Neurobiology of Aging：在老化过程中与白质微结构变化存在关联的危险因素和调控因素

人们越来越关注可能调节白质(WM)分解的因素，以及与年龄相关的认知和行为缺陷。最近的弥散张量成像研究，研究了这些因素与WM微观结构的关系。本文总结了关于WM微观结构与可识别的可改变因素之间关系的证据，这些可改变因素包括：听力丧失、高血压、糖尿病、肥胖、吸烟、抑郁症状、身体活动、社交孤立，以及睡眠障碍、饮食、认知训练和冥想。目前的横断面证据表明，WM完整性的丧失(各向异性分数较低，FA，平均扩散率较高，MD)与高血压、肥胖、糖尿病和吸烟之间存在明显的联系;这种关系似乎与听力丧失、社交孤立、抑郁症状和睡眠障碍有关。另一方面，体育活动、认知训练、饮食和冥想可能会随着年龄的增长而保护WM。对危险因素进行测量的横断面研究的初步证据表明，调控危险因素可以减缓对WM微观结构的负面影响。但总体情况仍旧受到许多研究问题的限制，并且，研究者们还没有把这些因素放在一起进行系统的考量。

因此，本文对于系统的认识在年龄老化过程中，那些对白质微结构变化有影响的危险因素和调控因素具有相当重要的意义，是进入相关领域和正在从事相关领域研究者必读的文献之一。本文发表在Neurobiology of Aging杂志。（可添加微信号siyingyxf或18983979082获取原文）

1.研究背景

白质(WM)通路在人脑中起着至关重要的作用，它连接着分布的大脑区域，使大脑中不同区域的信息的有效交换成为可能。WM对于有效的认知功能是至关重要的，它的结构的改变塑造了人类的行为和学习的基础。在衰老过程中，WM的损失超过了灰质的损失，WM完整性的下降与认知能力的下降和表现的变化有关。WM的下降进一步增加了各种脑疾病的风险(图1)，并且是几种痴呆症的特征。例如，在阿尔茨海默病(AD)中，WM异常一直被认为与其发病机制有关，现在被认为是AD的核心特征。WM破坏，包括髓鞘缺失和少突胶质细胞的功能障碍，可能是AD最早的病理改变之一，与AD相关的认知功能障碍有关，可以考虑作为早期治疗的靶点。并且，成人大脑的WM具有可塑性，其结构变化包括髓鞘的形成和重塑，可以持续数小时、数天、数周或者数个月。这种高度可塑性的特性，为白质的可塑性改变和保护提供了生理基础。

图1 与不良健康结果和白质结构变化相关的生活因素

在过去的几十年里，科学界对可能调节WM结构变化的生活方式因素越来越感兴趣，试图通过对WM结构的可塑性调节来减缓、延缓或预防与年龄相关的认知缺陷。在当前研究中，已经确定了的各种因素包括：心血管危险因素(如高血压、糖尿病和肥胖)、心理社会因素(如抑郁和社会孤立)和健康行为(如缺乏运动、吸烟和听力丧失)。许多研究发现了这些因素和WM结构之间的关系，并得到了理论的支持。Brain Reserve理论认为，高水平的WM(例如体积或微观结构)，对应着对年龄和疾病相关损伤的更好的耐受性。虽然大脑灰质中可改变因素与年龄相关的变化之间的关系一直是研究的主题，但生活方式因素与WM之间的关系却很少受到关注。

（注释：Brain Reserve理论，即大脑储备论，该理论认为大脑中的资源是一种神经解剖学资源，它反映了大脑的结构特性，以某种方式提供了在物质基质大量丧失的情况下维持认知功能的剩余能力。通过认知储备，在神经系统开始退化之前获得的认知技能和能力可以起到对冲作用，甚至可以积极减轻渐进性脑衰竭造成的功能损失，同时也显示出在弹性和灵活性方面的显著个体差异。有些人似乎比其他人更善于在衰老过程中保持大脑的结构和功能特性，多种因素导致了成功的差异。大脑和认知储备增强个人能力以保持长期完整的认知表现，从而促成更成功的认知衰老的机制仍是一个正在进行的研究课题）

如何更好地促进健康大脑健康、减缓衰老在脑退化中的作用，一个很重要的方面是要考虑可那些改变的因素可以在多大程度上预防、减缓甚至逆转衰老性WM的下降。在这篇文章中，作者们关注了来自弥散张量成像(DTI)研究的证据，这些研究都是关注在衰老过程中改变大脑WM微观结构的可变因素。在文章的开始，首先强调了WM微观结构的常见DTI测量及其与年龄相关的变化模式。然后，对于每个可变因素，首先总结研究了不同方面的研究结果，这些研究已经检验了该因素和WM组织之间是否存在关系，然后评估这些研究中改变该因素的同时是否也改变了WM组织，以及其证据的有效性。最后，讨论了该领域如何为未来的公共卫生政策作出贡献。总体而言，本篇文章是一篇结构完整，涉及范围广泛，并且结合了定量和定性文献综述方法的优秀文章，可以帮助相关研究人员快速的了解当前WM微结构变化和人类生活因素之间的关系以及它们对不同疾病中WM微结构变化的影响等相关研究的最新成果和发展趋势。

2.文献检索及筛选标准

本文总结了关于WM微观结构和健康老龄化人群(平均年龄在60岁以上)一系列可改变的危险因素之间关系的研究。既包括引起痴呆的危险因素,如听力损失,高血压,肥胖,糖尿病,吸烟,抑郁等研究者重点关注的方面,也包括了与社会隔离及认知功能减退和老年痴呆症等相关的因素，如睡眠障碍,认知训练、饮食、和冥想等。

作者检索的数据库是PubMed数据库（这也是Review中最常用的数据库之一），检索的时间为2012年1月1日至2019年3月20日，并参考了相关文章，确定了这些与白质微结构变化相关因素的DTI研究。结合以下使用搜索条件:白质完整性或微观结构、扩散张量成像，以及结合不同的影响因素，包括老化,老年人,影响因素或风险因素,听力损失或老年性耳聋,血管因素,高血压、超重或肥胖、糖尿病、社会隔离或孤独或社交活动,吸烟、睡眠、亚临床或亚阈值（sub-threshold）抑郁,运动,饮食或营养,认知训练、冥想。对于每个可变因素，对样本容量大于100的横断面研究、大于50的纵向研究或随机对照试验进行了优先排序。如果有少量的取样良好的研究，则扩大文献筛选范围，以考虑来自较小样本大小或更年轻的平均年龄的研究的相关证据。

3.对白质微结构的测量

传统上，MR测量可以反应白质信号的变化，从宏观结构给出病人白质受损的位置信息，以方便医生进行诊断。DTI则为WM微结构的无创和体内检测提供了一种手段，扩展了研究领域，DTI可以在传统MR方法检测到WM显微结构的细微损伤之前，就通过对FA、MD等值的测量揭示它们，从而为传统MR方法提供补充信息，有助于疾病的早期诊断，提高我们对WM变性的认识。

DTI对水分子的扩散很敏感，这取决于神经组织中是否存在屏障(在神经组织中，屏障即指白质纤维的轴突细胞膜和髓鞘，图2显示了有屏障和无屏障时的水分子扩散模型)。如果没有屏障，比如在脑脊液中，水会均匀地向各个方向扩散(即各向同性扩散)。相反，如果水的移动在任何方向都受到限制，扩散就会趋向于沿着这些屏障的长轴(即各向异性扩散)。在WM中，轴突细胞膜和髓鞘等微观结构障碍限制了水的垂直扩散，导致扩散的主要方向沿纤维束运行。通过拟合扩散张量模型到每个体素，可以通过计算几个有用的参数，提供有关WM微观结构的信息。最常用的度量标准是分数各向异性(FA)和平均扩散率(MD)。FA表示可归因于各向异性扩散的张量的分数，范围从0到1,FA值越高，说明扩散方向性越强。MD反映了水扩散的大小(即速率)，数值越大，表示扩散增加。可以从与张量长轴平行的扩散系数(轴向扩散系数，AD)或垂直的扩散系数(径向扩散系数，RD)获得附加信息。

使用基于体素的分析(VBA)或基于白质纤维的空间统计，或使用感兴趣区域(ROI)或基于纤维的方法在确定优先级的局部区域对这些指标进行比较。VBA涉及到将被试的图像配准到一个标准空间（一般是MNI标准空间），并在组间进行体素级别的统计检验，但它受限于空间配准的准确性和数据的空间平滑的影响。除此以外，基于白质纤维的统计可以通过确定一个平均的FA白质骨架，将所有被试的FA数据都被投射到这个骨架上来进行体素级别的统计检验，这种方法即TBSS。这种方法不需要平滑和最小化配准问题，这使得它比VBA更鲁棒和敏感，但它也限制了对WM的分析只能在主要纤维束上进行。

在局部层面上，ROI和纤维追踪方法被用来检查特定的感兴趣区域之间的白质连接。ROI方法一般是基于VBA或者TBSS，通过特定的纤维束模板（如JHU模板），来提取其上的FA或者MD等指标信息，然后进行统计检验。

纤维追踪算法通过从一个特定的源区域出发或在源和目标区域之间追踪，利用关于方向的局部信息来重建两个区域之间的白质纤维。虽然这种方法允许对特定划定的区域进行追踪和量化，但它的追踪并不总是准确的(例如，假阳性和阴性连接)，手工勾画种子区域也可能容易引起一些主观方面的错误。

图2 各向同性和各向异性扩散及张量模型

虽然DTI对WM微观结构的变化高度敏感，并提供了一个很好的微观结构变化的标记，但它对WM组织特性缺乏特异性，如髓鞘化或轴突直径。例如，FA对许多WM特征都很敏感，包括髓鞘化、纤维密度、纤维组织和轴突变性。AD和RD有更明显的解剖特征，动物研究表明，低的AD值与轴突损伤有关，而更高的RD则反映了脱髓鞘。但是在实际使用中，DTI指标会受到各种因素的影响，包括纤维排列、轴突密度和细胞肿胀，这限制了这些指标的生物学可解释性，这一点现在已经被广泛接受。但一般来说，WM结构的下降(如脱髓鞘)导致WM方向性降低，表现为FA值降低，MD值升高。

4.白质微观结构、衰老和痴呆

现有研究已经证实，WM完整性随着年龄的增长而下降。这一过程通常开始于生命的第三到第五个十年之间，在这一阶段，WM完整性会随着年龄的增长而加速下降，并且表现出高度的个体间变异。在许多关于老龄化的DTI横断面研究中，总的发现趋势是FA的整体下降，MD和RD值随着年龄的增长而增加，而AD的变化则不那么一致。最近的纵向研究为这些结果提供了支持，这些研究可以解释基线上的个体差异，从而更好地表征WM微观结构中与年龄相关的变化。总的来说，这些研究提示的WM变化模式与死后组织学研究一致，死后组织学研究显示轴突和髓鞘随着年龄的增长而发生退化和变形。

年龄相关的WM完整性的下降也在脑区至脑区间的特异性水平上进行了研究。尽管研究类型(即横截面vs纵向)、使用的DTI分析技术(例如体素分析或基于追踪分析)以及样本的年龄范围会导致不同的结果，但一些区域已显示出与年龄相关的一致性。具体地说，已经有研究提出，年龄相关的退化在额叶中尤其普遍(Bennett and Madden, 2014)，并且沿着从后到前(Sullivan和Pfefferbaum, 2006)和从下到上的下降梯度，主要影响丘脑放射和/或联合纤维束（association fasciculi，AF）。这些发现使得研究人员提出了the retrogenesis hypothesis，即更晚成熟(即髓鞘化开始更晚，过程更久)的髓鞘束容易更早的发生结构退化，如联合纤维，首先随着年龄的增长而退化。至关重要的是，这些受影响的神经束的完整性与各种认知功能有关，而它们完整性的丧失被认为会导致与年龄相关的认知能力下降。

WM完整性的丧失也是常见痴呆亚型的一个特征，如AD、Lewy-body痴呆、血管性痴呆、额颞叶痴呆。在所有这些亚型中，包括联合纤维在内的主要WM纤维束完整性的下降都已被发现，其可能先于GM萎缩，并有助于解释所描述的认知缺陷。有趣的是，一些研究表明，WM微结构的异常程度可能与痴呆的严重程度有关，这些发现可以进一步改善对疾病进展的监测。

5.调节白质微结构变化的各种影响因素

在前文介绍了WM微结构的常见研究和一些较为宏观的背景后，这一部分开始详细对这些调节白质微结构变化的各种危险因素的相关研究进行介绍。包括：听力损伤、高血压、肥胖、糖尿病、吸烟、抑郁症状、运动、社会孤立、睡眠障碍、认知训练、饮食习惯以及冥想，共12个因素。接下来，我们来一一了解这12个因素每个部分的相关研究进展（作者在表1中列出了相关危险因素的参考文献，但由于图片太长，微信不方便阅读，影响排版，请在原文中阅读相关参考文献，（可添加微信号siyingyxf或18983979082获取原文））。

5.1听力损伤

听力损失在老年人中很常见，与认知障碍和痴呆有关。在涉及年轻人的横断面研究中，听力损伤与WM完整性的丧失有关，但对老年人的研究仍然很少。在一项小型研究(n = 29)中，发现老年人老年性听力损失部分的听觉通路FA较低，MD、RD和AD较高。然而，在一项类似的小型研究(n= 44)中，没有发现这样的关系。在最近的一项以老年人群为基础的中老年人研究中，听力差与低FA和高MD相关，与年龄、WM病变或心血管因素(如血压)无关。局部上纵束可见较低的FA，钩束可见较低的FA和较高的MD。尽管证据有限，但这些结果以及在年轻人中的发现表明，听力障碍可能与WM完整性受损有关。然而，听力损失的原因是听力下降还是听力损失的影响尚不能确定;需要进行纵向研究来证实这些发现。尽管有证据表明，这种变化可能不会改善认知能力，但研究WM的丧失是否可以通过使用助听器等治疗手段逆转也很有意义。（译者注：听觉通道的损伤对大脑结构包括白质微结构变化的影响长期以来都是受到研究者关注的，但在老化引起的听觉损伤方面的白质微结构研究却出乎意料的少，这可能和关注听觉通道的研究者都更加关注更极端的听力剥夺有关，这也显示出一个目前亟待探究的研究领域。）

5.2高血压

中老年的高血压与DTI指标有关，DTI指标反映了WM完整性受损，特别是FA值较低和MD值较高。有趣的是，血压与FA和MD之间的联系已经在临床前阶段被检测到，并且在控制了年龄和WM病变后仍然是显著的。更高的动脉硬度已被确定为高血压的一个原因，而高血压随着年龄的增长而增加，并显示与WM完整性呈负相关。最近的一项研究报告了一个显著的年龄和高血压相互作用的结果，表明中年高血压成年人的WM损失加快(反映高MD, AD, RD)，但仅在左半球。但是，一小部分纵向研究的结果并不一致，这些研究在2到10年的时间里检查了WM完整性和高血压之间的关系。在一项研究中发现，与那些血压轨迹更稳定(根据年龄、种族和心脏代谢指标进行调整)的人相比，血压轨迹更高、变化更大的老年人的FA更低。然而，其他研究发现，诊断出的高血压与FA或扩散系数改变之间没有显著的相关关系（尽管该研究是在一个由年轻人和老年人组成的队列中进行的）。这些不一致的结果需要更大样本量的研究来进行复现和检验。

高血压和WM完整性之间的关系遵循的空间模式与已有研究报告的衰老模式相似。例如，胼胝体前部、丘脑前辐射等的FA值较低，MD值较高（胼胝体和丘脑前幅射都属于联合纤维），除此以外，钩状和上纵束，以及更中部和后部的区域也更明显的表现出FA值较低，MD值较高的模式。只有少数研究检查了高血压与RD和AD的关系，总体上显示在与FA降低的区域存在正相关关系。

多项研究表明，高血压的治疗可以减缓或逆转WM异常。一项纵向研究发现，高血压治疗时间延长与胼胝体FA随时间增加有关，提示早期干预可防止WM恶化。然而，仅在女性中，长期的高血压治疗与基线时期的胼胝体较低的FA和上纵束FA的增加有关。鉴于最近的一项研究表明，控制血压可以降低轻度认知障碍的风险，如果干预研究将成像结果(如弥散核磁共振成像)作为评估的一部分，那在未来可以增加对干预研究效果的判别手段。

5.3肥胖

研究表明，白质(WM)的完整性特别容易受到肥胖的影响。在许多横断面研究中，肥胖和较高的BMI与较低的全脑和追踪特异性（即在追踪出的某些具体纤维束表现出特定的下降）的FA值有关，在老年人中也存在。有趣的是，也有报道称腹部脂肪量较高(但BMI与FA无关)和WM完整性较低(即FA较低)之间存在负相关关系，这在患有代谢综合征的肥胖非糖尿病青少年中已经存在。但其他扩散系数的测量显示了一种不太一致的模式，通常存在较低的AD、RD和MD的混合结果。从区域上看，胼胝体，特别是其膝部出现WM变性，BMI升高，FA降低，RD升高及AD降低，并且，在控制了年龄、血管和炎症指标后，这些效应仍然存在。但也有研究发现了RD降低的，MD升高的结果。这种混合不一的结果可能受到样本数量、肥胖群体等因素的混合影响。

据本次综述的所有文献看，还没有研究进行过临床试验来确定肥胖治疗对老年人WM完整性的影响。在超重儿童中，干预研究显示锻炼和参加锻炼计划分别对钩束和上纵束的WM完整性产生有益的影响。最近的一项研究表明，肥胖症患者的WM完整性异常在减肥手术后1个月得以恢复。这些涉及年轻人的小样本的初步研究表明，肥胖相关的WM变性是可逆的，并强调对老年人进行干预研究的必要性。
5.4糖尿病

糖尿病患者体内WM完整性的下降一直都在许多研究中被发现。这种负相关关系一般在儿童时期发病的I型糖尿病和II型糖尿病患者身上都存在。并且在老年人中更为常见，因此是本节的重点。大多数研究(均为横断面设计)显示，与年龄匹配的对照组相比，中老年II型糖尿病患者的FA整体和局部降低，MD值增加，以及较高的RD和AD值（但在AD和RD值上不同研究间的一致性较差，这也说明了AD和RD两个指标相对于其他扩散系数更容易表现出特异性的差异或者更不稳定，这背后的机制仍有待探究。）在控制了高血压、BMI和WM高强度的差异后，两者的相关性仍然显著。较长的病程被发现与较差的WM完整性相关，表明较高的FA值和更长的病程有关。在不同的研究中，II型糖尿病的WM变化在不同的脑区有所不同，这可能是由于样本特征(如年龄、大小)和所使用的分析技术的不同。例如，在一项研究中，在老年糖尿病患者和非糖尿病患者中使用纤维束追踪发现，在弓状束中FA值较低，MD、RD和AD值较高，而且上纵束和下纵束的扩散系数也存在相似的差异。除此以外，额叶WM、丘脑辐射和放射冠也发现异常，这些束也随衰老而退化。因此，进一步的纤维束与糖尿病病程之间的关系，需要进行纵向研究来确定糖尿病药物治疗对WM完整性的影响。

5.5吸烟

吸烟与WM完整性之间的关系是复杂的。对中老年吸烟者WM完整性的横断面研究显示，与非吸烟者或已戒烟者相比，FA值较低，MD值较高，即使在校正了年龄、血压、BMI、糖尿病和酒精摄入量之后也是如此。此外，较长的吸烟时间与较差的WM完整性有关。白质纤维束特异性的改变最常见于胼胝体和内囊，在吸烟的成年人中显示出较低的FA。MD、RD和AD的改变很少被发现，但似乎支持那些束的WM变性(即，更高的MD和RD，更低的AD)。虽然这些结果与其他血管危险因素一致，但与在青少年和青壮年的研究形成对比，这些研究始终表明吸烟者的FA值比非吸烟者高。此外，急性给药尼古丁和轻度吸烟或低尼古丁依赖的中年人与较高的FA值也有关。关于这种差异的一种假设是，随着年龄的增长，慢性、重度吸烟会对WM完整性产生有害影响。然而，这一假设还有待纵向研究的检验。一些证据表明，戒烟可能逆转受损的WM完整性。一项横断面研究表明，戒烟者(20年前)的FA和MD值与从不吸烟的人具有可比性。虽然在老年人和年轻群体上关于吸烟对WM完整性的关系研究存在结论上的不一致，但可以肯定的是，戒烟缺失会对由于吸烟造成WM变形的纤维束进行调节，以使其恢复完整性。

5.6抑郁症状

虽然许多研究已经报道了抑郁症状人群中WM的退化，特别是在额叶、胼胝体、钩束和扣带回等纤维束，但最近发现，WM的下降也存在于有阈值下抑郁（sub-threshold，有相当部分患有抑郁症状的人，他们虽因社会功能受损而造成医疗负担，但却因症状学或持续时间达不到诊断阈值而未能确立精神障碍的正式诊断，被成为阈值下抑郁）的老年人中。现有证据一致表明，大样本中(样本量大于300) 存在阈下抑郁的老年人，其WM具有更高的MD, RD和AD。阈下抑郁症状主要与额部WM束的退化有关，如前扣带、胼胝体和钩束，但颞部和枕部束也有被发现。

尽管到目前为止还没有发表过阈下抑郁症干预研究，但重度抑郁症的治疗显示了WM完整性受损的可逆性。使用电休克疗法和心理疗法的研究显示治疗后FA升高;前者在重度抑郁症典型影响区域显示WM完整性增加。因此，未来对亚临床抑郁症患者的干预研究是值得期待的。

5.7 运动

运动和健康被广泛认为是认知和大脑健康的重要因素，目前的证据表明，这些因素可以保持老年人大脑水分代谢的完整性。最近的一项系统综述显示，运动或健康的个体FA较高，而较低或不变的扩散系数(MD, RD, AD)的证据较少，但一致。从区域上看，在许多区域，较高水平的体育活动或健康水平与较高的FA相关，但最一致的是在胼胝体、放射冠、内囊和扣带回。对其他扩散系数的研究结果则不那么清楚，一些研究显示RD减少伴随FA增加，而其他研究报告与FA变化无关的区域的MD或RD降低。

最近的纵向和干预研究(表2，同样太长了，请见原文)也为运动对WM完整性的有益影响提供了一些支持。一项纵向研究表明，保持长期运动超过10年的老年人，AD的增长幅度较小。一项干预研究的结果显示，尽管干预后运动组和对照组在DTI测量上没有差异，但在运动组的额叶、顶叶和颞区，更大比例的体能增长与更高的WM完整性(即FA)相关。另一项试验显示，在6个月的舞蹈干预后，穹窿（大脑海马至乳头体的弓状纤维束）的FA较高，而其他所有组(包括步行)的FA均较低。相比之下，在一个小样本(N =14)的有痴呆风险的老年人中进行10周的运动干预并没有显示WM完整性的改变，但这可能由于样本量的问题限制了其探测到相关变化的power。

综合而言，尽管对FA变化的发现是相对一致的，但是目前来看，研究的样本量总体偏小，方法上也有差异(例如，在体力活动测量方面使用不同的方法)，而且研究的横断面性质限制了因果推论。

5.8社会孤立

社会孤立与WM完整性之间的关系在文献中并没有得到太多的关注，而且据文献的筛选来看，也没有在老年人中进行研究。一项针对年轻人的横断面研究发现，孤独感评分和FA在3个ROIs中呈负相关:内囊后肢、额枕下和下纵束。最近，研究表明，在年轻人中，孤独和WM完整性之间的关系是由脑源性神经营养因子Val66Met多态性调控的。在Val/Met杂合子中，孤独感与总FA呈负相关，与总RD呈正相关，而Val/Val纯合子中则不存在。

这些关系在大脑中广泛的白质纤维中被发现，尤其是在胼胝体、放射冠和上纵束。这些研究表明，在年轻人中较高程度的孤独感与WM的完整性受损有关。同样有趣的是，在一项针对中年人的横断面研究中，在控制了年龄、性别、教育程度和中心肥胖后，发现一个人的社交网络多样性与FA，特别是胼胝体前部FA之间存在正相关关系。此外,纵向研究表明,增加社交活动在3年期间参与皮质脊髓束更高的FA和更低的MD有关。这些研究表明,不同网络或更高水平的社会活动可以保护或提高WM完整性,但需要干预的研究来对因果关系进行推断，并且也缺乏在老年人中的研究（在中国，目前仍旧存在大量老人寡居的状态，相关的社会孤立研究在老年人群体中其实是具有很强的研究意义的，这种研究对社会发展也是很重要的，希望有更多研究者可以关注到这一点）。

5.9睡眠障碍

随着年龄的增长，人们更难入睡，并且睡眠会变得更加分散，总睡眠时间减少。此外，睡眠障碍在老年人中更为普遍，尤其是失眠和阻塞性睡眠呼吸暂停。这两种疾病都与WM完整性下降有关，尤其在失眠时，内囊、上纵束和胼胝体都受到影响。越来越多的研究也表明，在老年人的非临床样本中，睡眠质量差与WM完整性较低有关。尽管研究结果因所使用的睡眠指标(如质量、持续时间)而有所不同，但总体显示，睡眠质量差与较低的整体FA和较高的扩散系数值（包括MD、RD和AD）有关。当前，还需要对睡眠促进因素(如非药物睡眠疗法、药物)对WM完整性的影响进行研究，以进一步研究这一关系的方向性。初步证据显示，睡眠药物的使用与老年人的皮质脊髓束和上级纵束更高的WM完整性(例如,FA)相关,以及一项研究表明，持续12个月的气道正压治疗后，睡眠呼吸暂停患者的WM异常得到逆转。但总体而言，这方面的研究较少，样本量总体偏小，需要更多的历时研究来补充对因果关系的观察。

5.10认知训练

认知训练对于保持或提高老年人在该领域的认知表现是有效的，最近的研究(主要是介入性的)表明，单一和多领域的认知训练对WM的完整性都会产生有益的影响。一些研究已经检验了记忆训练对老年人WM微结构的影响，结果显示，在8或10周的训练后，训练组比对照组有更高的FA。胼胝体前部FA改变，同时也包括丘脑放射，以及钩状纤维，额枕下纤维和上纵束。此外，训练组的MD、RD、AD的增加低于对照组，提示记忆训练可以相对保持WM的完整性。

其他研究使用了多种多领域问题解决和逻辑推理的训练模式，持续6至12周，显示训练组的FA要么更高，要么没有变化。其中一项研究报告，在接受12周的gist推理训练后，老年人的钩束中FA增高，但在扩散系数方面没有变化。另一项研究显示，干预组经过多区域认知训练后AD较高，而对照组FA较低，MD和RD较高，提示训练保持了WM的完整性。此外，最近有研究表明，3天的目标定位训练可以提高老年人穹窿的FA和显著降低MD，而钩束却没有。尽管这些研究让我们看到了认知训练有效改变WM完整性的希望，但是，不同研究之间的训练模式差异很大，样本量小，研究往往缺乏重复，因此需要仔细解释这写已有结果和在这一领域的进一步工作，需要扩大样本量，确定更加稳定和可重复的训练方法等。

5.11饮食习惯

越来越多的证据表明，饮食因素与认知能力有关，如地中海饮食来治疗收缩期高血压，有减缓认知能力下降和降低AD（阿尔茨海默病）发病率的潜力。营养和大脑结构之间的联系也在老年人中得到了证实。最近，DTI研究已经开始阐明饮食因素，主要是多不饱和脂肪酸(PUFAs)和WM微结构之间的关系。一项研究发现, 老年人坚持更久的地中海饮食(即,植物性食物,鱼,单不饱和脂肪酸)与WM完整性之间存在正相关,他们在广泛的纤维束中会有更高的FA和更低的扩散系数，这些纤维束包括包括胼胝体前部和后部丘脑辐射以及额枕纤维束。另一项研究表明，地中海饮食中大量摄入U-3和U-6 PUFAs和维生素E的营养模式与较高的全脑FA值有关。最近的一项研究仅聚焦于PUFAs，表明U-3和U-6混合性PUFAs的高水平与老年人穹窿中较高的FA有关。这些研究总体显示出健康的饮食习惯有助于老人更高WM完整性的保持，虽然还不清楚这种关系对认知变化的影响，但总而言之，让老人吃的更健康是极为重要的。

5.12冥想

一些研究已经显示出冥想对WM完整性的有益作用，但可用的证据仍然是较少的。总体而言，横断面研究报告冥想者比非冥想者有更高的FA。此外，在冥想者和非冥想者中，有两项研究考察了FA与年龄的关系，结果显示，与年龄相关的WM完整性下降(FA反映)在冥想者中不如在非冥想者中显著。最近的一项研究支持了这些发现，它表明较高的自我报告的正念能力可能在老年人中保存较高的FA。冥想对WM完整性的有益影响已经得到了对年轻人的干预研究的支持，研究显示，在基于正念的冥想训练的4周和8周(而不是2周)后，FA更高。虽然目前的发现是有希望的，但大多数研究都是在年轻成年人的小样本中进行的，缺乏对冥想相关扩散系数变化的洞察力。在局部水平上，冥想者在胼胝体、放射冠、丘脑前辐射和几个联合束(即链状和纵向上束)中显示了更高的FA，这些束已知受衰老过程的影响。因此，总体来看，需要对老年人进行进一步的纵向研究，以证实冥想对WM完整性的具体作用。

6.综合讨论

6.1对所有危险因素与WM变性的总结

在本文中，作者们检查了与WM微观结构相关的各种可变因素，这些因素在老年人中普遍存在。已知的风险因素包括血管因素（如高血压）、糖尿病、肥胖和吸烟、抑郁症状、社交孤立、听力损失以及睡眠障碍，这些因素似乎都会导致随着年龄的增长，WM完整性的丧失。各种其他生活方式的因素，包括体育活动、营养、认知训练和冥想，可以保持或保护WM的完整性。

有趣的是，许多WM区域似乎特别容易受到确定的(积极的和消极的)可改变因素的影响。常涉及胼胝体前部、钩状束、上纵束、额枕下束、扣带和(前)丘脑辐射束（图3）。这些区域的WM完整性通常是随着年龄增长而下降,大多数被描述为late-myelinating(即更晚成熟的白质纤维，例如,胼胝体膝部,联合纤维和丘脑辐射),这可能表明这些纤维束的脆弱性。此外，这些区域中的大多数已被发现在各种认知过程中发挥作用，提示通过改变暴露于各种危险因素的风险可以预防或减缓衰老性导致的WM变性、认知能力下降和AD转归。但也要注意，改变这些因素可能对WM有不同的影响，例如，取决于个体的性别或基因组成。因此，总体而言，我们当前对这些危险因素如何系统地影响老化过程中WM微结构的变化仍旧是不清楚的，需要更多、更系统的研究来综合考虑。

图3 在老化中容易受到各种危险因素影响影响的纤维束

6.2对研究方法的考量

本文所包括的研究之间存在很大的异质性，特别是在设计、DTI获取和分析方法方面。在《自然》杂志上，大多数研究都是横断面的，尽管许多研究校正了一个或多个混杂变量(如年龄和性别)，但无法推断因果关系。此外，样本的大小和年龄也各不相同。例如，研究高血压与WM关系的横断面研究取样充分(在本综述所包括的11项研究中样本量都大于100)，而吸烟所致的患者人数较少（纳入的8项研究中，只有2项为100例)。同样，关注睡眠障碍、社交孤立和冥想与WM完整性的关系的研究主要包括年轻人，这限制了它们的普遍性，并需要在老年人群中进一步研究。

除此以外，文中包括的研究在DTI分析方法上也有所不同。例如，ROI方法需要预先指定特定的区域，这通常基于先前的研究或假设，这些已经被广泛应用于高血压和肥胖的研究。尽管重复研究结果是一种很好的科学做法，但只关注特定区域可能会对特定区域的研究结果产生偏差。使用全脑、体素的方法进行的研究可能有助于减少这种偏见，如果研究结果能够被复制，则可以支持纤维追踪研究中纤维束特异性变化的发现。

最后，纳入的研究在是否控制共病、种族差异和/或白质病变方面存在差异。尽管对危险因素之间的关系描述得很好(例如，高血压和肥胖之间)，但并不是所有的研究都对共病因素的存在进行了统计模型上的调整，这可能会使研究结果产生偏差。此外，心血管疾病的危险因素在特定的种族群体中更为普遍，一些发现表明灰质和WM完整性存在种族差异，但只有少数研究考虑到种族差异。虽然少数研究在其分析中对白质病变（WMHs）进行了修正，从而将其分析局限于正常的WM，但很大一部分研究没有将WMHs考虑在内。WMH的存在受影响脑区的DTI指标会产生严重影响;在分析中控制WMHs可以增加统计功率和减少偏差。

总结：

WM（白质）结构的下降是大脑衰老的关键标志，也是痴呆、中风和死亡的既定危险因素。多种因素已被证明在老化过程中调节WM的完整性。包括血管风险因素（如高血压）、糖尿病、肥胖和吸烟，以及抑郁症状、听力丧失、社交孤立和睡眠障碍在内的本文总结的8个危险因素都与WM完整性的丧失有关。相反，高水平的体育活动、健康的饮食、认知训练和冥想，似乎可以保护WM的完整性。令人鼓舞的是，来自横断面和干预研究的初步证据表明，成功地改变危险因素和进一步促进积极因素可能会保护WM的完整性。

虽然就目前来看，DTI文献能在多大程度上为公共卫生对话提供信息，说明应如何针对可修改的因素(例如，通过指明对大脑健康建议的最低睡眠量;最佳的运动频率、强度和体育活动类型)进行调控在目前是有限的。但是，随着诸如英国生物库(UK Biobank)等研究的出现，将扫描10万名参与者，以及英国痴呆平台(Dementias platform UK, n.d.)等数据共享的倡议，意味着跨研究中使用DTI方法的巨大潜力。同时，元分析可以进一步帮助综合研究结果，为公共卫生话语提供信息，并为研究指明方向。因此，总体来看，虽然目前在这一方面的研究仍处在前期，但在未来有着广阔的研究空间和许多有意义的研究方向，值得研究人员做出更大努力。
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