Molecular Psychiatry：神经影像机器学习对不同表型癫痫患者脑龄进行预测

先画重点（理清逻辑再看细节）！

本次研究提出了一种基于机器学习的脑龄预测方法，通过对大脑结构核磁影像数据进行分析来对个体的脑龄作出评估。而这个脑龄指标将在将来癫痫疾病的临床研究中发挥重要作用。

主要研究目的：估算不同类型癫痫的脑龄情况并通过对脑龄的评估来衡量不同癫痫类型的临床差异（包括：temporal lobe epilepsy  TLE,颞叶癫痫，psychogenic nonepileptic seizures, PNES 心理性非癫发作，juvenile myoclonic epilepsy ,JME青少年肌阵挛性癫痫，progressive myoclonic epilepsy , PME渐进性肌阵挛性癫痫）。

研究方法：在建模中作者使用了1196个健康被试的T1加权图用来构建基于支持向量回归的脑龄预测模型。并利用该模型计算了对照组与癫痫患者的脑龄预测差异（brain-predict age defferent，brain-PAD，即预测脑龄与生理年龄的差异）。

研究结果：作者比较了两组的脑龄预测差异，发现除颞叶外症状性癫痫患者（extra-temporal lobe focal epilpsy）外，大部分癫痫患者相对比正常对照组表现出更高的脑龄预测差异。病人组内部研究发现，带有海马硬化的颞叶癫痫（TLE-HS）患者其预测脑龄差异要显著高于其他类别癫痫患者。带有发作间期精神病（interictal psychosis）的颞叶癫痫患者平均预测脑龄差异为10.9，要显著高于平均预测脑龄差异5.3的无精神病的脑叶癫痫患者。PNES患者表现除了与其他癫痫患者相当的平均预测脑龄差异，PME患者以22.0的平均脑龄预测差异远高于JME患者的9.3。

      研究意义：综上所述，基于神经影像的脑龄预测模型可为不同症状的癫痫的识别提供新颖的见解，并应用在临床上。

研究背景（问题提出，科学问题引出研究目标）：

癫痫是一种多样化而常见的脑部疾病。长时间以来，人们一直尝试通过结合多种癫痫的发病症状、EEG信号特征、脑结构的异常以及基因层面对癫痫进行临床的识别与分类。虽然癫痫患者常伴随着各类不同的并发症，但癫痫发作仍然是癫痫的主要症状。特别是精神和行为问题是癫痫症状的重要表现。但是作者仍不了解各种不同形式的癫痫类型以及其他相关疾病的病理学以及生理学原理，因此需要作者更加深入的研究以说明其发病原理从而进行更加合理的临床治疗（先分析出一个大家都有待解决的问题）。

随着机器学习应用于脑影像分析的发展，该方法有望在神经精神疾病中成为一个具有潜力的个体水平的生物标记（顺势提出一个新方法的应用可能成为解决上述问题的方案）。

在癫痫研究中，Pardoe等人应用脑龄预测的方法发现颞叶癫痫患者的预测脑龄值要比实际年龄高出4.5年（直接证据，推出下一步问题）。因此研究者推测脑龄预测结果或许能为不同形式癫痫的识别提供有效信息。

作者将研究目标确定为：从下面三个主要的临床研究问题出发，来评估不同类型的癫痫疾病的脑龄（明确研究问题）。首先作者将评估癫痫对精神疾病的影响。基于利用脑龄评估对精神分裂症的研究表明，脑龄与实际年龄的差距越大，精神分裂症相关病症的发病就越快。借鉴该研究，作者希望脑龄能作为一种新型的癫痫精神疾病的生物标志物区分出无精神疾病的癫痫与有精神疾病的癫痫患者。

2、PNEs是一种有神经系统引发的疾病，但是其发病的一些症状与癫痫发作十分类似，所以作者希望可以借用脑龄预测来发现两者的差异。从而利用预测脑龄区分癫痫与类癫痫疾病PNES；

3、利用预测脑龄分析两类肌阵挛性癫痫，区分出PME与JME这两个十分相似的两个癫痫疾病，

数据与分析：

被试病例信息采集：

HC健康对照组：为构建脑龄评估预测模型，本文采集了1196个健康被试，这些被试要求：无神经及精神病史，且未服用影响神经系统的相关药物，经过人工检查确保在脑结构上无异常或缺失。健康对照组年龄范围在20～89岁之间，平均年龄为55.4岁，方差为15.3岁。性别分布上，男性人数为426人，女性人数为770人。同时由于癫痫患者的全年龄分布特性，在被试的年龄上覆盖了20～89岁中的每一个年龄段（即做了良好的组间被试特征的匹配）。

病人组：

病人组共招募437名年龄在22岁以上的癫痫患者以及PNES患者，除去数据质量较差的病例，仅使用了其中318个被试去构建分析模型。对病人的诊断由临床的癫痫医生依照癫痫发作症状以及脑电信息配合经验丰富的神经科医生参考核磁影像给出诊断。

对病人组的划分大致划分为两大组，第一组为不同类型的癫痫患者，第二组为癫痫患者与PNES患者。

由于在颞叶癫痫患者中有较高精神疾病发病率，所以作者针对颞叶癫痫患者进行了一次调查。按照《精神障碍诊断与统计指南》第四版要求，对颞叶癫痫患者作精确诊断。后面发现227个脑叶癫痫患者中有21个发作间期性精神病患者。其他病人中没有类似情况发生。

MRI数据获取：

本研究的健康对照组的核磁数据分为两批采集，第一批被试798人，使用飞利浦3.0T核磁扫描系统采集机构像数据，第二批被试398人，使用西门子3.0T核磁扫描系统采集结构像数据，而所有的病人都使用飞利浦的3.0T核磁扫描系统来采集结构像数据。

飞利浦机器扫描参数：TR7.18s，反转角度10度，体素大小0.68*0.68*0.6mm，300层，视野26.1*26.1cm

西门子机器扫描参数：TR1.8s，反转角度10度，体素大小0.87*0.78*0.8mm，224层，视野25*25cm

数据预处理：

所有的结构像数据使用SPM12进行分析与处理。T1加权图像经过偏置校正并将大脑分割为灰质、白质以及脑脊液。在构建模型的过程中使用灰质与白质作为建模的两类特征构建支持回归模型。随后使用DARTEL方法进行组织的非线性配准，将所有的灰质与白质配准到MNI大脑空间。再使用4毫米的高斯核函数对图像作平滑。最后在空间标准化中对图像做降采样操作，将图像的空间分辨率降采样为8*8*8mm的同方向的体素大小（这样做可能主要考虑到体素数量的影响）。在建模过程中，将抽取所有个体对象每个灰质与白质对应体素的信息（对于灰质来说灰质密度，对于白质来说是FA值,重中之重，本文的特征选取）作为建模特征用于构建回归模型。

回归模型的构建：

基于支持向量机的脑龄预测模型是用LIBSVM工具包中nu-SVR标准回归模型，设置核函数为线性核函数，参数设置使用默认设置即C=1，v=0.5。随后使用主成分分析（PCA)，对输入特征进行降维，从而降低模型过拟合可能性并克服维度灾难（特征筛选）。最终每个人将会提取100个特征用于构建回归模型。对于模型预测能力的测试使用十折交叉验证进行测试。最终使用全部数据进行训练得到最终的预测模型。    

本文数据处理流程及示意图

    统计分析：

    利用基于核磁影像的脑龄支持回归结果，论文提出了脑龄预测差异的概念。作者比较了六类病人组与对照组的平均脑龄预测差异，另外作者还统计了脑龄预测差异与发病持续时间、发病年龄的相关性。对于上述的三个临床问题，作者比较了各组的平均脑龄预测差异、ROC曲线（receiver operating characteristic curve)以及AUC（area under curve,曲线下面积）。对于JME与PME患者而言，由于样本量较少而无法给出推断性的统计数据来比较两者的差异（可能是个局限）。

     结果：

    本文的统计结果均使用SPSS进行分析处理。在此将年龄与性别（尽管作者做了组间匹配，但是考虑到这么广泛的年龄分布，作为协变量肯定是需要的）作为协变量进行协方差分析（经过协方差处理后的数据均值图请看下图A），比较了平均脑龄预测差异。由于在各个组别中的发病年龄与发病时间并不呈现出正态分布的形式，因此进行非参数检验，使用Bonferroni多重校正。根据AUC是否高于0.5，对ROC曲线进行非参数分析，以区分两个相关的临类别。除脑龄预测差异外，对连续参数作非配对t检验，对二值参数作作皮尔逊卡方检验。设置显著性水平为0.05。

经年龄与性别进行协方差矫正后的各组脑龄预测差异均值图

健康对照组中的脑龄预测模型：

图1A中以会实际年龄为横坐标，预测脑龄为纵坐标，展示了各个分组中预测脑龄与实际年龄之间的关系。其中，图1B展示了回归模型的预测效果，支持向量回归的脑龄预测结果与实际年龄相比其均方误为5.23岁，而预测脑龄与实际年龄的相关系数为0.90，有较高的相关性。健康对照组间预测结果方差为±6.7岁。

    为避免设备差异引起的误差，作者还研究了设备不同对预测脑龄误差造成的影响。经过非配对t检验测试，p值=0.299，说明两套扫描设备的产生的横向数据之间无显著差异。（很多人会问笔者，不同机器扫描的怎么办？你看，答案不就在这里吗？）在下面的图中，我们可以观察到两个不同设备所产生的数据其数据特征是相似的，其平均值和标准差无显著性差异。

不同核磁设备对脑龄预测差异的影响图

     病人组与对照组的比较结果：

    首先作者比较了病人组与对照组之间的脑龄预测差异，所有六组病人组的平均脑龄预测差异相比对照组都要高，其中有五组的平均脑龄预测差异要显著高于对照组。TLE-HS（海马硬化的颞叶癫痫）组贡献了最高的预测脑龄差异，TLE-HS组的平均脑龄差异要显著高于TLE-NL（常规MRI正常的颞叶癫痫，MRI阴性的颞叶癫痫）组。另外，TLE-NL组的发病年龄与预测脑龄差异成负相关，斯皮尔曼相关系数为-0.0436（详情请看下图B），显著性水平小于0.001。而其他组别的相关系数并不显著。

TLE-NL（MRI阴性的颞叶癫痫）组的发病年龄与预测脑龄差异相关图

精神疾病癫痫患者与非精神病癫痫患者：

图1B显示了临床统计年龄与脑龄预测差异的统计结果，有精神疾病的颞叶癫痫患者的脑龄预测差异显著高于无精神疾病的颞叶癫痫患者，p<0.001。由于带HS的脑叶癫痫患者有较高的脑龄预测差异，因此，作者将是否患有HS（海马硬化）作为协变量考虑在内，但是发现其依旧保持了较高的显著性水平。HS（海马硬化）与精神疾病的存在与否在脑龄预测差异中并无交互作用。

PNES与核磁阴性癫痫疾病的比较：

这里比较了11例PNES病人与236核磁阴性癫痫患者，癫痫患者中包括164例脑叶癫痫患者TLE-NL（MRI阴性的颞叶癫痫），37例Ext-FE，30例IGE患者，以及5例PME或SGE患者，尽管PNES患者有最高的脑龄预测差异，但是经过协方差分析发现在PNES与核磁阴性癫痫患者之间的平均脑龄预测差异无显著差异。同时在通过原始的脑龄预测差异进行区分的AUC(曲线下面积)为0.70。

JME与PME的比较结果：

在这次试验中在IGE患者中选择了九名JME患者，在PME及SGE患者中选取了4名患者。发现PME（渐进性肌阵挛性癫痫）患者的平均脑龄差异要高于JME（青少年肌阵挛性癫痫）患者。由于数据样本较小，分析结果无统计学意义。

结果讨论：

1：使用基于脑龄预测的算法可将核磁扫描结果作为一种生物标记，为癫痫提供指示，所有的病人组的脑龄相比对照组都有所增长。

2、对于NL-颞叶癫痫患者，预测脑龄差异与发病年龄呈显著负相关，但是与发病时间无显著关联。

3、评估精神疾病对颞叶癫痫的影响后发现，带有精神疾病颞叶癫痫的脑龄预测差异要显著高于无精神疾病的颞叶癫痫患者。

 

亮点总结：

本文着眼于癫痫疾病研究中一个被广泛关注的问题，即各种不同形式的癫痫类型以及其他相关疾病的病理学以及生理学原理。通过逻辑梳理，提出了使用机器学习的方法从神经影像学手段出发寻找其生物标记，其后提出了三个明确的研究问题，即评估癫痫对精神疾病的影响、利用预测脑龄区分癫痫与类癫痫疾病PNES和利用预测脑龄分析两类肌阵挛性癫痫。明确的研究问题使得作者的方案设计简单清晰，使用白质和灰质特征进行预测，同时对两种影响数据使用PCA方法降维，增强模型的解释力。最后，作者的结果解释关注于对研究问题的回答，而不是结果中细枝末节的内容的解释，使得研究路线清晰有致，文章结构浑然一体。希望我们的解读可以给读者带来帮助。

    原文：

        Neuroimaging-based brain-age prediction in diverse forms of epilepsy: a signature of psychosis and beyond

        D Sone, I Beheshti, N Maikusa, M Ota, Y Kimura… - Molecular …, 2019 - nature.com

  

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