来自荷兰阿姆斯特丹大学阿姆斯特丹医学中心的A.J.C.E团队近日在Radiology发文，通过动态中心性解释（图论中解释图论中中心节点的动态变化的方法）来衡量关键节点的动态变化，旨在探讨伴有认知功能障碍的多发性硬化(MS)患者的fMRI网络的网络动态性的改变。
材料和方法: 通过使用滑动窗口的方法评估fMRI的功能网络动态性，探讨认知保留组与认知受损MS组间网络动态性（特征向量-中心动态性）改变
结果: 该研究纳入 96名健康对照组和332名MS患者(其中女性226名，男性106名)。在332例MS患者中，87例为认知受损组，180例为认知保留组，排除轻度认知损伤患者(65例)。认知受损组的男性占比高于认知保留组（35/87[40%]，48/180[27%]; p=0.02）,以及年龄较大（51.1岁vs 46.3岁；P <0.01)。与认知保留组相比，认知受损组在默认网络、额顶网络和视觉网络区域表现出较低的中心动态性。随后的相关性和层次聚类分析表明，默认网络和视觉网络在功能重要性上通常呈负相关(健康对照组r = -0.23)；与认知保留组相比，认知受损MS组几乎完全丧失这种负相关的关系(r = -0.04vs r = -0.14；P =0.02)，所有的比较基于cluster水平的置换检验，校正后p<0.05。
结论: 功能磁共振成像显示，认知功能受损的MS患者不仅存在默认网络、额顶网络和视觉网络的动态性减低，也表现出默认网络和视觉网络之间相互作用的损失。
多发性硬化(MS)是一类中枢神经系统\(贴心断句符)炎性和退行性疾病，其主要的特征是肢体的残疾与认知的受损。而相应临床的表现与MRI扫描呈现的结构损伤往往是不一致的。功能磁共振可进一步揭示认知损伤的潜在机制。血氧水平依赖的信号相干性可发现呈空间分布但存在功能连接的不同脑区，也可称之为静息态网络。这些网络包括认知相关的额顶、注意和默认网络。默认网络的特点是在静息态下呈高度活跃，但是在执行定向的认知过程时处于被抑制的状态。之前的研究已经表明，伴认知功能受损的MS患者存在默认网络的混乱，包括执行认知任务时其抑制性受损，以及静息态下默认网络的功能连接同样也被破坏。但是，这些结果是很难去解释的，因为增强或减弱的连接都与认知受损有关。
为了更好地理解复杂系统的功能（例如，人脑的认知功能），不仅要研究单个脑区的连接，还要考虑脑区之间是如何作为一个网络的形式协同工作。这样的连接模式显示出了基于网络的神经科学的优势。部分功能网络研究表明，伴认知功能障碍的MS患者的全局效率和模块化结构的增多，且这些改变均与下降的认知功能相关。在最近的一项研究中，作者探讨了MS的功能网络的区域性改变，并观察到认知功能损伤的MS患者中，部分默认网络的高中心性脑区存在转变。
最近的研究表明，fMRI中随时间波动的信号可能与认知功能高度相关。因此，作者假设功能网络中的动态紊乱可能与认知功能障碍相关。因此在本文研究中，作者的目标是研究伴认知功能障碍的MS患者的功能网络动态性的改变。
材料和方法
被试：
本文共纳入332例MS患者和96例健康对照者。纳入的MS患者均符合2010年修订的McDonald诊断标准，并且在进行MRI扫描前至少2个月处于缓解期，且期间未使用类固醇治疗。在该研究中，fMRI图像中超过20%的时间点存在头动大于0.5mm的被试均被排除。被划分为轻度认知障碍的参与者也被排除在分析之外。采用扩展残疾状况量表(EDSS)评估患者的残疾状况。
认知能力评估
所有被试接受了神经心理学评估，使用一系列神经心理学测试，一共包含7个认知领域的评分。所有的量表评分均采用z转化。根据量表评分结果将MS分为2组:
(a)与HC相比，至少存在2个认知领域以上且评分低于2倍标准差的MS患者被归类为认知受损组（CI组）。
(b) 至少存在2个认知领域以上且评分低于1.5倍标准差，但不完全符合认知受损诊断标准的MS患者被归类为轻度认知受损组，这组被试被排除。其余的MS患者被归类为认知保留组（CP组）。（量表详情参见补充材料）
MRI检查
使用3-T MRI 进行扫描，序列包括：静息状态功能EPI序列，202 个时间点; TR2200ms，反转角度80°；体素大小3.3*3.3*3mm，前连合-后连合方向扫描。
3D-T1序列，TR7.8s，反转角度12度，体素大小0.9*0.9*1；
以及3DT2-FLAIR序列，TR8s,体素大小0.98*0.98*1.2mm。
图像预处理
1）使用ICA-AROMA v0.4及FSL软件对fMRI进行头动矫正等一系列预处理。
2）对fMRI进行自动化病灶填充。
3）对3DT1图像使用非线性配准方法配准至MNI空间。
中心动态性
作者通过使用特征向量的中心性评估功能网络的动态性，这是一种基于脑区与其他脑区之间的连接强度来评估区域性功能连接重要性的测量方式（详情可参考这篇文献：Lohmann G, Margulies DS,Horstmann A, et al. Eigenvector centrality mapping for analyzing connectivitypatterns in fMRI data of the human brain. PLoS One 2010;5(4):e10232.）。作者通过使用fastECM软件计算fMRI中每个灰质体素的中心性。为了测量中心性的动态变化，每个被试的fMRI经预处理后有181个时间点，以20个时间点（TR=2.2s, 一共44s）为1个滑动窗口。然后，对每个滑动窗口的图像都能得到一个特征向量的中心性图，并汇总为1个4D的动态中心性图。参考之前的发表的文献，作者为了量化脑区的功能重要性随时间的变化方式，测量了每个体素的中心性随时间变化的变异性（即标准差）（详情可参考这篇文献：Hutchison RM, Womelsdorf T, Allen EA, etal. Dynamic functional connectivity: promise , issues,and interpretations. Neuroimage2013;80:360–378）
中心动态性的分层结构
为了评估脑区的功能重要性的改变是否存在空间的变化模式，作者使用概率性独立成分分析对中心性图进行分析。为了进一步评估这些空间模式如何在时间上和层次上相关，作者先对中心性图在时间序列上做Pearson相关分析，随后进行分层的聚类分析（详情可参考这篇文献：Beckmann CF, Smith SM. Probabilistic independentcomponent analysis for functional magnetic resonance imaging. IEEE Trans MedImaging 2004;23(2):137–152）。
统计分析
人口统计学和临床资料采用SPSS 统计。作者使用多参数一般线性模型分析来评估组间的MRI参数和认知变量上的差异，性别，年龄和教育程度作为协变量。为了检验中心动态性的区域间差异，作者比较了认知保留MS组和认知受损组间，基于体素水平下的中心动态性的差异，性别、年龄、文化程度为协变量（非参的Cluster-矫正，p<0.05)。作者通过使用一般线性模型分析，以性别，年龄和教育作为协变量输入，评估了组内空间成分之间的中心性差异（Bonferroni矫正，P<0.05）。
结果
1. 人口统计学资料
一共332例被试，87例为认知受损组，65例为轻度认知受损组，180例为认知保留组。排除轻度认知受损的被试后，一共267例MS被试和96例HC被试。（表1）
表1 人口学资料，临床资料及MRI参数
2. MS认知受损组网络动态性减低。
在进行动态分析之前，作者先前的研究发表了静态下中心性的结果（详情可参考这篇文献：Eijlers AJ, Meijer KA, Wassenaar TM, et al. Increased default-mode networkcentrality in cognitively impaired multiple sclerosis patients. Neurology2017;88(10):952–960.），研究结果显示两组存在明显的差异性（Fig1 A和B）。
Fig 1 A:与认知保留组比较，认知受损组MS的中心性分布有统计学意义的改变（Cluster-校正，p<0.05）。
B：认知保留组与认知受损组间相比，平均中心性z值比较。
接着，作者比较了认知受损组和认知保留组间的中心动态性改变，结果显示认知受损组部分脑区的动态性减低，包括默认网络（扣带回后份，右侧角回），额顶网络（额中回和顶上小叶），视觉网络和丘脑（图1 C和D）。这些区域与静态下的异常中心性脑区部分重叠，中心性升高的默认网络和额顶网络脑区以及中心减低的视觉网络都表现出了动态性的减低（Table E1）。
Fig 1 C:与认知保留组比较，认知受损组MS的中心动态性减低（Cluster-校正，p<0.05）。
D: 认知保留组与认知受损组间相比，平均中心动态性z值比较。
3. 中心动力学遵循静止状态网络模式
先前的分析结果表明，特定于静态网络的区域间的动态性丢失。然而，这些分析并没有说明，特殊网络的动态性丢失是否会影响正常的行为。为了具体评估这个问题，作者首先探讨脑区的功能重要性随着时间的变化是否确实发生在这些功能网络模式中。用概率性独立成分分析的方法处理动态中心性图，结果提取出13个主要的成分，这些成分与静息态网络的独立成分相似，包括有默认网络，额顶网络，感觉运动网络和视觉网络。这些成分也与图1显示的团块成分重叠。在图2中显示出单个时间窗下默认网络的中心性减低。
图2 一例有代表性的健康被试的中心动态性。
A图表示为56岁女性健康被试，图中为中心性图。
B图为默认网络、额顶网络、视觉网络和感觉运动网络中心性随着时间窗滑动的变化。
4. 网络动态性呈分层分布
一些网络，如默认网络，正常情况下随着时间变化，会与其他网络呈明显的负相关。因此，作者探讨了以上提到的减少的网络动态性是否会影响其他的正常的网络动态性。健康对照组中静态网络之间的中心动态性是正常一致的，可分为2大聚类，如图3A所示。同一聚类内的网络大多随时间变化呈正相关波动，而另外一聚类的网络则主要表现为负相关波动。第一个聚类包括默认网络和额顶网络，而第二个包括感觉运动网络和视觉网络。
图3：静息态网络（RSN）中心相关性和层次聚类。
A图显示健康对照组中各个RSN之间的重要性随时间波动呈一致性（n = 96）。来自层次聚类分析的树形图显示分为两大聚类：包括默认模式，前顶叶，小脑和执行控制网络（绿色）的聚类，以及包括视觉，感觉运动，背部注意，楔前叶，和语言网络（橙色）。
B图显示，与认知保留组MS相比，认知受损组的默认模式和视觉网络之间的负相关减低。
5. 认知受损MS组中网络一致性改变
作者观察到四个网络显示其动态性减少，包括默认模式，额顶，感觉运动和视觉网络。与认知保留组相比，认知受损组中的默认网络与视觉网络之间的负相关减低（Fig 3 B）。作者进一步评估了默认网络与视觉网络之间的负相关，将其作为一种事后检验分析在健康被试组中与认知功能做相关。结果显示出一种负相关，表明在健康对照组中，这两个网络之间强烈的负相关与更好的认知能力相关。在认知损伤组中，默认网络与视觉网络之间减低的负相关与病灶体积相关，但是与全脑体积无关。认知保留组与认知损伤组间关键的差异如Fig 4 与 Fig 5所示。与认知保留MS相比（Fig 5），认知损伤MS（Fig 4）表现出默认网络的平均中心性升高和视觉网络的平均中心性减低，两个网络的中心动态性减低，且两者之间的负相关减低。
一句话总结：对静息态功能数据使用滑动窗对认知受损的MS患者的动态脑网络的观察显示，认知功能受损的MS患者不仅在默认网络、额顶网络和视觉网络的动态性减低，也表现出默认网络和视觉网络之间相互作用的损失。这种缺陷的网络状态可能是认知功能受损的生物学基础，因为网络间动态性相互作用的受阻阻碍了内部和外部转换状态之间的充分过渡。
原文：
Reduced network dynamics on functional MRI signals cognitive impairment in multiple sclerosis
AJC Eijlers, AM Wink, KA Meijer, L Douw, JJG Geurts… - Radiology, 2019
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