图论在静息态和动态脑连接评估中的应用：构建脑网络的方法

人脑的连接是复杂的，包括功能连接和结构连接。基于图论的分析已经成为分析脑成像数据的一种强大而流行的方法，这主要是因为它有可能定量地阐明网络、结构和功能的静态结构、随时间变化的动态行为组织以及与疾病相关的脑变化。创建脑网络的第一步是定义连接它们的节点和连边，本文回顾了许多定义脑节点的方法，包括固定的节点和数据驱动的节点。扩展了大多数静息态/单模态脑连接研究的视角，阐述了构建动态和多模态脑网络的先进方法以及这些方法的性能。展示了来自健康对照组和精神疾病患者的模拟的和真实数据的结果。最后，概述了这些不同技术的优势和挑战。通过对近年来基于图论的脑成像数据分析研究的总结和考察，为探索复杂脑网络提供了新的有力工具。本文发表在Proceedings of the IEEE杂志。

   1.Introduction

利用最先进的无创脑成像技术对脑功能进行表征和定量研究已经成为了神经科学最重要的方法之一。例如，磁共振成像（MRI）研究表明，脑区不仅在结构上是相互连接的，而且在执行认知任务、甚至在静息状态下也是功能相关的。在过去的十年中，基于图论的分析已经成为评估大脑网络的一种强大而流行的方法，这主要是因为它有可能定量地说明结构和功能的静态结构、在静息状态或不同认知任务中随时间变化的动态行为的组织、横跨不同年龄的大脑发展，以及精神障碍的变化。

技术上，当使用成像数据构建脑网络时，第一步通常是定义节点，然后在节点之间构建连边。使用基于大脑结构的解剖学图谱来定义固定的空间感兴趣区（ROI）是定义脑节点的常用方法之一。这种方法适用于脑结构成像数据。然而，选定的ROI不一定符合大脑的功能边界。因此，在使用功能磁共振成像（fMRI）数据构建脑网络时，已经开发了更多定义节点的方法，例如采用独立成分分析（ICA）将整个脑fMRI分解为独立的空间成分（ICA节点）。简单地说，固定（包括ROI、voxels）和数据驱动（如ICA）方法都被广泛地用于利用fMRI数据定义脑网络研究中的节点。

虽然结构和功能脑连接在不同年龄阶段的动力学模型已经被研究过，但大多数先前的研究假设功能脑连接在扫描时间内是静息态的。然而，最近的功能磁共振成像实验表明，即使在静息状态下，功能性脑连接在几十秒的尺度上也是动态的。目前，更多的研究正在调查时变脑网络的表现。虽然结构脑网络可以跨越不同的年龄来构建，但功能脑网络不仅可以跨越年龄，也可以在短时间内构建。

除了动态分析，还需要对脑成像数据进行多模态融合分析的技术，因为使用各种无创成像技术从同一个人身上收集多种类型的脑数据已经成为一种常见的做法。联合分析多模态数据的一个关键动机是利用现有数据的交叉信息，从而潜在地揭示可能仅由某单一模态部分检测到的重要变化。最近的研究已经发展出建立多模态脑网络的强大方法。

在这篇文章中，简要回顾和比较了静态和动态的研究结果（跨越生命周期、在不同年龄、在不同的认知任务中或在休息状态中），不同方法定义的结构（灰质和弥散图像数据）和功能脑网络，不仅适用于健康对照组，也适用于精神障碍患者。本文综述了定义脑节点、构建动态和多模态脑网络的先进技术，并指出了开发新工具来构建和表征脑网络的潜在方向。本文的其余部分安排如下：在第二节，回顾和比较了静态结构网络和功能网络的研究成果。在第三节中，关注动态脑网络。在第四节中，本文调查了使用多模态数据创建脑网络的研究。最后，本文讨论了研究不同脑网络的现有方法的局限性和可能的发展方向。

2.静态结构和功能脑网络

在灰质和扩散张量成像的结构脑网络研究中，节点通常使用ROIs定义，尽管在多个空间尺度上。边缘通常分别用灰质体积或厚度的相关关系或灰质中成对ROI之间的纤维轨迹（连接，弥散磁共振成像（dMRI）数据来定义。

当在fMRI数据中构建脑连接时，与固定的基于脑网络谱的ROI节点不同，可以使用组ICA评估的空间脑成分来定义数据驱动节点。使用各种度量来定义边，包括皮尔逊相关、部分相关或任何节点对的时间过程之间基于频率的相关。

A、用ROIs构建脑结构网络

脑灰质结构连接研究的一个主要发现是，脑结构网络的拓扑结构呈现“小世界”特性，而不是随机特性。以往的研究从不同的角度定义了ROI中的节点，如使用3×3×3体素立方体作为节点，或使用脑网络谱定义的104个ROI作为节点。根据Desikan-Killiany网络谱，在23个皮层尺度（节点数目从66个到1494个）构建脑网络时，不同的皮层尺度导致了具有不同小世界值的皮层网络。

与脑灰质结构网络一致，基于扩散成像得到的脑网络也不具有随机特性。当使用自动化解剖标记（AAL）网络谱中的78个皮层ROI作为节点时，基于扩散脑影像得到的网络拓扑结构类似于一个小世界结构，其特征是幂律分布呈指数截短特征。此外，基于扩散脑影像的网络的特征是关联皮质中的主要中枢区域，这些中枢区域按照长程白质通路通过桥连接相连。

基于扩散脑影像的结构网络也被建立在多个尺度上。在扩散谱成像（DSI）和扩散张量成像（DTI）研究中，分别使用AAL网络谱定义的90、180、360、720个ROI、哈佛牛津网络图谱定义的110、220、440和880个ROI以及LOI概率脑网络谱定义的54、108、216和432个ROI作为节点。在DSI和DTI网络中，基本连接关系和一些网络度量显示出高再现性和低可变性。

先前基于扩散脑影像的结构网络的一个令人印象深刻的特性是所谓的“富人俱乐部”（rich-club）组织。这个发现最初是由一项研究确定的，该研究使用了由Freesurfer提供的模版作为节点。网络中的高阶节点之间的连接比低阶节点之间的连接更紧密，这是富人俱乐部组织的特征。接下来的一项以1170个ROI为节点的研究表明，连接富人俱乐部区域的一系列路径形成了一个高成本、高容量的全局大脑通信中枢。

脑网络分析广泛应用于精神分裂症等精神疾病潜在生物标志物的检测。精神分裂症患者使用DTI数据显示了脑网络特征的改变。当使用82个ROI和108个ROI分别作为节点来构建网络时发现，虽然精神分裂症患者的小世界属性是保留的，但大脑皮层的互连更稀疏，效率低至20%，患者的节点特定路径长度更长。另一项使用AAL定义的90个ROI作为节点的DTI研究发现精神分裂症的大脑整体效率降低。

综上所述，结构脑网络已经被广泛的研究使用多尺度ROI作为节点。结构脑网络显示了具有中心节点、模块化和丰富俱乐部组织的小世界属性，并且网络度量在扫描中是稳健的。不同皮质尺度的节点可能导致不同程度的小世界组织。包括路径长度和全局效率在内的网络度量在精神分裂症中被证明存在一定程度的破坏。
   B、用ROIs构建脑功能网络

与结构网络一致，功能脑网络也显示出小世界属性而不是随机的拓扑特性。这种拓扑性质通过具有不同节点的网络得到一致的揭示，例如来自AAL图谱的90 个ROI所定义的网络和基于体素的网络都发现了类似的结果。除了小世界特性外，当使用单个体素作为节点时，功能脑网络显示无标度拓扑特性，当使用基于AAL的90个ROI作为节点时，功能脑网络显示显著的非随机的模块化组织。当使用五种不同的节点定义时，发现这些模块与认知功能组织是一致的，其中每个模块都与一个离散的认知功能相关联。此外，功能脑网络研究强烈表明大脑中枢在支持复杂认知功能许多方面的信息整合中起着重要作用。

本文还研究了功能脑连接网络度量的可靠性。以AAL定义的90个ROI为节点的脑网络的测试及再测试研究评估了各种网络度量的可重复能力，包括聚类系数、特征路径长度、局部和全局效率、分类性、模块性、层次性和小世界性。结果表明，二阶度量（小世界性、层次性、分类性）比一阶度量（聚类系数、特征路径长度、模块性、全局和局部效率）更具鲁棒性。

与结构脑网络类似，功能脑网络也被建立在多个空间分辨率的ROI上。结果发现，具有高分辨率节点的网络表现出更显著的小世界特性。与基于体素的网络相比，基于ROI的网络在高阈值时碎片（即在提高网络的稀疏性后，会出现孤立网络）更多，这表明基于ROI的网络的鲁棒性较差。虽然所有网络的度分布遵循指数截尾幂律而不是真幂律，但分辨率越高，分布越接近真幂律。此外，基于体素的分析增强了三维脑空间结果的可视化。这些结果证明了以最佳尺度构建脑网络的好处。

另一项基于AAL图谱的研究构建了具有七种不同分割分辨率（84、91、230、438、890、1314和4320个区域）的功能脑网络。结果表明，关于网络拓扑结构的粗略推断，例如大脑是服从小世界属性还是无标度属性。路径长度、聚类、小世界和度分布描述符等特定参数的绝对值和个别差异在不同的解决方案中都有很大的差异。以90（AAL）或70[自动非线性成像匹配和解剖标记（动物）网络谱]ROIs为节点的脑网络显示了明显的小世界属性和指数截断的幂律度分布。然而，两个网络之间在多个拓扑参数（例如小世界性和度分布）上显示出显著的差异。

功能脑网络已广泛应用于脑部疾病的研究。以AAL为基础的90个ROI为节点，发现精神分裂症患者的成对功能连接降低，方差增加。精神分裂症患者的程度、聚类系数、整体效率和局部效率等网络形度量值降低，路径长度增加。这些发现在另一项fMRI研究中被重复，该研究使用AAL定义的72个ROI作为节点。用FSL的皮质和皮质下Harvard-Oxford概率网络谱定义的278个ROIs节点网络也报道了精神分裂症患者社区结构的改变。

除了精神分裂症，功能脑网络的破坏也在其他脑疾病中被研究过，包括阿尔茨海默病、阿尔茨海默病的前驱阶段、儿童注意缺陷/多动障碍（ADHD）和内侧颞叶癫痫（mTLE）患者。     

总之，高分辨率体素水平而非低分辨率脑区水平节点的功能脑网络显示较少的碎片。分辨率越高的网络显示出更显著的小世界属性，分辨率越高，度分布就越接近幂律。但是，在体素级别定义节点时也存在一些缺点。例如，一些体素可能完全位于白质中，因此很难消除白质信号波动的影响。此外，在基于加权体素的脑网络中，计算网络度量的计算负担也很高。优化这些算法是一个重要的目标。值得注意的是，网络度量在大脑疾病中的破坏最严重。

图1.ROI节点和ICA节点进行比较的仿真研究的分析流程。使用SimTB在四个场景中生成模拟fMRI数据。对模拟数据进行ICA分组，然后构建具有不同节点（金标准节点、ICA节点、ROI节点和修改的ROI节点）的网络。比较了金标准网络与其它网络之间的网络度量。

 

   D、用仿真比较ROI和ICA方法构建功能脑网络

   在目前，一个重要而开放的问题是，哪种方法（基于网络谱的ROI和数据驱动的ICA）可以更好地定义fMRI数据中的脑网络节点。使用模拟数据评估脑网络节点定义方法可能很有前景，因为这样可以估计不同的场景，并且可以将不同节点计算的网络度量与已知的金标准进行比较。在最近的一项研究中，使用SimTB（一个MATLAB工具箱）生成模拟数据，实现了一个与时空可分性相一致的数据生成模型，即数据可以表示为时间过程（TCs）和空间地网络（SMs）的乘积。分析了四种不同SM配置的场景。

    根据每个场景的模拟数据，建立了四种无向加权网络。所有网络的节点数（N）相同（N=29）。在场景2和场景4中，当构建四种类型的网络时，排除了三个与人工处理相关的节点。

    1） 金标准网络。在此网络中，节点是模拟中的SMs。边是SMs的每一对模拟时间进程之间的Pearson相关。

    2）ICA网络。在该网络中，节点是通过对模拟数据执行组ICA分析获得的空间独立分量。边是各分量ICA时间历程对之间的Pearson相关。

    3）ROI网络。在这个网络中，节点是ROI，它是基于模拟的SMs定义的，使用0.8的阈值。将每个感兴趣区域内的体素时间序列平均为一个具有代表性的时间过程。网络的边的权值是ROI的每对代表时间进程之间的Pearson相关。

    4）修正ROI网络（MROI网络）。当使用ROI作为网络形节点时，ROI通常是基于一个不能完全匹配个体变化的脑网络谱来定义的。为了模拟个体受试者在大脑形状和功能区域的变异性，并与理想的ROI场景进行比较，建立并检验了MROI网络。

    当比较包括ROI节点的网络和ICA节点的连通性强度、聚类系数和全局效率的度量时，结果显示，在所有情况下，数据驱动的ICA网络的值（与ROI和MROI网络相比）更接近于真实情况下的网络。在没有伪影的情况下（场景1和3），与ROI网络相比，MROI网络中的网络度量与基本事实相距甚远。但是，在有伪影的情况下（场景2和4），MROI网络的网络度量比ROI网络更接近真实情况（见网络2）。由于通常使用解剖网络谱来定义ROI，这些网络谱可能与大脑中的实际功能边界或个体受试者的变异性不太好对应，因此，这些发现表明，与用于定义网络形节点的固定ROI方法相比，数据驱动的ICA方法更为准确。在另一项研究中也显示了类似的结论。

    由于先前的研究已经显示了使用单个体素而不是使用一组体素作为网络节点的ROI的一些好处，因此在该模拟研究中还估计了体素级网络。在这个网络中，每个节点都是强度值最高的体素。结果好坏参半。体素水平网络的聚类系数比ICA网络、ROI网络和MROI网络更接近于金标准。在场景2中，体素水平网络的连通强度比ICA网络更接近于地面真值。体素水平网络的整体效率比独立分量分析网络（ICA）更接近于地面真值（见网络3）。这些发现表明，体素水平网络的网络度量并不总是比ICA网络更好地反映基本事实。

    仿真结果也存在一定的局限性。模拟数据是用线性模型（时间过程和空间网络的乘积）生成的。基于线性模型的独立分量分析（ICA）在静息状态和任务fMRI数据中都显示了强大的脑网络，但线性模型是否与真实fMRI数据完美匹配尚不清楚。此外，结论仅限于此处考虑的四种情况。未来的研究可能会模拟出更多产生ROI的场景。

图2.ROI节点和ICA节点进行比较的仿真研究结果。在所有四种场景中，不同节点的网络度量（GG：金标准网络；IG:ICA网络；RG:ROI网络；MG：修改的ROI网络）。与ROI网络和MROI网络相比，ICA网络的所有度量都更接近于基本事实。（CS：连接强度；CC：聚类系数；GE：全局效率）。

图3. 模拟数据中用不同节点定义方法建立的网络的度量。体素水平网络的聚类系数比ICA网络、ROI网络和MROI网络更接近金标准。在场景2中，体素水平网络的连通强度比ICA网络更接近于金标准。与ICA网络相比，体素水平网络的全局效率更接近于金标准。
    E、比较ROI和ICA节点网络对精神分裂症患者与对照组的鉴别

   为了评估使用具有不同节点的网络将患者与对照区分开的能力，本文构建了一个ROI网络（其中，节点是从AAL中选择的96个ROI，因此每个ROI至少具有一个以上的灰质体素）和ICA网络（其中静息状态的fMRI数据来自164位受试者（82位对照者和82位精神分裂症患者）的静息fMRI数据。这项工作还未有被报道过。结果表明，尽管两个网络度量（包括连通性强度，聚类系数和整体效率）的双样本t检验（对照与患者）在ICA和ROI网络中均很显着，但ICA网络结果的p值较低。因此，ICA节点优于ROI节点，可将患者与对照区分开。网络4报告了网络度量的组平均值。

    本文构造了一个具有96个节点的体素水平网络来估计单体素网络在区分两组中的能力。在这个网络中，96个节点中的每一个都是在96个AAL ROI中随机选择的一个灰质体素。两组受试者的两个样本t检验显示p值略低于ICA网络和ROI网络，效应大小（Hedges'g）略高于这两个网络的结果。再次，本文通过从96个ROI中随机选择48个ROI来执行1000次的置换分析，并用48个ROI中的48个单体素构建体素级网络。在每个置换中进行T检验（HCs与sz）。这一次，表1中列出的ICA网络的p值和（Hedges'g）效应大小位于对应的1000个置换值的40%左右。由于计算大型加权网络的网络度量的计算量，本文在本研究中没有对所有体素进行测试。

     图4. 对照组和精神分裂症患者ICA和ROIs网络度量的组平均。误差条对应于标准偏差。两个样本t检验显示，在ICA网络和ROI网络中，患者的网络度量值均显著低于对照组（p<0.001）。然而，ICA网络中p值较低，效应大小（Hedges'g）高于ROI网络（HC：健康对照组；SZ：精神分裂症患者；CS：连接强度；CC：聚类系数；GE；整体效率）。

图7基于 ICA成分的图论分析

     3.动态脑网络

最近的脑成像研究表明，随着时间的推移，大脑连接是动态的而不是静态的。许多研究报告了不同年龄阶段（寿命）、不同认知任务和静息状态下大脑连接的动态变化。动态网络分析是在系统水平上定量描述随时间变化的大脑性能的有力工具。   A、 ROI节点定义的的结构和功能脑网络的研制

使用82个ROI作为网络节点，一项DTI研究调查了儿童和青少年（7-23岁）的发育。结果显示，平均路径长度的减少与年龄相关，节点强度和网络聚类增加，这可能反映了大脑发育中拓扑组织的微调。当使用来自AAL的78个皮质ROI作为网络节点来评估年龄范围（19-85岁）内基于扩散脑图像的网络的发育变化时，发现随着年龄的增长，整体皮质连接性降低，老年大脑的局部效率降低。另一项涉及882名参与者（8-22岁）的DTI脑网络研究表明，结构模块随着年龄的增长而变得更加分离。不断发展的模块化拓扑结构有助于提高整体效率。

模块分离和网络效率都与执行效力的提高有关，并且随着年龄的增长，执行功能的改善也有中介作用。如一项最新的脑网络研究使用了882名参与者（8-22岁）的DTI数据，研究了结构连接性如何促进发育中大脑的变化和限制动力学模态。这项工作借鉴了理论物理和工程的计算工具和概念框架，研究了大脑动力学的两个互补预测因子：可控性和同步性，它们分别预测了大脑向邻近和遥远状态的转换能力，或者保持一个以稳定的时间动态为特征的单一状态。结果表明，白质连接在不同的发展动力学预测范围内变得越来越优化。值得注意的是，皮层下区域的稳定控制器与认知能力呈负相关。这些发现表明，大脑以牺牲同步性为代价来优化可控性。这种优化发生在8-22岁青年的发育过程中，白质控制结构的个体差异与认知能力的个体差异相关。令人印象深刻的是，这项工作使用正向建模计算方法来识别受约束的进化轨迹，这为网络控制是发育中的关键机制提供了证据

大脑白质网络可控性的发育增长支持了脑动力学的多样性

    另一项以264个ROI（任务fMRI数据的meta分析和静息fMRI数据的连接性映射确定）为节点的研究，探索了静息状态fMRI数据中的脑功能网络，以量化8-22岁之间网络模块的形成。研究表明，功能网络组织的变化是通过一个模块化的进化过程来实现的，这个过程由每个系统的特定认知角色来控制，定义为模块内连接和模块间连接的平衡，这表明青年网络模型的动态成熟可能是认知发展的关键驱动力。另一项研究使用了相同的264个ROI作为节点，发现老年人（年龄在59-74岁之间；年轻人在18-26岁之间）的脑网络模块化程度降低，局部效率降低。

    还有研究利用任务fMRI数据，研究了记忆编码和识别过程中大脑连接的年龄相关变化。与年轻人（20-27岁）相比，老年人（75-87岁）的脑功能网络中连接不同区域的路径长度更长。网络中最短路径长度的增加与远程连接的丢失是共同出现的。这些发现表明，在记忆任务的执行过程中，正常的衰老与大规模脑系统的破坏有关。

    脑功能网络的发展也被多尺度的节点所检验。其中一项研究中，受试者年龄在10至20岁之间，使用两种方法来定义节点：

    1）体素方法，其中每个4 mm³灰质体素作为节点；

    2）基于功能磁共振激活的元分析定义160个ROI。

    结果表明，中枢结构在儿童晚期明显出现，从青春期至成年早期逐渐稳定。枢纽区与非枢纽区的连通性随儿童到青少年的发展而变化。当研究网络组织在连接强度、整合到抑制控制发展的四个阶段（儿童期（10-12岁）、早期青少年期（1-15岁）、晚期青少年期（16-19岁）和成年期（20-26岁）的发展变化时，以任务fMRI数据中的元分析和静息状态fMRI数据中的连通映射识别出的264个ROI作为节点的研究发现，脑功能网络组织在整个青少年时期是稳定的。然而，随着年龄的增长，不同网络模块的集成效率也在增加。这些发现提供了强有力的证据，证明向成人水平的抑制性控制转变依赖于专业网络之间整合的完善和加强，并支持一种新颖的两阶段神经发育模型，其中网络在青春期前稳定，随后增加整合，以支持信息处理的跨领域整合，这种变化对成熟的认知控制至关重要。

   总之，通过感兴趣区域作为节点构建脑网络研究发现，人类大脑的网络属性最初是随着年龄的增长而变化的，通过减少路径长度，增加连接强度、聚类系数、局部效率和模块性来增强从儿童到青少年（年轻人）的信息处理的集成。从年轻人到老年人，这些网络度量的变化是相反的。

    B、 跨认知任务的脑功能网络

   当使用单个体素作为节点，利用不同任务或认知状态（包括静息状态、视觉刺激和多感官（听觉和视觉刺激）结合的功能磁共振成像（fMRI）数据构建脑网络时，结果表明，网络度量在全局水平上是稳定的。但另一项任务fMRI研究使用264个ROI作为节点，发现额顶叶脑网络（FPN）的全脑功能连接模态在不同任务状态下的变化比其他网络更大。这些连接性模态可用于识别当前任务。

    C、 基于滑动窗口的功能性动态脑网络

   滑动窗口是评估功能磁共振成像数据在短时间（几分钟到几小时）内动态功能连通性的常用方法。采用滑动窗口方法建立基于ROI的动态fMRI网络，可以发现不同的区域会在几秒钟的时间尺度上自发地改变它们之间的模块联系。这些动力学表型在重复扫描过程中具有高度的可重复性。

    一项以多尺度ROI为节点的滑动窗口网络研究发现，大多数动态连接是模块间的，并且局限于已知的默认模态和前顶叶系统的中心。此外，空间分布的区域自发地提高了它们传递信息的效率，产生了临时的、全局有效的网络状态，这表明大脑动力学会随着时间的推移导致复杂网络属性的变化，可能在有效的信息处理和代谢支出之间取得平衡。

    然而，也有一些性质被发现在滑动窗口网络中是静态的。例如，当使用AAL 网络谱中的90个ROI和1024个随机分组的ROI作为节点时，动态功能网络展示了明显的小世界和分类体系结构，虽然在多个区域（例如脑岛，感觉运动皮层和内侧前额叶皮层）上具有很大的时间变异性，但在功能上表现为具有共同的连接中枢。

    另一个有趣的动态网络叫做超网络（超网络高于又超于现存网络,它以网络为节点的网络,由网络嵌套网络,具有多层性,多重性和嵌套性,可以用来描述和揭示各种网络之间的相互作用和相互影响,揭示同构网络多重关系和异构网络交互关系，在核磁数据分析中最常用的超网络方法是基于ICA网络成分作为节点构建的动态FNC方法），这种方法可以基于时变网络来构建。举例来说，有研究首先以194个ROI作为fMRI数据的节点，从一个无任务静息状态、一个注意力要求状态和两个记忆要求状态建立滑动窗口网络。然后构造了以节点为边的194个ROI网络的超网络。结果发现，在（特定任务）和（一般任务）两种大脑状态下，随着时间的推移，功能相互作用组的强度一致地增强，证明大脑在不同任务状态下可以适应性地通过驱动认知系统动态整合。超网络方法也已用于评估整个人类寿命中动态功能性大脑连通性的个体差异。

    当使用滑动窗口方法评估动态功能性脑连接时，不同连接性模态的脑状态可以通过k-均值聚类或分解方法来检测。k-均值和分解方法都需要选择状态数。本文也可以使用时变的网络度量来检查使用ICA节点的静息态下的大脑状态。该方法是通过一项研究而发展起来的，该研究首先使用滑动窗口构造具有ICA节点的时变动态网络。然后根据时变脑网络之间节点连接强度的相关性来检测连接状态。结果表明，精神分裂症患者在动态网络指标上的方差降低。

    总之，功能脑网络确实是跨不同时间尺度的动态网络。滑动窗口是在相对较短的时间（几分钟到几小时）内构建动态脑网络的最流行的方法，尽管也有许多其他方法也可以做。

图5. 一种基于ICA节点网络分析的连通状态评估方法的算法流程网络。五个步骤标记如下：

① 进行ICA分组，分割ICA时间进程，计算每个时间窗任意一对（N=48）独立分量（ICs）之间的相关性；

②计算每个时间窗加权脑网络的节点连接强度；

③ 计算任意一对时间窗（W=131）在（N=48）个ICs上的节点连接强度的相关性；

④基于相关矩阵的模块化组织对时间窗进行重新排序；

⑤通过平均属于同一模块的时间窗的连接矩阵来计算脑连接状态

    4.多模态脑网络

   随着人们对脑成像数据进行多模态分析的兴趣越来越大，越来越多的方法被用来建立多模态脑网络，这可能有助于理解脑连接拓扑特性的生理、电生理甚至遗传基础。

    A、将单模态脑网络与其他模态联系起来

    结合功能和结构脑数据可以揭示功能脑网络的结构基础。为此，一项研究使用在情景记忆任务中获得的功能磁共振成像数据，在健康对照组和精神分裂症患者中建立了由AAL网络谱的90 个ROI定义的节点的功能脑网络，并进行了形态计量学分析，以调查精神分裂症相关的缺陷。功能网络显示精神分裂症的局部效率显著降低。结构数据揭示了精神分裂症患者双侧扣带回背侧前部灰质体积缩小的几个关键网络“中枢”区域。这些发现表明，在精神分裂症患者的背景记忆中，灰质体积的丧失可能导致功能网络结构的局部无效。另一项研究将高分辨率弥散加权成像（DWI）与静息状态fMRI相结合。利用DWI数据建立了以Freesurfer分割的1170个ROI为节点的结构网络，在fMRI数据中，ICA检测到11个静息状态脑网络。通过将结构网络与功能网络联系起来，提供了新的证据，表明了功能网络的宏观解剖学基础。这种联系可能在人类大脑皮层不同功能区之间的信息整合中起着重要作用。

    利用fMRI数据和静息状态下动脉自旋标记（ASL）灌注数据和n-back工作记忆任务，研究了功能中枢与脑生理指标（局部脑血流，rCBF）的关系。在静息态下，在体素水平建立功能网络，识别出具有较高功能连接强度（FCS）的中枢。FCS与rCBF呈显著的空间相关性。在工作记忆任务中，任务诱发的顶叶外侧区FCS和rCBF的变化与行为表现呈正相关。综上所述，这些发现表明，在休息期间，血液供应和大脑功能拓扑结构之间存在紧密的耦合，以及对任务需求的调节。
   B、以不同方式构建的关联网络

   使用不同的数据集构建具有相同节点的网络是一种有效的方法，因为可以直接比较这些网络。一项研究使用114个ROIs构建了功能磁共振成像和基于扩散脑图像的网络，这表明整个大脑的功能和结构连接性都随着年龄的增长而重组。控制、默认模态、显著性/腹侧注意、背侧注意和视觉网络的组成部分在功能上变得不那么紧密，这一点可以从网络成分的模块性的降低中得到证明。与这种功能重组平行的是解剖性白质连接的密度和重量的降低。

    同时，枢纽脑区也被试发现受到这些变化的影响，这些脑区与其他脑区交流的能力呈现出终身下降的趋势。在老年受试者中，沿着多步结构路径的功能连接往往比在年轻受试者中更强。

    本文还探讨了脑磁网络与脑灰质网络的关系。一项研究使用78个AAL皮质ROI作为sMRI和MEG数据的节点，分别在健康对照组和多发性硬化（MS）患者中建立结构和功能脑网络。采用波束形成方法将MEG数据从传感器层映射到皮层ROI内的源空间。在MS患者中，θ波段的结构协方差网络和功能网络的网络组织更规则，α2波段的功能网络的网络组织更随机。通过计算跨节点的结构和功能连接度量之间的相关系数，揭示了MS患者的厚度协变量与功能连接，特别是θ频带的功能连接之间的正相关关系。另一项工作研究了三种网络（fMRI、MEG和结构MRI）之间的关联。FMRI和MEG网络也是使用78个AAL ROI构建的。通过计算一个重叠度量，在fMRI中发现了这两个静态功能网络中高度重叠的节点，特别是MEG中的α频带。这种重叠的特点是颞后区有一个紧密连接的功能核心网络。结合结构数据，通过建立距离-度重构模型，发现该功能核心网络可以通过结构连接区域的度与它们之间欧氏距离的乘积的折衷来解释。对于fMRI和MEG而言，连通区域度的乘积是功能网络连通性最重要的预测因子。综上所述，这些结果表明，不管是哪种形式的测量方法，人脑中的功能核心网络都是由结构网络的高阶节点之间的通信而形成的。

图6. 并行EEG-fMRI多模脑网络构建流程。

① 将脑电信号分割成2-s时间窗，计算选定频率窗内的平均谱功率。

② 对fMRI数据进行ICA分组。

③ 计算脑电频谱功率和fMRI-ICA全时程的相关系数，为每个频带生成一个脑电fMRI静态连接矩阵。

④ 将脑电频谱功率和fMRI-ICA时间历程分割成时间窗，计算每对时间窗时间历程之间的相关性，得到动态脑电-fMRI脑网络。

     C、多模态脑网络

   分析多模态网络的另一种有趣的方法是用来自多模态的节点构建网络。例如，已经开发了一种建立并发EEG-fMRI多模态脑网络的方法，其中节点是fMRI ICA空间网络和EEG电极（图6）。在该研究中，估计了静态和动态EEG-fMRI网络。在睁眼（EO）和闭眼（EC）静息态下同时收集并发EEG-fMRI数据。将脑电时间序列分割为2秒长的时间窗口（即功能磁共振成像数据的TR），然后计算每个时间窗口的五个频带（δ；θ；α；β；低伽马）的频谱功率。因此，脑电波频谱功率时间过程的时间分辨率与功能磁共振成像时间序列的时间分辨率相匹配。在全局范围内，静态网络度量和动态网络度量的特性在各个频带上都不同，并且主要显示闭眼比睁眼更高的值。在特定频段内闭眼期间，对几个大脑组件的节点水平网络度量也显示出较高的值。总体而言，这些发现纳入了fMRI的空间定位和EEG频率信息，这种方法获得的结果仅通过检查一种方式是无法获得的。但是，这篇文章中网络度量是根据单模态（经典）网络定义的公式计算的。尚不清楚多模态网络中的全局级别网络度量如何受到不同模态的边和节点分布的影响。因此，未来的研究应定义新的方法来计算具有多模态节点的网络中的拓扑度量。

   另一项工作构建了多模态节点网络，并研究了不同脑区与遗传疾病和危险基因的关系（图7，图8）。特别是根据文献报道的三者之间的关联关系，通过文本挖掘，构建了以基因、遗传病和脑区为节点的三元网络。在结果网络中，大量的基因疾病和大脑疾病关联被吸引到一小部分基因、疾病和大脑区域。此外，少数大脑区域被发现与大量相同的基因和疾病有关。这些核心脑区包含了先前全基因组相关研究所确定的区域，并提出了未来影像遗传学研究的潜在重点领域。

    总之，在多模态数据中执行网络分析的主要方法有以下三种：

    1）以一种模态构建的网络然后与来自其他模态信息相关联；

   2）以不同的方式在相同的节点上构建的网络，以便它们具有可比性；

   3）单个多模态网络，其中使用多模态数据形成节点。通过将各种互补方式联系在一起，此类方法可以扩展我们对大脑的了解。

图7. 散点网络显示选定的81个单核苷酸多态性作为遗传节点的精神分裂症关联以及它们在染色体上的分布。x轴为染色体位置，y轴为关联显著性。

图8. 遗传fMRI二值网络的结构。

 

   5.结论与展望

   在这篇文章中，本文简要回顾了使用不同方法定义节点的脑网络的发现。通常，研究者使用不同空间分辨率的ROI节点构建结构（基于灰质和扩散影像的）脑网络，使用ROI或ICA节点构建功能性脑网络。一般来说，结构脑网络和功能脑网络都显示出复杂网络的特征，如小世界和无标度拓扑结构、富人俱乐部和具有高度连接枢纽的模块化组织。

   此外，这些网络的性质以及聚类系数、局部效率、全局效率、路径长度等指标都显示了ROI节点和ICA节点在脑疾病患者中的变化。这些脑网络特征已经在不同的时间尺度（跨越生命周期、在不同的认知状态或时刻到时刻）以及多模态中进行了研究数据。当用不同空间分辨率的ROI节点构建脑网络时，结果表明分辨率越高，小世界的属性越突出。与基于体素的网络相比，基于区域的网络在高阈值下碎片更大，这意味着具有高分辨率节点的网络是更鲁棒的。 

    ICA是一种数据驱动的方法，用于在fMRI数据中定义脑节点，这种方法可以通过提供时间一致的区域，同时也可以适应个体受试者，从而减轻基于解剖网络的节点的一些限制。不同ICA空间分量个数的网络还没有得到充分的研究。在仿真研究中，比较了基于感兴趣区域和独立分量分析的定义网络节点的方法，结果表明，使用独立分量分析节点构建的网络比使用感兴趣区域节点构建的网络更接近实际情况，尽管这一结论仅限于模拟的场景。在未来的研究中，需要更多地比较使用真实fMRI数据的不同方法定义的节点网络。一个潜在的方向是执行数据挖掘方法，包括深度学习、支持向量机分类，或对由不同节点构建的脑网络的拓扑度量进行聚类，以评估哪种方法对健康对照组和患者的分类效果更好。这些方法在未来可能会有一些临床应用，但需要认识到分类的准确性并不等同于理解了大脑疾病机制。因此，评估预测特征对于建立新的疾病模型是非常重要的，可以在未来的工作中进行测试。未来的研究还可能尝试在结构MRI数据中使用ICA或基于源的形态度量（SBM）来定义节点。

    就动态脑网络而言，很少比较方法内和/或方法之间（ROI与ICA）具有不同分辨率的节点。未来的研究可能会通过结合时变和时变信息来构建多层脑网络，以研究人脑的发育，生长和状态变化。多模态网络有助于更好地理解脑网络。通过结合来自不同模态的信息来获得大脑的拓扑特性。虽然目前基于多模态的网络分割方法得到了发展，但在构建多模态网络时，如何定义节点仍然是一个挑战。由于不同的模态提供了大脑的不同空间或时间信息，因此很难跨模态定义可比较的节点。但是，一种有前途的方法可能是构建双方网络或三方网络，其中边只能出现在模态节点之间而不是模态节点内。另外，可以采用网络控制理论来研究模态之间的关系。建立多层脑网络是执行多模态数据分析的另一种方法。总而言之，本文为脑网络研究提供了一种框架式的了解方案，对学习大脑的网络相关研究是重要的指导性概括。

原文：

Application of Graph Theory to Assess Static and Dynamic Brain Connectivity: Approaches for Building Brain Graphs