乏似乎也与奖赏预期而非奖赏接收相联系：虽然奖赏接收可能和享乐的快感有关，但对奖赏预期的反应迟钝可能代表在学习预测奖励的线索或在再现未来奖励信息的能力方面的缺陷。本研究表明，慢性抑郁症可能导致难以从奖励中体验到快乐，而童年的抑郁经历比青春期的享乐体验影响更大。一种可能的解释是，奖赏预期是一种通过学习和经验磨练而来的技能，而享乐反应更多是自动的，在发育过程中反复暴露于压抑的场景可能会破坏这一轨迹，导致纹状体和更广泛区域的改变，而非对奖赏本身的享乐反应的伤害。事实上，其他研究已经发现，抑郁与奖赏学习和与奖赏相关的决策制定有关。对奖赏学习和对奖赏线索的反应性进行纵向评估是进一步检验这一假说的必要条件。在探索性全脑分析中发现，当前抑郁和内侧前额叶之间存在正相关关系。这也许是因为抑郁症患者使用认知资源来补偿受损的纹状体资源，以代表奖赏的提示（即学习提示）。这表明皮质-纹状体回路和额叶区域在学习和奖赏预期方面是相互协调的。

       局限

      1.增加用于成像的健康受试者的样本量，研究在中途加入了一部分样本，这些样本在9岁前的抑郁评估是缺失的。好在排除此子集后，研究结果没有明显变化。

       2.由于本研究使用的fMRI任务中的奖励是基于偶然性的，所以无法用奖赏学习的行为指标比较大脑对奖赏的反应。

       3.全脑结果在p值为0.005时是显著的，但没有达到保守的全脑校正所要求的团块的空间范围。对于纹状体来说，如此大的空间范围并不现实。因此本研究增加了使用ETAC的全脑结果，这与基于先验ROI的结果中发现的纹状体结果相匹配。 

    4.本研究使用了BOLD信号测量皮层-纹状体回路活动，后续研究可以测试这些区域的功能连通性是否与抑郁症的严重程度相关。

       5.  早发性抑郁症儿童患慢性抑郁症的风险更大，因此不确定累积性抑郁与皮质纹状体功能之间的联系是早发抑郁的因还是果。不过，本研究发现伏隔核活动与青少年抑郁症严重程度密切相关，这为发育特异性提供了一些证据。未来的研究可以比较在儿童早期患有抑郁症和晚期经历抑郁症的青少年，这将有助于解决上述问题。

      结论

      本研究证明了儿童时期的累积抑郁程度和大脑对奖赏的反应之间的关系，同时区分了与慢性抑郁症和当前抑郁症严重程度相关的神经病变以及不同发育时期之间的差异，表明早期和累积的抑郁症经历破坏了皮质纹状体回路对奖励性线索的反应，而青春期出现的急性抑郁症只会破坏腹侧纹状体。因此，早期和近期抑郁发作的个体对奖赏的反应性可能都会钝化，但他们的神经机制有所不同。理解这些机制的差异对于发展抑郁症的干预措施至关重要。同时也说明，儿童阶段的负面经验对儿童未来的抑郁症患病风险影响巨大，所以请一定爱护孩子，别让他在还需要学习如何处理奖惩的阶段就失去了对其适应的能力。

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