ICA在fMRI组水平推断和融合多模态数据方面的应用

独立成分分析（ICA）已经广泛应用于脑成像数据分析。与广泛使用的一般线性模型（GLM）不同，后者要求使用者对数据设定相应的参数（例如，大脑对刺激的反应），独立成分分析（ICA）依赖于一般的独立性假设，允许使用者对反应的确切形式不可知。此外，ICA本质上是一种多变量的方法，因此每个成分将大脑活动分组到共享相同反应模式的区域，从而提供功能连接的自然度量。目前已经提出了多种独立成分分析方法，本文主要讨论两种不同的方法。本文的第一部分回顾了ICA在fMRI组水平推断(group inferences)的应用。作者概述了当前利用ICA进行群体推理的方法，重点介绍了GIFT软件中实现的组水平ICA方法。本文的第二部分，作者将概述ICA在组合或融合多模态数据方面的应用。ICA在多任务或多模态数据的数据融合方面特别有用，例如单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）数据或事件相关电位（ERP）。文中通过大量实例证明，ICA是研究大脑的一种功能强大、用途广泛的数据驱动方法。文章较早发表在Neuroimage杂志。希望可以温故而知新。

关键词——fMRI  SNP  ERP  遗传学  独立成分分析

 

【引言和背景】

独立成分分析（ICA）越来越多地被用作评估脑成像数据中隐含的时间与空间上的架构。此文首先对ICA和ICA在功能磁共振成像（fMRI）数据中的应用进行了简要概述。接下来将讨论ICA和ICA的数据融合，重点是在作者组内开发的方法，并在更大的范围内讨论目前正在使用的许多替代方法。

独立成分分析（ICA）是用在一组数据中发现隐藏的因素（源或特征）的一种统计方法，可以使信号源在最大程度地独立出来。它假设一个生成模型，其中观测值被假定为独立源的线性混合，并且与只对数据进行不相关的主成分分析（PCA）不同，ICA使用高阶统计量来实现数据来源的独立性。不相关只是独立性的一部分，如果两个随机变量是独立的，则它们是不相关的，但并非所有不相关的随机变量都是独立的。直观示例可以通过两个独立信号s₁和s₂的映射图给出。图1a（左、中）分别显示了s₁和s₂的线性混合的PCA和ICA的投影，图1a（右）示出了散点图中两个独立信号（s₁，s₂）的图。PCA能找到正交向量u₁，u₂，但无法识别独立向量。相比之下，ICA能够找到线性混合信号（s₁，s₂）的独立向量a₁、a₂，进而恢复原始信号源。

传统的ICA模型假设源信号是不可观测的、统计上独立的、非高斯的，具有未知的线性混合过程。考虑观察到的M维随机向量：x=[x₁,x₂,…,x_M]^T，它由ICA模型生成：

图1（a）说明对高阶统计量的需求：主成分分析（PCA）识别捕获最大方差（二阶统计量）的正交方向，而ICA使用高阶统计量找到最大独立方向；

（b） GLM和空间ICA对fMRI数据的比较：GLM要求在设计矩阵中指定时间模型，而ICA通过最大化组件图像之间的独立性来估计数据的时间过程；

（c）fMRI的空间ICA说明：fMRI数据假定为是由一些线性混合的源构成。

由于独立成分分析需要二阶以上的统计信息，因此可以使用非线性函数生成或显式计算。使用非线性函数生成高阶统计量的算法是最常用的ICA方法，并且有许多算法是基于最大似然估计，最大信息传递性，互信息的最小化和非高斯性的最大化得出的。前三种方法相互等价，当分解矩阵W被约束为正交时，它们与非高斯性的最大化一致。当每个算法中的非线性被选择来匹配源密度时，这些公式中的算法在相似性下具有最佳的大样本特性。在这些公式中导出的两个常用的ICA算法是Infomax和FastICA（Hyvarinen和Oja，1997）。另一个流行的算法是特征矩阵的联合近似对角化（JADE），它基于四阶统计信息的显式计算。Infomax和FastICA通常使用固定的非线性或从小数据集中选择的非线性部分。这些算法通常适用于对称分布，而对于偏侧分布和近似高斯分布的源，则精度较低。由于最优性条件要求非线性与源分布的形式相匹配，因此有许多自适应策略被开发出来。Choi还介绍了一种使用广义高斯密度模型方法的灵活ICA。ICA的其他灵活扩展包括非参数ICA以及Hong和Vlassis等人中引入的kernel ICA。近年来各种各样的ICA方法及其在生物医学、天体物理学和通信等领域的应用表明了这一领域研究的活力。

【fMRI（功能磁共振数据）的ICA】

自McKeown在1998首次应用于功能磁共振成像后，ICA已经成功地应用于大量功能磁共振成像应用中，尤其是在那些使用标准回归类型方法证明具有挑战性的例子中。空间ICA可以发现系统的非重叠且在时间上一致的大脑区域，而不受时间响应模态的限制。许多功能磁共振成像实验的时间动力学很难用功能磁共振成像来研究，因为缺乏一个很好理解的脑激活模型，而ICA可以揭示被试者之间和事件间的时间动态差异。它的一个优点是能够提示动力学变化而单纯的时间模型（例如GLM模型）不可以。图1表示了应用于fMRI分析的GLM方法和ICA的比较。

独立成分分析的方法一般可以分为空间ICA和时间ICA。在功能磁共振成像中的应用大多采用前一种方法，寻找空间上最大独立的成分。在这种情况下，我们让观测数据矩阵为X，一个 N×M矩阵（其中N是时间点的数目，M是体素的数目），如图1b所示。fMRI成分分析的目的是将数据矩阵分解成一组时间序列和一组空间模式的乘积。图1c显示了ICA如何将数据分解为图像和时间序列的简洁摘要的说明。成分的数量是一个自由参数，之前已根据经验确定或估计。使用信息论方法估计组件数量有多种方法。

自从ICA用于功能磁共振成像分析以来，空间或时间独立性的选择一直存在争议。然而，这两个选项只是两个不同的建模假设。McKeown等人认为典型认知激活范式空间模式的稀疏分布特性可以很好地与空间ICA（sICA）相结合。此外，由于原型-典型的混杂也是稀疏和局部的，例如，血管搏动（信号定位到因心脏搏动而移动的大静脉）或呼吸诱发的运动（信号局限于不连续处附近的强组织对比度：“组织边缘”），具有稀疏先验的Infomax算法非常适合于空间分析，并且也被用于基于时间ICA的基于相关的算法。Stone等人提出了一种试图最大化空间和时间独立性的方法。Seifritz等人致力于空间和时间ICA的组合。2002年他们使用初始sICA通过定位感兴趣的区域来减少数据的空间维度，然后在该区域中进行时间ICA，以更详细地研究听觉皮层中重要事件响应的结构。 
【fMR在组水平上的ICA】

与单变量方法（如回归分析、Kolmogorov–Smirnov统计）不同，ICA通常不会泛化为适用于对被试群体进行推断的方法。例如，当使用一般的线性模型时，研究者会指定感兴趣的回归因子，因此对群体数据进行推断是自然而然的，因为群体中的所有个体都共享相同的回归因子。相比之下，在ICA中，组中不同的个体将有不同的时间序列，并且他们的排序也会不同，因此，如何使用ICA对群体数据进行推断目前还不清楚。尽管如此，目前已经提出了几种独立成分分析多被试分析方法。不同的方法在ICA分析之前如何组织数据、可用的输出类型（例如单个被试者贡献、组平均值等）以及如何进行统计推断方面存在差异。

图2中提供了一些组水平ICA方法的概要。方法可分为五类。图2a显示了执行单个被试体ICA，然后尝试通过使用诸如聚类或空间相关性的方法将输出组合到post hoc中的方法。这样做的优点是考虑不同的空间和时间特征，但缺点是，由于数据是有噪声的，因此对于每个被试体，成分不一定以相同的方式分离。另外四种方法是直接根据组水平的数据计算ICA。图2b中的时间连接和图2c中的空间连接都被检验过。这些方法的优点是它们执行一个ICA，然后可以将ICA划分为特定于被试的部分，因此比较组水平的被试差异非常简单。时间连接方法允许每个被试体具有唯一的时间序列，但是假设使用公共组映射，而空间连接方法允许使用唯一的映射，但是假设使用统一的时间序列。虽然时间串联实际上只是两种不同的数据组织方法，但时间串联似乎对功能磁共振成像数据效果更好，很可能是因为功能磁共振成像信号的时间变化比空间变化大得多，因而已经被广泛用于fMRI数据的组水平独立成分分析。

在MELODIC软件以及 GIFT Matlab软件(http://ictab.sourceforge.net/)中实现了时间连接方法。GIFT软件还实现了一个反向重建步骤，生成特定被试体的图像。这使得可以比较一组或多组的时间序列和图像的仿真，其中显示具有时间连接和反向重建的ICA可以捕捉特定图像中的变化。因此，在GIFT中实现的方法在使用通用的空间地图模型和合并单个被试ICA之间进行了权衡。中间的方法是为每个组分别使用时间连接，尽管在这种情况下，需要再次对组件进行事后匹配。图2d中的方法涉及在执行ICA之前对数据求平均值。这种方法的计算要求较低，但要求更严格的假设，即需要一个共同的时间序列和一个共同的空间。最后，图2e中的张量法（在MELODIC中实现）涉及估计每个组件的公共时间序列和公共图像，但允许估计被试的特定参数。

图2.几种成组ICA方法：比较5种分组ICA方法和将这些方法作为主管道实现的一些软件包。

a）单独的ICA分析在每个被试上运行，然后进行相关或聚类以启用组干扰，

b）时间连接然后聚合ICA分析是一种流行的方法，它还可以包括一个反向重建步骤来计算单个被试空间和时间过程，

c）空间连接或d）预平均先验对ICA也有人提议。最后，基于张量的方法将数据堆叠成一个立方体。

高阶张量分解（也称为多维、多阶或n阶）最近备受关注，尽管它们对单组和多组fMRI数据的适应性仍在探索之中。图2e表示了一种基于三维张量的方法，该方法被开发用于估计每个成分的单个空间、时间和特定于被试的“模式”，以尝试在估计阶段捕获数据的多维结构（Beckmann和Smith，2005）。然而，如果被试之间的时间序列不同，例如在静息状态研究中，这种方法可能无法很好地工作（没有额外的预处理）。近期的一篇论文中详细比较了几种组ICA方法，包括时间连接和张量ICA。

在文中的剩余部分中，作者重点讨论在GIFT软件（Calhoun等人，2001b）中实现的组水平ICA方法，该方法使用数据连接后的多个数据简化步骤来减少计算量，并根据ICA估计对单个空间和时间序列进行反向重建和统计比较。图3（来自Calhoun等人，2001b）中给出了九名被试执行四个周期交替左/右视觉刺激任务的实例组ICA分析。左侧和右侧视觉皮层的主要视觉区域的独立成分（分别用红色和蓝色表示）与适当的刺激一致。一个大的区域（用绿色描绘）包括枕部区域并延伸到顶叶区域，似乎对视觉刺激的变化很敏感。此外，一些视觉关联区域（用白色表示）有与任务无关的时间序列。正如我们稍后讨论的，可以通过对ICA图像或时间序列执行统计来执行组推断或组比较。

图3。fMRI组水平ICA结果（来自Calhoun等人，2001b）：ICA识别出空间上不同的时间相干网络。在一个相对简单的视觉刺激范式中，ICA识别出强烈的任务相关网络（蓝色、红色）以及短暂和非任务相关网络（绿色、白色、粉色）

【用于数据融合的ICA】

许多研究目前正在收集来自同一批被试的多种类型的成像数据。每种成像方法都报告一个有限的域，通常提供有关问题的普遍而又独特的信息。成像数据结合的方法可以概括为：一端在分析频谱上进元分析（高度精炼）检查收敛，另一端进行大尺度（高度展开）计算建模。而介于两者之间的是尝试执行直接数据融合的方法。一种很有前景的数据融合方法是先单独对每种图像类型进行处理，然后从不同的模式中提取特征。再在组层面上检查这些特征在不同数据之间的关系（即个体之间或患者与对照之间的变化）。这种方法允许我们利用数据类型之间的“交叉”信息，并且在执行多模式融合时，在不同的数据类型之间提供了一个自然的链接。

执行数据融合的一组自然工具包括将数据矩阵转换为更小的模式或组件集的工具。这些方法包括基于奇异值分解（SVD）的方法（Friston等人，1996；McIntosh等人，1996）以及ICA的方法（McKeown等人，1998）。与基于方差的SVD或PCA方法相比，ICA的一个优点是使用高阶统计量来揭示隐藏的结构。本文介绍了两种数据融合方法：联合ICA和并行ICA。我们展示两个例子，第一个涉及事件相关电位（ERP）和功能磁共振成像数据，第二个涉及功能磁共振成像和基因数据。 

【理论与实施】

在本节中，我们将回顾组水平ICA（group ICA）、串联ICA（joint ICA）和并行ICA(parallel ICA)背后的方法。
功能磁共振组水平的ICA

如前所述，在GIFT中实现的group ICA方法包含时间连接和反向重建。图4（顶部）提供了GIFT方法的图形表示，该方法主要涉及估计混合矩阵，该矩阵具有每个对象独立的分区。一旦混合矩阵被估计出来，就可以通过将单个对象的数据投影到与该对象相对应的混合矩阵分区的逆上来计算每个对象的成分映射。最后，这提供了特定主题的时间进程和图像，可以用来进行群体和群体间的推断。

需要考虑的另一个方面是，GIFT通常使用PCA执行多个数据缩减步骤，主要是出于计算原因，以减少所需的内存量。用数学方法来说，我们假设Xi=Fi-1 Yi作为被试i的L×V简化数据矩阵，Yi是K×V的数据矩阵(包含预处理和空间标准化数据), Fi-1为L×K的还原矩阵(由PVC 确定)，V代表体素数量，K表示fMRI时间点数，L是还原反应后的时间维度的大小。所有被试的简化数据被连接到一个矩阵中，并使用PCA将其简化为N维(需要估算的成分数)。LM×V减小，被试M的连接矩阵为：

其中G^-1是N×LM的简约矩阵(也由PCA分解确定)，在右边乘以M个被试的LM×V连续数据矩阵。根据ICA估计，我们可以写成X=AS，A表示N×N混合矩阵，S表示N×V成分图。将X的表达式代入公式(3)两边同时乘以G，就会得到公式（4）

图4：GIFT软件中Group ICA应用的图像说明：在GIFT中将Group ICA合并了时序连接和反向重建步骤来生成单个被试的成像和时间序列。再将单个被试的数据投射到混合矩阵的特定分区上，进而计算出相应的单被试成分图像。这些成分中哪些是感兴趣的取决于研究的问题，可利用成分图像或时间序列的比较得出。Group ICA支持对成分图像进行体素测试或将模型拟合到成分时间序列。

      根据被试对矩阵G进行分区得到了以下表达式：

然后作者通过只处理上述矩阵的划分i中的元素来写出被试i的方程：

公式.(6)中的矩阵Si包含了被试 i的单被试图像，由下式计算：将Eq.(6)的两边同时乘以Fi，得到：

提供来自被试i的数据的ICA分解，包含在矩阵Yi中。N×V矩阵Si包含N个源图像，K×N矩阵FiGiA是单被试混合矩阵，包含N个分量的每个分量的时间序列。

通过分析被试的具体时间序列和空间图，可以进行Group inferences。图4(底部)将这些分析分为三个主要方面。要从统计学上评估给定成分的空间属性，可以对空间图进行体素测试(Fig. 4; bottom left)。时间序列可以通过拟合一个GLM来分析(与GLM分析使用的模型相同;例如，多元回归)，而不是拟合到体素的数据，ICA的时间序列是因变量。然后，估计的参数可以进入第二个层次的统计分析，以推断出每个成分被给定的刺激影响了多少，是否一个成分被一个刺激影响得更多，是否一组比另一组表现出更强的任务调制，等等。这为推断成分提供了一种强大的方法。最后，人们可能对与任务无关的成分(或处于静息状态研究中的成分)感兴趣。在这种情况下，我们可以评估组间光谱功率的差异或计算额外的参数，如被试分量时间序列的分形维数。
串行和并行ICA

接下来，我们将介绍两种使用ICA来执行数据融合的方法，联合独立成分分析和并行独立成分分析(这两种方法都在基于Matlab的Fusion ICA分析工具箱中实现)。       

Joint ICA

Joint ICA使我们能够同时分析在同一组被试中收集到的多种模式数据的方法。在我们的开发中，我们主要考虑从每个被试的数据中提取的一组特征，这些数据在我们的组数据集中形成了垂直维度的多个观察值。给定两组数据(可以多于两组，为了简单起见，我们首先考虑两组)，XF和XG，我们将这两个数据集连结起来形成XJ，将其似然写成

其中uJ=WxJ。我们用随机变量来表示，这样向量uJ和xJ中的每一项都对应一个随机变量，它被替换为每个样本n=1，，N作为矩阵uJ和xJ的行。当提出一个极大似然问题时，我们估计一个联合解混合矩阵W，使其似然L(W)最大化。

假设这两个数据集XF和XG的维数是N×V1和N×V2，那么我们有

根据所讨论的数据类型，上面的公式可以变得灵活地变化。

这个公式描述了基本的jICA（串行ICA）方法，并假设与这两种数据类型(F和G)相关联的源以相同的方式跨N个被试进行调制(见图5)。两种模态都具有相同的线性协变量的假设，它具有提供一种简化方法来链接多个数据类型的优点，并且在各种情况下都得到了有意义的结果的证明。有不同的方法来改变上述公式中的假设，如不限制两种类型的源具有相同的混合系数，例如为了在N个样本中有相同的调制，我们可以要求来自两种数据类型的源的样本中调制的形式是相关的，但不一定是相同的。下面我们将讨论的方法称为并行ICA，它在建模中提供了这种额外的灵活性。

图5：串行ICA和平行ICA模型图解：Joint ICA(左) 假设这两种模式有一个共同的贡献矩阵。Parallel ICA(右)使用两种模式的被试简况之间的相关性更新独立的ICA进程

图6自然驾驶（Naturalistic driving）(来自Calhoun et al., 2002)：在模拟驾驶（simulated driving）中识别出多个网络。ICA使我们能够研究在自然任务中发生的复杂和重叠的动态网络

Parallel ICA

如前所述，可以通过多种方式改变jICA框架强制规范化，以便在估算成分过程中有更高的灵活性。作者还开发的一种方法叫做并行独立成分分析(paraICA)。作为一个研究整合两种成像方式数据的框架，该方法通过增强内在的相互关系来识别两种成像方式的组成成分以及它们之间的联系(见图. 5b)。目前已经应用这种方法连接fMRI/ERP数据以及fMRI和遗传数据。结果表明，paraICA提供了稳定的结果，能够较准确地识别出连接成分。

在对paraICA的最初应用中，作者定义基因独立成分为一个特定的SNP关联，即一组SNPs有不同程度的贡献，部分决定了一个特定的表型或内表型。这种关联可以被建模为SNP基因型的线性组合

其中，snp是一个给定位点上的基因型而β是一个SNP对基因关联的贡献。除了独立分量之外，权重本身也是值得关注的，其中隐含了影响因素和类型，即抑制或兴奋的表现型。假设367个SNP中每个成分都有独立的分布模式，作者用被试SNP的方向构建了SNP数据矩阵X。混合过程在公式12中给出。

其中，n为被试的人数，m为组成部分的数量。xsi是一个有367个SNP基因型的载体。ssi是一个基因组分的367个SNP权重的载体。As为加载参数的矩阵，表示SNP各成分对参与者的影响。

在目前的公式,大脑功能之间的关系和计算遗传因素之间的相关性fMRI Af的列矩阵和SNP矩阵(此处也可以使用其他标准,如互信息定义,识别之间非线性耦合功能磁共振成像和SNP数据)。从而得到了相关项和基于熵的最大化函数。平行ICA的过程如图5b所示，其中数据1为fMRI数据，数据2为SNP数据。该算法继续进行，使得两个分层矩阵W分别矫正，在此期间，从每个模态选择具有最高相关性的分量，并使用适当的停止条件，根据相关值修改分层矩阵的矫正。

 

【实例】

作者在这节中举例说明先前使用组独立分析方法、联合独立分析方法和并行独立分析方法的结果。第一个例子是对模拟驾驶模式的分析，在这种情况下ICA特别有效，因为它是一项很难在传统的GLM分析中参数化的自然任务。通过10分钟的范式收集了15名受试者的fMRI数据，交替进行1分钟的注视点、模拟驾驶和观看。首先分析ICA时间序列来评估任务相关性。六个成分被识别并进入体素的单样本t检验。共有六个成分显示对模拟驾驶不同的动态响应。在这种情况下，ICA是一种非常强大的分析方法，作者用它开发一个模拟驾驶的神经关联模型，该模型与基于行为数据的现有模型很好地关联(图6)。

作者给出的第二个例子是对患者和健康对照组听觉异常任务收集的fMRI数据的分析。将反向重构的成分图导入两个样本t检验，以评估三组之间的两两差异。结果显示每组两个组成部分，一个在颞叶和默认模式网络(图7左)。还进行了包括目标、新刺激和标准刺激在内的多元回归，估计beta参数的平均值如图7右所示。利用这些结果可以准确区分健康对照、精神分裂症患者和双相情感障碍患者。这个例子说明了组水平上ICA区分组别的能力，也可以显示空间图和时程图的比较。

图 7：对照组、精神分裂症组和双相障碍组的两两比较(from Calhoun et al., 2008)：采用双样本t检验来说明每个两两比较的最显著差异(左)。注意，这些图是由所有被试生成的，由于采用了leave-1-out方法，实际的分类区域将略有不同。右边是分组刺激的平均beta权重。

下一个例子涉及使用joint ICA的ERP和fMRI数据的融合。fMRI数据和64通道ERP数据被录入联合ICA分析。不仅提供了ERP的时间剖面图和fMRI的空间剖面图， ERP数据的地形图也解释提供了额外的信息(图8)。作者在此基础上还开发了一种并行空间和时间独立成分分析方法，用于并行多被试单试验脑电图-功能磁共振成像，解决了两种模式的混合问题，并通过对恢复的功能磁共振成像图和脑电图时程的试验-试验调制的相关性来整合数据。该方法提供对应于听觉起始响应和随后的低水平定向/改变检测的先前错过的时间序列的提取。

图8：ERP和fMRI数据的融合(from Eichele et al., 2008)；EEG-TIC1标准期和目标期脑电的时程和地形图，以及它们之间的差异波。对差异波进行逐点单样本t检验，黑点表示时间框架，在p<.05处与零有显著差异，Bonferroni校正512次测试(t>6.93)。双侧颞叶激活连接的fMRI成分显示在表面(右上)。下半部分中的其他部分说明了整个空间模式。该图谱的阈值为错误发现率1%，聚类范围为5个体素。正相关用红色表示，负相关用蓝色表示。

最后一个例子是精神分裂症患者和健康对照者的听觉异常核磁共振数据和367个SNPs进行平行ICA分析的结果。研究选取了43名健康对照组和20名精神分裂症患者(均为白种人)，发现一个fMRI成分和一个SNP成分之间的相关性为0.38。此功能核磁共振组成成分包括顶叶、右颞叶和双侧额叶。相关的SNP成分是由位于基因中的10个SNP显著贡献的，这些基因包括编码烟碱α-7胆碱能受体、芳香氨基酸脱羧酶的基因，这些在精神病分裂症都被破坏了。精神分裂症组和对照组的fMRI和SNP分量在负荷参数上均有显著差异(fMRI成分p=0.0006;SNP成分p=0.001)。并行ICA框架使我们能够识别大脑功能和遗传信息之间的相互作用;作者的发现提供了一个概念验证，即基因组SNP因子可以通过使用多变量形式的内表型成像结果来研究。

图9. fMRI和基因(SNP)数据融合:并行ICA提供了fMRI部分(左)和SNP部分(右下)，以及fMRI和SNP数据的相关受试者简况(右上)

 

【总结】

ICA是一个强大的数据驱动的方法，可以用来分析组fMRI数据或分析多模态数据，包括fMRI, ERP，和遗传数据。这些例子说明了基于ICA的方法对脑成像数据的分析的效用和多样性。

原文：A review of group ICA for fMRI data and ICA for joint inference of imaging, genetic, and ERP data
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