BRAIN：任务态fMRI研究：认知负荷使得兴奋性网络影响丘脑继而放大帕金森震颤

    帕金森震颤与基底节和小脑-丘脑-皮质回路的大脑活动有关，临床上，在患者认知负荷（如心算）期间，震颤明显增加。了解震颤放大的机制有助于通过靶向治疗更好地控制这种症状。本文假设，在认知负荷过程中，震颤放大由2条途径产生，一是来自上行唤醒系统，自下而上的输入；二是来自认知控制网络，自上而下的调控。研究要求33例震颤型帕金森病患者进行心算任务，并记录肌电图和fMRI，同时记录心率和瞳孔直径，用来表示上行唤醒系统的活动。随后，对心理和生理信号进行多种建模分析，使用GLM(一般线性模型）定位认知负荷和震颤影响到的脑区，建立DCM(动态因果模型)量化脑网络间相互作用的强度以及外源输入对网络连接的调制，并利用PPI(生理心理交互)检测认知负荷对于回路之间的功能连接的影响。 

    本文是一个经典的任务态研究，在假设驱动下，作者所做的任务态虽然在任务上设计上比较简单，但是充分考虑了任务输入的影响，肌电、心电和眼动瞳孔数据的记录很好的反应了心理输入，通过GLM模型来定位任务加工的网络，从而为进一步探究网络内部的动态因果变化提供了准确和稳定的任务加工的脑节点。PPI模型的使用帮助我们了解到任务交互对脑区间功能连接的影响。总体来说，是一个可以当作范例阅读的疾病任务态研究。

    背景

   帕金森病是一种神经退行性疾病，其特征是运动迟缓、僵直和4-6Hz的静止性震颤等。情绪和认知状态会显著影响帕金森运动症状：例如，当患者经历压力或认知负荷时，其静止性震颤的振幅急剧增加。利用这种现象，临床医生会借助算术任务观察震颤。然而，应激和认知负荷与震颤放大之间的联系机制尚不清楚，使得靶向治疗受到阻碍。先前工作表明，基底神经节启动震颤发作、小脑-丘脑-皮质运动环路维持和调节震颤幅度，基于此，本文检验了压力和认知负荷通过小脑-丘脑-皮质环路增加震颤幅度的假设。

    先前的研究表明，去甲肾上腺素能系统可能在应激和认知负荷期间的震颤放大中发挥作用。蓝斑向小脑-丘脑-皮质回路的所有节点投射去甲肾上腺素。与非震颤患者相比，以震颤为主的患者蓝斑退化较少；在健康个体中，认知任务过程中蓝斑去甲肾上腺素能系统的激活可以优化行为表现。蓝斑去甲肾上腺素能系统在心理应激时也被激活，触发突显和执行网络中广泛的大脑活动。因此，压力和认知负荷可能自下而上地增加蓝斑去甲肾上腺素能系统的活动，从而增强震颤幅度。

    然而，去甲肾上腺素能活动不只是震颤放大的唯一机制。例如，β阻滞剂抑制肾上腺素对震颤的影响，但它们不抑制心算任务对震颤的影响。这就提出了一种可能性，即高认知负荷引起的大脑控制网络自上而下地与小脑-丘脑-皮质回路的相互作用而放大震颤。更具体地说，认知任务可能分散注意力，从而干扰了静息时抑制震颤活动的脑机制。或者，帕金森病患者认知和运动网络之间的耦合增加可能导致神经活动从一个网络扩散到另一个网络。

   （注：β阻滞剂，即β受体阻滞剂，可以选择性地与β肾上腺素受体结合，从而拮抗神经递质对β受体的激动作用，在临床上可以治疗特发性震颤。本文中以β阻滞剂举例，用来分离去甲肾上腺素能和其他机制对震颤放大的影响。）

    本文通过以下方法，从环路水平上研究压力和认知负荷加剧帕金森震颤的机制：应激和认知负荷可通过去甲肾上腺素对小脑-丘脑-皮层震颤回路产生影响，或通过改变认知控制网络与小脑-丘脑-皮层震颤回路之间的相互作用而增强震颤活动。在33例震颤型帕金森病患者执行心算任务的同时，同步记录肌电图（EMG）和功能磁共振（fMRI）；使用动态因果模型测试认知负荷是直接放大小脑-丘脑-皮质回路的震颤活动，还是通过认知控制网络中介调控；此外，使用心理-生理相互作用（PPI）分析，本文测试了这些效应是否通过增加兴奋性或去抑制性而产生。
   材料与方法

   被试

   研究招募了40名被诊断为帕金森病并有静息性震颤病史的患者，最终33人符合标准（表1），即在扫描过程中表现出明显震颤，如肌电功率谱中有明显的4-6Hz峰值。排除标准为：神经系统共病；心因性震颤的征兆；已知对左旋多巴-苄丝肼或多潘立酮过敏；显著认知障碍。患者在“off”状态下，且至少12小时不服用咖啡因后进行测试。于2014年7月至2016年2月在奈梅亨的Donders Institute（认知神经成像中心）收集数据。该研究得到了当地伦理委员会的批准，并收集了书面知情同意书。

    （注：“off”状态，即最后一剂左旋多巴后>12小时，最后一剂多巴胺能激动剂后>30小时和最后一剂β阻滞剂后>24小时）

表1 被试临床特征

   实验设计

   在扫描过程中，采用block设计测试认知负荷（5x1 min休息与5x1 min心算交替）对震颤的影响。选择1分钟的block是因为研究关注在休息和认知负荷之间震颤功率的转变。任务中，屏幕要么呈现单词“Rust”（荷兰语中表示休息），要么呈现尽快完成的心算任务（“100-3”，“100-6”，“100-7”，“100-8”，“100-9”；以下称为“认知负荷”）。需要特别说明的是，患者在没有明显运动反应的情况下进行了实验，因为运动区共激活也会增加震颤。在休息时，被试睁眼静躺，在认知负荷时要尽快完成心算任务。被试被告知，研究人员通过在线监测瞳孔直径来监测表现（社会评价,同时保证被试认真执行任务）。这一范式基于先前的数据，即在社会评价下进行心算任务时震颤明显增加。
   行为学指标

   扫描期间，研究人员同时记录了三个行为指标：震颤（使用肌电图）和上行唤醒系统的两个代表性测量：瞳孔直径（使用左眼的连续眼睛跟踪器记录）和心率（使用左手食指上的脉搏血氧计）。
   震颤：

   在扫描过程中，使用受影响最严重的前臂肌肉（指总伸肌和桡侧腕屈肌）的肌电图（EMG），在手背放置三轴加速度计（ACC）（Brain Products；采样频率（Fs）=5000Hz）记录震颤。预处理包括：（1）去除MRI诱发的伪影；（2）整流以捕获肌力爆发的频率（3）大于1Hz的高通滤波以去除慢频漂移。计算了加速度计信号的第一主成分。接下来，对于EMG和ACC信号，使用FieldTrip，使用2s汉宁窗，以0.001 s的步长计算2-8 Hz之间的时频表示，从而得到0.5 Hz的频谱分辨率。对于每个被试，计算了个体震颤频率±1.5 Hz时的肌电图和ACC的时程，得到描述震颤幅度波动的个体特异回归因子。为了去除异常值，数据经过对数变换和Z-归一化处理。为了在群体水平上研究认知负荷对震颤的影响，计算了被试的均值±SEM（图1）。计算震颤幅度（EMG-amp）回归因子的一阶时间导数来解释震颤幅度的变化。

图1. 震颤幅度回归因子

    瞳孔大小：使用iView X Eyeetracker（SMI，Needham，USA；Fs=50Hz）通过头部线圈镜从左眼连续记录瞳孔大小（任意单位）。为了创建描述瞳孔直径随时间变化的回归因子，首先对数据进行质量检查，只选择眼动中下降小于25%的患者（即瞳孔直径<5像素）。接下来，将测量的持续时间划分为与每次扫描相对应的epoch（0.859s）。超过40%的样本出现眼动下降或高变异性，这些epoch被丢弃（丢弃比例: 12±3%）。对于剩余的epoch，计算平均值并用于建立具有与TR相同的时间分辨率的回归因子。群体均值±SEM回归量间图2。

图2. 瞳孔直径回归因子

   心率：用脉搏血氧计（Fs=5000Hz）记录患者左手食指周围的心率。使用MATLAB中的心率分析工具箱（HERA）离线处理原始脉搏数据，用于交互式视觉伪影校正，峰值检测和随后创建描述心率的回归因子。有6名患者因记录嘈杂而被排除在外。其余27名被试的均值±SEM回归因子见图3。

图3. 心率回归因子

    研究人员计算了被试每项参数的平均时间序列。并探讨了震颤与瞳孔直径/心率的关系，以检测震颤和上升唤醒系统之间的可能联系。因此，计算每个被试的震颤与瞳孔直径/心率之间的相关系数（Pearson’s r），并随后使用单样本t检验（双尾）来检验组效应。对每种情况（认知负荷，休息）和整个时间序列都进行上述操作。为了去除过渡效应，去掉了每个trial的前3s和后3s。
   fMRI图像采集与预处理

   在西门子PRISMA 3 T磁共振成像系统上进行功能磁共振成像。使用Multi-band-EPI扫描（加速因子=4，TR=0.859 s，TE=34 ms，轴向切片=44，voxel size=2.2 mm isotropic，FOV=225 mm，扫描时间=10min，700个图像），前五个图像被丢弃。采用MPRAGE序列采集T1解剖像（TR=2.300s，TE=3.03ms，voxel size=1.0mm isotropic，矢状切片=192，FOV=256 mm，扫描时间=5 min）。

    使用SPM12和FEAT6.00（FSL的一部分）分析功能MRI图像。首先使用ICA-AROMA（基于独立成分分析的运动伪影自动去除）去除噪声分量。接下来，在FSL中进行了以下预处理步骤：图像配准，运动校正，非脑去除，空间平滑（使用5 mm FWHM高斯核）和全局标准化。接下来，在SPM12中进一步预处理ICA-AROMA输出图像：与结构MRI图像共配准，标准化到MNI空间，使用6mm高斯核进行空间平滑（在两个不同的软件中的操作其实作用是相同的，目的是为了最小化分析软件不同带来的影响，目前，对头动的处理已经有许多研究表现，ICA-AROMA的方法相比回归头动序列协变量的方法更优）。
   fMRI分析

   一阶分析：使用GLM检验认知负荷，震颤及其交互作用的影响。为了排除任何残留的运动相关伪影（由于震颤等），添加了整个大脑和双侧脑室的平均信号，作为非感兴趣回归因子。为了比较静息和认知负荷之间的震颤相关效应，研究人员分别在逐次扫描的基础上对这两种情况进行建模，并将震颤幅度（EMG-amp）及其第一时间导数（EMG-change）作为每次扫描的参数调制。最终产生六个回归因子：静息，静息-EMG-amp，静息-EMP-change，认知负荷，认知负荷- EMG-amp和认知负荷-EMP-change。这种设计便于识别和区分与认知任务表现相关的脑活动（认知负荷>静息），震颤幅度相关的活动（静息EMG- amp和认知负荷EMG- amp的平均效应），震颤变化相关的活动（静息EMG-change和认知负荷EMG-change的平均效应），以及特定于认知负荷的震颤相关效应（认知负荷EMG- amp >静息EMG-amp；认知负荷EMG-change >静息EMG-change）。所有参数均采用极大似然估计法进行估计（SPM和FSL均使用这种方法来对模型和BOLD数据进行估计）。接下来，个体水平的contrast输入使用单样本t检验进行二阶分析。

    二阶分析：使用P<0.05 （FWE）校正阈值进行了全脑搜索，聚类阈值为P< 0.001（即cluster-wise的FWE矫正）。使用SPM Anatomy Toolbox进行解剖学定位。除了全脑分析外，还对以前发现的震颤相关活动的脑区建立了专门的ROI：对侧运动皮层（Brodmann 4/6），对侧丘脑腹外侧核，腹侧部[VLpv]，同侧小脑[V/VI小叶]，内侧苍白球（GPi）和外侧苍白球（GPe）。在体素水平上进行ROI分析，使用FWE校正。
   动态因果模型

   动态因果模型（Dynamic Causal Modeling，DCM）是一种贝叶斯推理方法，根据假设定义一个或多个大脑模型，以测试一个神经系统对另一个神经系统是否施加因果影响。具体地说，定义一个模型，包括多个节点，节点之间的关系用如下参数表示：所包括的节点（DCM.A）之间的固定连接；外源输入对这些固定连接的调节（DCM.B）；以及驱动网络活动的外源输入（DCM.C）。随后，使用forward模型估计这些参数，使得预测的BOLD准确且简略地解释观察到的BOLD信号。

    （注：DCM的基本公式由如下的微分方程表示，其中z为神经活动，u为外源输入，A即为上文内源连接，B为上文外源输入对内源耦合的作用，C为上文外源输入的系数。）

参考链接：http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1053811903002027）

     在之前的工作中，作者使用DCM识发现一个震颤网络，在该网络中基底节触发自发性震颤发作，小脑-丘脑-皮质回路产生并调制震颤幅度。本研究旨在探讨认知负荷（DCM.C）在小脑-丘脑-中枢回路中驱动震颤活动的机制，构建模型来检验两个假设：在认知负荷过程中，一种直接（可能是去甲肾上腺素）效应并行地驱动小脑-丘脑-皮质回路和认知网络；认知负荷激活一个与小脑-丘脑-皮层网络相互作用的认知网络。使用具有四个感兴趣区域的模型来检验这些假设：三个区域用来指定小脑-丘脑-皮质回路，一个区域代表在认知负荷期间激活的认知控制网络（BOLD激活在认知负荷>静息的所有区域的第一个特征变量，cluster阈值为P<0.001，未经校正）。此外，作者还构建了模型来测试认知控制网络和小脑-丘脑-皮质回路是否相互作用以及如何相互作用（通过改变DCM.A），这产生了31个模型，包含8个模型族（model family）。

    接下来，作者使用随机效应贝叶斯模型选择，以确定哪个模型家族最有可能产生观察到的BOLD反应。采用贝叶斯模型平均法计算获胜模型族的平均参数，并考虑相关模型证据。然后，对每个DCM.C参数使用了单样本t-检验，以检验它们是否作为驱动输入做出了显著贡献。此外，进行了单因素方差分析与事后多重比较（Tukey法），以检验输入参数是否彼此不同。最后，为了检验驱动输入是否（部分）代表上行唤醒系统活动（包括去甲肾上腺素能传入）的假设，在估计的DCM.C和瞳孔直径的相对增加（认知负荷-休息）之间进行了相关分析。
   心理-生理相互作用（PPI）

   通过PPI分析，测试认知控制网络和小脑-丘脑-皮质回路之间的功能连接作为认知负荷的函数是减少还是增加。输入认知控制网络（与HRF卷积，生理），任务回归因子（认知负荷>休息，心理）和它们的相互作用（图4）到一级分析。以震颤的偏侧性为协变量，将PPI contrast图像带入二级分析。

图4. PPI回归因子

   补充分析

   为了研究与瞳孔直径波动相关的脑效应，本文进行了一项补充分析，将瞳孔直径作为调节参数添加到GLM。为此，只纳入了26名瞳孔直径数据质量良好的被试。为了排除瞳孔直径的变化是由亮度驱动的这一可能，作者比较了每个条件试验的平均像素强度和瞳孔直径。

    为了排除长期使用beta阻滞剂对结果的影响，文章重新分析了主要结果，同时排除了四名使用beta阻滞剂的患者。
   结果

   认知负荷对震颤，瞳孔直径和心率的影响

   认知负荷显著增加震颤幅度（静息态：7.2±0.3，认知负荷：7.8±0.3；P<0.001），瞳孔直径（静息态：27.9±1.2；认知负荷：30.8±5.6；P<0.001），和心率（静息态：69.6±2.4；认知负荷: 71.3±2.5；P<0.001；图）。此外，瞳孔直径和心率在静息、认知负荷、以及跨条件时（条件间转化）都与震颤幅度显著相关（图5），但只解释了方差的一小部分（R²=10-11%）。这些结果提示，在认知负荷时观察到的震颤，心率和瞳孔直径的变化中可能涉及类似的机制。

图5. 跨条件和2种条件内部震颤和心率/瞳孔直径的关系

认知负荷与震颤的脑效应

本文区分了与认知负荷，震颤相关的三种不同的大脑活动模式，以及它们之间的相互作用。首先，认知任务与认知控制网络中大脑活动的增加相关联，其中包括双侧扣带前皮质，岛叶，丘脑，后顶叶皮质，额叶视野（FEF）和背外侧前额叶皮质（图6A和表2）。其次，震颤幅度与小脑-丘脑-皮质回路中的脑活动相关（图6B和表2）。研究没有发现基底神经节的震颤-变化活动。第三，观察到对侧次级体感皮层，对侧顶叶上皮层和同侧运动皮层在认知负荷时与静息时的震颤相关活动的差异（图6C和表2）。此外，在认知负荷任务开始时震颤的快速增加（震颤-变化，认知负荷>休息）与丘脑中的震颤相关活动相关（VLpv；图2C和表2）。

图6A. 认知控制网络

图6B. 跨条件下的震颤相关脑活动

图6C. 针对认知负荷的震颤相关脑活动

表2. 大脑活动

   动态因果模型

    对八个模型家族的贝叶斯模型选择显示，在认知网络和小脑-丘脑-皮质回路的所有节点之间具有双向连接的模型比在回路之间具有较少连接或完全没有连接的模型（预期后验=0.57；超越概率=0.99；图7）的可能性要大得多（即>99%）。贝叶斯模型平均显示，认知负荷通过刺激认知控制网络（P<0.001）和VLpv（P=0.007）来驱动网络活动（即DCM.C），而运动皮质（P=0.60）或小脑（P=0.80；图8）无明显变化。进一步的试验证实，这种效应对于VLpv是特异性的（P=0.03；VLpv vs小脑: P=0.04； VLpv vs运动皮质: P=0.01；小脑vs运动皮质: P=0.6）。最后，认知负荷的平均驱动输入（DCM.C）与认知负荷诱发的瞳孔直径增大显著相关（图9）。这些结果表明，上行唤醒系统对认知负荷期间震颤相关网络活动负责。

图7. 贝叶斯模型选择结果

图8. 认知负荷的驱动性输入对各个大脑节点的刺激作用

图9. 认知负荷的驱动性输入与瞳孔直径的相关

    心理-生理相互作用

    PPI分析揭示了双侧VLpv中的显著交互作用（认知任务×认知网络活动）（表2和图10）。这表明在认知负荷期间，认知控制网络与丘脑之间的功能连接增加。这与认知负荷将抑制性影响分散到VLpv（即去抑制）的假说相反（如果是这样，回路之间的连通性会降低）。相反，研究表明，认知控制网络在认知负荷时刺激了VLpv。

图10. PPI结果

补充分析

瞳孔直径的波动（在不同的条件下）与九个大脑区域的大脑活动显著相关，这些区域与认知控制网络很大程度上是重叠的。鉴于瞳孔直径的波动是上行唤醒系统或蓝斑活动的可靠测量，这表明上升唤醒系统（包括去甲肾上腺素能传入）在我们的认知任务中被激活。研究排除了瞳孔扩张的变化是由不同条件下亮度的微小差异造成的，因为瞳孔扩张和每个试验的平均像素强度之间没有关系。

讨论

本文研究了帕金森病患者在认知负荷时震颤放大的脑机制。主要发现有3点：       

1. 在由额顶叶皮质，岛叶，丘脑和扣带回前皮质组成的认知控制网络中，认知负荷与震颤增加，瞳孔直径增大，心率加快和脑活动增加有关；       

2. 在小脑-丘脑-皮质网络中，认知负荷增强了次级躯体感觉皮层、上顶叶皮层和同侧运动皮层中的震颤幅度相关活动，以及对侧VLpv中的震颤变化相关活动；       

3. 网络分析显示，认知负荷通过两种不同的方式调节小脑-丘脑-皮质震颤回路：（1）直接通过VLpv刺激震颤相关的加工；（2）间接加强认知控制网络与小脑-丘脑-皮质回路之间的连接。这种影响涉及上行唤醒系统，很可能是去甲肾上腺素能系统。

综上所述，认知负荷通过两种方式放大帕金森震颤：自下而上对丘脑的去甲肾上腺素能影响和自上而下对丘脑，小脑和运动皮质的认知影响。

认知负荷通过上升唤醒系统增加震颤

研究表明，认知负荷与觉醒增加相关，而上升唤醒系统可能在认知负荷期间驱动震颤的放大。唤醒是由脑干的神经调节系统控制的，蓝斑去甲肾上腺素能系统是上行性唤醒系统的关键组成部分，其工作时间尺度（秒）与观察到的震颤调制相吻合。本研究报告了几个关键发现与瞳孔直径变化之间的密切联系。具体而言，先前的研究表明，瞳孔直径与猴子的蓝斑直接记录相关，且人类行为实验表明，瞳孔直径的波动可以预测与蓝斑功能相关的行为效应，在认知任务过程中，蓝斑的阶段性放电可以优化行为表现。本研究中，心算任务形式的认知负荷增加了瞳孔直径和认知控制网络中的大脑活动，并且瞳孔直径的个体差异与凸显网络中的活动相关。由于心率特异性地受去甲肾上腺素能系统控制，心率增加给蓝斑去甲肾上腺素能系统在心算任务中的作用提供了额外的支持。

此外，认知负荷对丘脑震颤相关过程的兴奋效应与认知负荷时瞳孔放大的个体差异相关。这说明除了多巴胺能和5-羟色胺能影响外，去甲肾上腺素能系统可能在驱动帕金森震颤中发挥作用。数据表明，上升唤醒系统通过调节VLpv中与震颤相关的活动来实现这一目的。这与先前的研究相吻合，即蓝斑向丘脑发送大量的投射，丘脑中同时存在兴奋性α1肾上腺感受器β-肾上腺感受器。去甲肾上腺素促进丘脑的单峰放电活动模式，这与注意力和认知期的高兴奋性有关；相反，在睡眠期间蓝斑不活动导致丘脑爆发放电和低兴奋性，此时震颤可能完全消失。

然而，认知负荷也可能通过除上升唤醒系统之外的其他机制放大震颤：尽管beta阻滞剂可以消除静脉注射肾上腺素对震颤的影响，但在本研究8名使用beta阻滞剂的小样本中，它并没有改变心算对震颤的影响。如下所述，存在第二种自上而下的认知机制。
   认知负荷通过激活认知控制网络增加震颤

在本文所用的心理算术任务中，被试在涉及注意力和问题解决的认知网络中大脑活动增强。心算是许多压力范式中的一个要素，而且，在心理压力过程中，心算网络的很大一部分与注意定向和感觉定向有关。本研究揭示了认知网络是如何影响小脑-丘脑-皮质回路中与震颤相关的活动的两种潜在的机制。

第一，丘脑（VLpv）活动增强，这与认知负荷开始时震颤幅度的变化有关，即丘脑是认知负荷时震颤放大的关键靶点。此外，心算过程中震颤幅度相关活动增加的区域有三个：对侧次级体感皮层（SII），顶叶上皮层（SPC）和同侧运动皮层。SII和SPC都处理有关震颤的传入输入。这表明，这些区域的活动可能反映了在认知负荷过程中震颤放大导致的传入信号的增加。增加的传入输入可以稳定小脑-丘脑-皮质回路内的震颤节律，并且有证据表明减少震颤相关的传入输入可以降低震颤幅度。因此，认知负荷可能会产生恶性循环，即丘脑中的震颤活动通过增加的，与震颤相关的传入输入而被放大和稳定。

第二，认知负荷通过加强认知网络与小脑-丘脑-皮质回路之间的连接而放大震颤。认知网络和运动网络之间的耦合增加符合新的证据，即帕金森病与低多巴胺能状态下网络水平整合增加相关，以及与健康对照相比网络之间连接增加。这可以通过多巴胺在解纠缠或去关联相邻回路中的作用，代偿机制等来解释。有趣的是，最近的发现表明，去甲肾上腺素水平的增加也支持大脑网络的前整合状态。综合来看，这些发现提示认知负荷时震颤放大可能由纠缠的认知和运动网络造成，同时可能伴随了去甲肾上腺素的释放。
   转化意义

本研究表明，震颤的严重程度与认知负荷密切相关。一些行为研究表明，帕金森病中的许多其它运动症状在应激期间恶化，例如缓动症和步态冻结。左旋多巴诱导的运动障碍在有压力的情况下也会恶化，可以通过放松策略来缓解。认知负荷和应激对所有运动症状的影响是否相似，相似的机制是否适用，以及这些影响是否可以被治疗，这些都有待检验。

研究表明，认知负荷时的震颤不如静息时对左旋多巴敏感。这就引出了一个问题：是否有针对去甲肾上腺素能影响震颤的治疗方案。先前的研究表明，抑制去甲肾上腺素能系统的药物（如beta阻滞剂）和认知干预（如放松引导的想象）都能减轻震颤。此外，正念或基于瑜伽的干预可以调节认知网络的活动，也可以减少帕金森病中的运动症状。在健康被试中，正念减少了生理压力反应，并改变了与这里所用的算术任务类似的注意网络活动。也就是说，这些自下而上的去甲肾上腺素能干预和自上而下的认知干预可能通过作用于丘脑而成功地减轻帕金森震颤。

一个有待解决的问题是，认知负荷在某些情况下是否也能减轻震颤。在一些临床实践中，一些患者提到他们的震颤在注意力集中的，但有回报的状态（如他们喜欢的工作或演奏乐器）中减少； 这种状态也被称为“flow”。这表明，实际上并不是认知“负荷”必然对震颤有害，而是一种与唤醒（即认知压力）相结合的负效价。一个很好的解释这一现象的理论是效价与唤醒的二维情感空间，它表明低价态与高唤醒相结合导致压力感，而正效价则导致“flow”（在高唤醒水平的情况下）或放松（在低唤醒水平的情况下）。认知负荷引起的震颤增加可能是前者的结果，后者可能导致震颤减少。一个有趣的未来课题将是测试认知负荷和效价各自是如何影响震颤的，以及是否有可能教会患者进入最佳地减少震颤的状态（这可能是下一步亟待解决的一个好的科学问题）。

局限       

1. 虽然有瞳孔直径和心率作为上升性唤醒系统活性的指标，但本研究没有直接测量去甲肾上腺素能系统活性。未来操纵去甲肾上腺素能系统的药理学研究（例如通过beta阻滞剂或阿托莫西汀）可能证实去甲肾上腺素对所报道的效应的作用。       

2.行为学和fMRI结果清楚地表明患者完成了这项任务，但是这项任务是否反映了认知负荷，心理压力，还是两者兼而有之，仍然是难以捉摸的。因为这项研究并不是为了区分这些现象而建立的，而且由于它们高度依赖，很难区分开来。       

3. 根据Yerkes-Dodson关系，最佳认知表现与中等唤醒水平有关，而唤醒过少或过多则更差。在与应激相关的中央执行网络活动方面也观察到类似的倒U型关系。未来的研究可能会测试压力本身是否也会增加震颤。 （注：Yerkes-Dodson定律：在一定范围内，动机强烈程度和表现好坏呈正比，但只会达到一个峰值。当动机强度太高，表现反而下降，中等水平的动机强度使得表现最好。这个过程通常被描述为倒U型曲线。）

结论

认知负荷通过增强小脑-丘脑-皮质回路的震颤活动而放大帕金森震颤，这既是通过上行唤醒系统对丘脑的自下而上的影响，也是通过大规模认知控制网络对小脑-丘脑-皮质震颤回路的自上而下的影响。这些效应可能易受治疗的影响：集中抗去甲肾上腺素能干预和旨在减轻认知超负荷的心理干预可能都能有效治疗帕金森震颤，或许也能有效治疗对应激或认知负荷敏感的其他运动症状。除此以外，正如小编在文章开始前就提到的，作者本文中对任务态研究中的功能网络方法的运用堪称典范，有效地解决了任务激活网络中的任务调节作用和脑区间的信息传输能力，值得细品。
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