空气污染和噪声与老年人局部脑结构的关系

    了解空气污染和噪声与神经认知能力丧失之间的关系很重要，本文在老年人中评估了住宅空气污染和噪声与神经认知测试表现以及局部脑萎缩的标志物-局部回指数(LGI,local gyrification index)之间的关系。对以German Heinz Nixdorf Recall研究为基础的1000 BRAINS中的615名被试进行研究，使用土地利用回归和化学迁移模型，评估了暴露在空气中的颗粒物（PM₁₀, PM_2.5, PM_2.5abs），累积模式颗粒物数量(PN_AM)和氮氧化物(NO_x，NO₂)。根据欧洲噪声标准对24小时加权噪声和夜间噪声进行建模。使用多元线性回归并根据人口和个人特征进行调整，评估了被试2006-2008年住址的空气污染和噪音暴露与神经认知测试表现和磁共振成像中LGI值(n=590)的关系，这两项都是在2011-2015年间评估的。结果发现，空气污染和噪声与语言和短期/工作记忆以及额顶网络(FPN)的局部萎缩有关，加速大脑生理性衰老过程。本文发表在环境类知名杂志Environmental Health Perspectives上。
   1. 前言
    众所周知，长期接触空气污染和噪音会对健康造成各种不良影响。但直到最近才开始研究长期的空气污染和噪音对精神健康的影响。以前的文献支持暴露于空气污染物与阿尔茨海默病、抑郁症和自杀之间有联系。此外，暴露在空气污染中可能会对认知能力产生不利影响，包括工作和长期记忆、语言流畅性和模式识别相关的任务。然而，慢性噪声对成年人认知功能的影响很少被研究。空气污染和噪声对人的影响包括引发脑内系统性炎症和局部炎症，血管疾病，如动脉粥样硬化，睡眠障碍，以及内分泌后遗症的应激反应。重要的是，目前还不清楚空气污染和噪音会在多大程度上影响大脑的生理衰老过程。先前的几项研究已经调查了空气污染和大多数大脑结构全局指标之间的联系。一般说来，暴露在颗粒物(PM)中越多，对大脑结构的不利影响就越大，包括大脑总体积减少，隐性脑梗死几率增加，某些脑区的白质体积，皮质体积减少等。这些体积测量结果表明，在衰老过程中，空气污染可能会对大脑结构产生严重影响。此外，大脑结构全局指标忽略了大脑中功能不同的网络，这些网络是认知能力的基础。这些网络容易受到年龄相关变化的影响，并表现出很高的个体差异，特别是在较年长的人群中。然而，空气污染和噪音是否与这种认知大脑网络的萎缩有关仍然悬而未决。因此，在1000 BRAINS研究中，本文首先调查了55-85岁的男性和女性的空气污染和暴露在噪声下是否与认知测试表现相关。然后，对于最初分析中与暴露相关的特定认知功能，进一步调查了暴露是否与磁共振成像(MRI)测量的潜在功能大脑网络有关。在这些功能相关的大脑区域中，调查了暴露在空气污染和噪音中是否与局部脑回指数(LGIs)的差异有关，这是一种基于表面的测量方法，用于研究生理老化的大脑萎缩。

2. 方法

实验设计

本研究使用了1000BRAINS研究(年龄范围：55-85岁)被试的数据，该数据评估了正常衰老过程中大脑结构和功能的变异性。该研究基于Heinz Nixdorf Recall Study(HNR研究)，这是一项基于人群的队列研究，数据包括位于德国Ruhr市区和工业化地区的三个相邻城市(Bochum, Essen, and Mülheim/Ruhr)。在2000年12月至2003年8月期间，共有4814名随机选择的女性和男性(基线年龄范围：45-75岁)参加了HNR研究。第一次随访检查(n=4,157)是在5年后(2006-2008)进行的。在10年随访中(2011-2015；n=3089)，HNR研究被试参加了1000BRAINS研究。被试必须有身体健康，没有MRI的医学禁忌症。此外，他们还接受了神经心理评估、运动评估和实验室、遗传学和表观遗传学测试。

HNR和相关的1000BRAINS研究得到了University Hospital Essen伦理委员会的批准。所有被试都给予了书面知情同意。所有研究程序均符合“赫尔辛基宣言”。

环境暴露

在第一次后续检查期间，将以下描述的所有暴露估计值对应到2006-2008年期间获得的被试的地理编码居住地址。所有曝光评估都是使用ArcView 9.2进行的。

空气污染。研究区域面积约600平方公里。空气污染和噪声来自多个源，且时间段重叠(见图S2)。首先，根据欧洲空气污染影响队列研究(ESCAPE)标准化程序(ESCAPE-LUR)，使用了土地利用回归模型(LUR)。简要地说，在20个地点测量了不同空气动力学直径的PM[PM₁₀(≤10μm)和PM_2.5(≤2.5μm)]和PM_2.5吸光度（PM_2.5abs)。测定了40个采样点的氮氧化物浓度[氮氧化物(NO_x)和二氧化氮(NO₂)]。在2008年10月至2009年10月期间，在三个单独的两周期间(覆盖不同季节)完成测量。为了建立LUR模型，使用了从背景和特定交通监测点测量的污染物浓度的年平均值，以及来自全欧洲和当地地理信息系统数据库的预测变量。这个模型随后被用来估计被试在第一次后续检查(2006-2008年)中的住址的暴露浓度。在Ruhr地区，模型解释了PM_2.5、PM₁₀、PM_2.5abs、NO₂和NO_x年浓度变异性的88%、69%、97%、89%和88%。

图S2 暴露和结果评估时间表

积累型颗粒数浓度[PN_AM为平均直径0.07μm67%的颗粒气动直径在0.035-0.14μm之间，是一种测量准超微粒子的方法，其中一些可能会转移到脑组织中。使用经过验证的时空三维(3D)欧洲空气污染扩散(EURAD)化学传输模型对每个被试进行了估算。它是一个多层、多网格模式，预测了对流层成分的输送、化学转化和沉积。输入数据包括来自美国地质调查局数据库的地形信息(分辨率为∼500m)、来自德国对流层研究计划的土地利用数据以及欧洲和当地的官方排放清单。PN_AM的模型估计值与日测量值之间的Pearson相关系数为0.57，冬季和秋季的季节相关性最高。在HNR研究的第一次随访检查时，被试被分配到他们居住的1-km²网格单元中2006-2008年的平均PN_AM浓度。3年的平均值为长期暴露指标。

噪音暴露。根据2002/49/EC标准在2007年对长期室外道路交通噪声[dB(A)]进行建模。使用VBUS/RLS-90方法和CadnA软件，对当地城市管理部门提供特定源交通噪声值进行建模。2006年，加权平均昼夜(24h)(L_den)和夜间平均噪声水平(L_night；2200-0600小时)的建模考虑了以下因素：该地区的小尺度地形(3D城市模型)、建筑尺寸、隔音屏障、街道轴线、特定类型的车辆交通密度、速度限制和路面类型。被试住处的噪声入射高度被估计为4±0.2米，选择地理编码地址的10米区域内的最高估计噪声水平。

交通指标。使用到最近的交通繁忙道路(Dist_majroroad)的距离(以米为单位)，作为与交通相关暴露的另一个指标，该距离被定义为交通密度在前五分之一的街道(>26,000辆/d)。这方面的数据来自North-Rhine-Westphalia自然、环境和消费者保护办公室。

结果

神经心理评估。所有被试都参加了一项深入的神经心理评估(纸质/铅笔测试)，该评估与2011年至2015年期间的MRI扫描同一天进行。测试由训练有素的人员进行管理和解释。由于测试结果呈偏态分布，神经心理测试的结果以均值为中心，在-1到1之间进行了变换。每个被试最多三个缺失的测试值被年龄和性别分层的中位数分数所取代。有三个以上缺失值的被试被排除在外。在这些标准分数中，测试被分成五个认知域：

a) 注意：选择性注意，处理速度；

b) 执行功能：问题解决、图形流畅、概念转换和易受干扰；

c) 记忆：图形记忆和语言学习；

d) 短期记忆和工作记忆：视觉、视觉空间和语言；

e) 语言功能：语义和语音语言流畅和词汇。这种方法通常用于神经心理学研究，将离散的认知能力组成更大的认知结构，这些认知结构在衰老和疾病期间受到不同的影响。

磁共振图像采集。1000BRAINS脑成像数据在西门子Tim-TRIO 3T磁共振扫描仪上获得，头线圈为32通道。表面重建采用3D高分辨率T1加权磁化制备快速采集梯度回波解剖扫描[176层；层厚1 mm；重复时间(TR)，2250ms；回波时间(TE)，3.03ms；视野(FoV)，256×256mm²；翻转角，9°；体素分辨率，1×1×1mm³]。对于额顶网(FPN)定位的功能扫描采用回波平面成像，每个被试在安静时生成300幅图像(36层，层厚3.1 mm；TR，2200ms；TE，30ms，FoV，200×200mm2；体素分辨率3.1×3.1×3.1mm³)。

图像处理-静息状态功能磁共振成像数据中FPN种子区域的定义。基于识别出的空气污染和噪声与认知领域之间的关联，选择了双半球的FPN进行进一步的检查。FPN由背外侧前额叶(DLPFC)、扣带回后皮质和楔前叶(PCC/PCu)以及顶下小叶(IPL)组成，与工作记忆和语言功能有关（图1）。本研究中使用FMRIB软件中实现的处理流程从被试的静息状态数据中提取FPN。包括对每个被试的静息状态数据进行预处理和MELODIC多次扫描时间串联，以使用概率独立成分分析来识别静息状态下被试间的共同空间模式。这种方法已经被证明在提取与特定认知功能相关的功能性大脑网络方面是有用的。数据中的FPN是通过视觉检查来选择的，以确定与FPN的最佳空间匹配。

图1 额顶叶网络的感兴趣区

图像处理-表面重建和LGI。使用SPM8以及freesurfer5.3.0对解剖图像进行预处理。然后，计算LGIs，定义为大脑特定区域的总软膜表面积(包括脑沟)与外壳外表面积(不包括脑沟)之比。LGI越高，皮质折叠越强，这一指标的降低表明局部脑萎缩。本研究中FPN每个部分的LGI单独提取(左至右：DLPFC、PCC/PCu和IPL)。

协变量评估

协变量信息是在HNR研究的第一次随访检查(2006-2008年)中收集的，但教育除外，教育是按基线(2000--2003年)评估的。社会经济地位被评估为教育水平，并根据国际标准教育分类将其归类为正规教育的总年限，将学校和职业培训划分为四个类别：低(≤10年)、中低(11-13年)、中高(14-17年)和高(≥18年)。邻里失业率是衡量邻里社会经济状况的指标，根据行政边界从当地人口普查机构获得(中位数人口规模为11,263人)。生活方式变量包括饮酒(五类：每周饮酒0，1-3，4-6，7-14和≥14次)，吸烟状态(从未，以前，现在)，经常暴露在环境烟草烟雾中(ETS；是/否)，基线检查时的累积吸烟量(五类，第一组为不吸烟者，其余按四分位数划分)，以及运动量(四类：0，≤50，≤100，以及每周通过锻炼消耗>100千卡)。敏感性分析中使用的其他协变量包括体重指数[BMI，kg/m2]和冠心病(CHD；基线时自我报告的心肌梗死，或冠状动脉介入病史，或随访期间记录的冠心病发病率)。2型糖尿病定义为检查前7天内空腹血糖>125 mg/dL，血糖水平≥200mg/dL，或报告使用胰岛素，或口服降糖药。使用德国版流行病学研究中心抑郁量表(CES-D)简表评估抑郁症状

统计分析

每个暴露变量和五个认知领域的总体表现，以及每项神经心理测试分别作为结果变量，进行了多元线性回归模型。首先进行了一个未经调整的模型以及一个根据年龄、个体SES和性别进行调整的探索模型，以便为随后的LGI分析识别潜在的受影响的大脑区域。为了解决生活方式带来的潜在混乱，进一步在扩展模型中包括饮酒、吸烟状况、ETS、累计吸烟量和运动量，并在单独的步骤中根据邻里失业率进行了额外调整。对于模型拟合，我们检查了残差的非正态性和误差项的非常方差。由于非线性，使用均值中心的二次项和三次项来模拟年龄。所有的空气污染暴露被建模为连续变量，模型参数是根据暴露的四分位数范围(IQR)增加来估计的。对噪声进行建模，L_night的阈值为45dB(A)，L_DEN的阈值为50dB(A)，所有低于定义阈值的噪声值都设置为阈值，所有超过阈值的值被线性建模。噪声模型中的模型参数估计以10dB(A)步长增加。使用三种类别(<100m、100m≤距离<200m和≥200m)对Dist_majroad进行建模。

所有暴露变量都建立了相似的多元线性回归模型，使用识别的大脑区域的LGI值作为结果变量。使用发现的协变量集和来自神经心理测试分析的完整模型分别创建了LGI分析的基础模型和主要模型。

在敏感性分析中，分别将BMI、CHD、抑郁症和糖尿病等潜在中间体添加到主模型中。进行了两次曝光模型，将PM2.5添加到其他曝光中，将L_night添加到PM2.5分析中。我们用Cook‘s D检查了鲁棒性。所有的分析都在R中进行。

3. 结果

人口学特征

在第二次随访(FU2)的3087名HNR研究被试中，666人完成了第一次随访检查(FU1)，并同意接受MRI扫描。不参与成像研究的原因包括医学禁忌症(例如，植入的金属)和不愿前往成像中心。630名被试获得了关于协变量以及FU1的空气污染和噪音暴露的完整数据。在我们的分析中，包括了有完整或几乎完整的神经心理测试结果的研究被试(≤3缺失值；n=615)。在615名被试中，39名缺少一个值，13名缺少两个值，4名缺少三个值。此外，由于图像数据处理过程中的方法学问题，25名被试被排除在LGI（局部回指数）分析之外，剩下590名被试进行MRI分析(即LGI组)。

表1 被试的生理心理调查结果汇总

被试为中老年(平均年龄61.5岁)，受教育程度相对较高(表1)。暴露于PM₁₀和PM_2.5分别为27.5和18.3μg/m³，夜间平均噪声水平为52.9dB(A)(表2)。空气污染和噪声是右偏的，只有低到中度相关性(斯皮尔曼相关系数从0.17到0.39)。

表2 HNR研究中被试的各项长期暴露指标的统计表

神经认知测试结果的概括性估计如表3所示。平均LGI值一般在IPL中最高，在DLPFC中最低，在所有三个区域中，右半球的LGI值范围都比左半球大(表4)。

表3 接受神经认知测量组的各项认知测量指标统计表

表4 接受MRI扫描的被试的感兴趣区的局部回指（LGI）的描述统计表

空气污染、噪音和神经心理测试

一般来说，暴露在空气污染较高的被试在几个领域(但不是所有领域)表现出较低的认知功能。在探索模型中，观察到几种空气污染物(PM_2.5，PM_2.5abs，NOx，PN_AM)和噪音(L_den，L_night)与语言领域的认知功能存在反向关联即负相关（图2)。在语言领域的所有单独测试中，所有空气污染物和噪声的反向关联都是相似的(图3)。在短期/工作记忆领域，暴露于空气污染与较低的言语工作记忆有关，但另一方面也与较高的视觉空间工作记忆有关。噪声与视觉工作记忆呈负相关。其他三个认知领域的个体神经心理测试没有观察到明显的关联模式。在扩展模型中，所有的估计都变弱了，特别是在增加邻里失业率之后。

图2空气污染和噪声与认知领域分数的相关性差异和95% CI

图3空气污染和噪声与神经心理测试结果相关性差异和95% CI（语言领域）

空气污染、噪音和大脑结构

在主要模型中，PM₁₀、PM_2.5、NO_x和NO₂的IQR增加通常与右侧PCC/PCu(扣带回后皮质和楔前叶)和右侧IPL(顶下小叶)相关（图4）。在右侧DLPFC(背外侧前额叶)，空气污染物关联不太清楚；然而，PN_AM的IQR增加与较低的LGI值相关。相反，L_night和L_DEN的10dB(A)增加与DLPFC中较高的LGI值相关（图4），但在其他两个区域中没有。居住在距离交通繁忙道路100m至200m之间的被试在右侧DLPFC和PCC、PCu中的LGI（局部回指数）值低于居住在距离交通繁忙道路≥200m的被试(图4)。

图4 空气污染和噪声与右半球IPL、PCC/PCu和DLPFC中LGI的相关性差异和95% CI

在左半球，没有看到空气污染或噪声与LGI之间的明确关联模式(图5)。将BMI、CHD、抑郁症和糖尿病分别添加到主模型中不会改变模型的结果。两种污染物模型的结果非常稳定：经过相互调整，PM_2.5和L_night的关联性没有改变。在包含两种空气污染物的模式中，只有PM_2.5的估计值略有衰减，置信区间略有增加。在排除了两名具有高度影响力的观察结果的被试后(均为高LGI值和中到高暴露的被试)，相关性变得略强。

图5空气污染和噪声与左半球IPL、PCC/PCu和DLPFC中LGI的相关性差异和95% CI

4. 讨论

本文发现空气污染和噪音与相应语言领域的神经认知测试表现有关联。基于此，将结构MRI分析集中在与这些区域相关的FPN(额顶网络)脑区。对于右半球，空气污染暴露与FPN的所有三个区域的LGI呈负相关，而噪声与FPN的一个区域的LGI直接相关。在左半球，没有观察到环境暴露和LGI之间的联系，LGI是老化大脑局部萎缩的标志。

这项研究的主要目的是调查空气污染和噪音暴露与局部大脑结构之间的关系。前人工作将总白质和灰质体积作为脑结构的标志物，发现PM_2.5、PM₁₀和Dist_majroad与较低的总白质和灰质体积相关。本文结果为大脑结构的局部改变提供了证据，加强了空气污染与正常衰老过程中的脑萎缩之间可能存在关联的证据，也可能会影响局部功能相关的区域。

在本研究中，空气污染仅与右半球(DLPFC(背外侧前额叶)、PPC/PCu（扣带回后皮质和楔前叶）和IPL（顶下小叶))的LGI值呈负相关。这些发现可以用右半衰老理论来解释。也就是说，在正常衰老过程中，右脑比左脑变化更快。虽然主要由行为数据支持，也得到了脑结构和功能连接性研究结果的支持。本文的结果表明，暴露在空气污染物中可能会加速大脑的正常衰老过程，这也可能导致右半球脑区对内源性或外源性危险因素的易感性更高，从而导致结构变化。

总体而言，空气污染物与大脑后部区域的关联比与额部大脑区域的关联更一致。衰老理论中的前后移位（PASA）可以用来解释与额脑区域缺失的联系。PASA理论指出，在正常的衰老过程中，前额脑区域接管后部区域的功能，以补偿这些区域功能的丧失。这意味着后部区域的损伤可以通过额叶区域的激活来补偿。由于这种代偿过程，PM_2.5、PM₁₀、NO_x和NO₂对前额叶皮质的不良影响可能没有观察到。

另一方面，PN_AM仅与DLPFC中较低的LGI值相关。对于PM、NO₂和NO_x，假设空气污染通过肺部吸入对身体产生直接和间接影响。这些污染物还可能通过直接输送或间接引发全身和局部炎症影响大脑，这些过程可能通过脑动脉到达所有观察到的脑区。对于PN_AM，可能存在另一种潜在的机制途径，其中非常小的颗粒或小颗粒诱导的炎症过程在鼻腔摄入后通过轴突运输从嗅球到达大脑。作者推测，较高浓度的PN_AM沿着嗅神经或直接运输到额叶脑区。

较高的24小时平均加权噪声和夜间噪声与右侧DLPFC中较高的LGI值相关，但与其他脑区LGI值的降低无关。乍一看，这似乎表明噪音暴露对局部灰质没有不良影响，甚至可能有保护作用。除了偶然性，有几种解释可以解释这一发现。考虑到我们使用的是室外外墙噪声值，暴露在较高噪音水平下的被试可能表现出更多的保护行为，例如更频繁地关闭窗户或安装隔音窗。另一种解释是，额叶脑区可能会经历大脑可塑性的代偿过程，可能会肥大，以弥补噪音相关的压力和烦恼、噪音导致的睡眠质量下降或携带能量的声波导致的弥漫性功能损失。认知测试分析的结果支持，慢性噪音暴露可能会对高级认知功能造成损害，其中言语流利性和词汇测试成绩受到的负面影响最大。因此，虽然我们发现噪音暴露对认知功能有不良影响，有必要进行进一步的研究，以揭开噪音暴露和脑萎缩之间的反向联系。

在未来的研究中，应该结合空气污染和噪声来观察FPN的功能连通性，以评估是否也可以在功能网络重组的基础上找到对PASA理论和右半衰老理论的支持。除了已有的这一课题的研究外，还需要对动物和人脑组织进行更基础的实验研究，以及对空气污染造成的地区差异的脑成像研究，以进一步阐明途径和机制。如果我们想更好地了解空气污染物对大脑的影响，需要知道哪些颗粒物、多少数量的颗粒物能够到达特定的大脑区域；污染物如何能够越过或绕过血脑屏障直接进入大脑；以及其他污染物如何在不直接到达大脑的情况下跨越血脑屏障产生不利影响。

噪声影响大脑的途径以前没有被研究过。因此，探索慢性环境噪声是否通过听觉系统激活或去激活某些脑区而对大脑产生影响，以及这些激活的变化是否会导致大脑可塑性的改变以及结构和功能的改变，将是有意义的。

目前，研究人员对哪种结构标记物最适合用来描述衰老大脑的结构特性有很高的争议。由于LGI更关注皮质表面而不是整个大脑体积，LGI对局部大脑结构的微小变化更敏感；然而，它不是脑萎缩的唯一标志。

这项研究的一个主要局限是，与之前关于空气污染和大脑结构的研究相比，被试的数量相对较少。此外，参与这项MRI研究选择了更年轻和受过良好教育的男性进入研究人群，这可能导致偏差。另一个限制是缺乏一个明确的暴露和影响的时间顺序。虽然暴露评估是在测量结果之前进行的，但没有关于认知功能和脑形态在随访期间实际变化的时间信息。此外，由于分析的数量相对较多，个别的相关性可能是偶然的。因此，本文试图通过将被调查的局部大脑区域减少到那些与神经心理测试中特定认知功能受损相关的区域来限制分析的数量。虽然两个应用的空气污染暴露模型在流行病学研究中得到了认可和验证，但长期环境暴露的暴露测量误差是环境流行病学中的一个重要问题，特别是对于那些搬迁或一年中很少呆在家里的被试来说。在这项研究中，没有对住宅暴露史进行详细的分析，但可能存在搬迁方面的系统性差异，并可能导致有偏差的估计。此外，不知道关于噪声的防护措施的使用，这也可能对影响估计产生偏差。距离类别中靠近主要道路的被试人数较少，导致估计非常不准确，不应过度解读。

本文研究的优势之一是，能够调查与空气污染和噪音暴露相关的老化大脑结构变化，涉及广泛的被试年龄范围(55-85岁)。特别涵盖了55岁中期的临界点之后的增龄期，在这一时期认知能力和大脑功能的下降更为明显。此外，同时包括了男性和女性，也有关于暴露、协变量和可能的混杂因素的全面数据，因为在HNR和1000BRAINS研究中进行了广泛的个体水平评估。1000BRAINS研究中的神经心理测试和MRI数据特别值得注意，因为很少有队列研究有测试数据和MRI扫描可用。此外，本文能够观察特定任务的额顶区的差异，而不是大脑结构的全局差异。虽然之前已经有关于空气污染和大脑体积测量的研究，但这是第一次关注空气污染和LGI的研究，LGI是局部大脑萎缩的敏感标志。此外，这是第一个在更广泛的大脑结构背景下观察噪音暴露的研究，因此，也是第一个在这一背景下同时观察空气污染和噪声的研究。这项研究的另一个优势是广泛的敏感性分析，显示了不同假设的稳健结果。

5. 结论

本文发现空气污染和噪声与老年人右半球FPN(额顶网络)局部萎缩呈负相关，提示慢性空气污染和噪声都可能影响大脑的生理性衰老过程。本文的研究提供了进一步的证据，证明大脑中存在着由于空气污染和噪音暴露而伴随着认知能力丧失的结构变化。本文在研究过程中关注了5种认知域，考虑了可能会对结果产生影响的多种协变量，研究思路谨慎，并提出了未来的研究方向，包括哪些颗粒物能够到达特定的大脑区域、污染物如何能够绕过血脑屏障进入大脑等问题，需要多学科融合一起来解决。环境污染已经成为了全球关注的课题，这次疫情也更加让我们体会到了与大自然和谐共处的重要性，保护地球就是保护人类自身。
原文：Associations of Air Pollution and Noise with Local Brain Structure in a Cohort of Older Adults