目前，神经影像学研究已表明ASD的大脑结构及功能方面存在诸多异常，近而衍生出一系列ASD皮质脑区连接异常的理论。这些理论共同认为，脑区连接异常是导致ASD的社会认知障碍等核心特征的神经基础。该观点将ASD病因相关的一系列认知神经科学理论进行整合，因此极具说服力。例如，自闭症的神经连接紊乱可能导致：重复刻板行为（执行功能障碍假说），社会交流缺陷（移情-系统化理论），弱中枢统合能力（弱中枢一致性假说），以及卓越的感知功能（感知功能强化理论）。 近年来，大脑功能及结构连接在ASD研究领域备受关注，大量研究结果为ASD皮质连接异常理论提供了越来越多的证据。功能连接是指脑区间信息处理或沟通的协调性，可以通过功能性磁共振成像（fMRI：functional magnetic resonance imaging），正电子发射断层扫描（PET：Positron Emission Tomography），脑电图（EEG：electroencephalography），脑磁图（MEG：magnetoencephalography）以及局部一致性分析（ReHo：regional homogeneity）等脑成像技术及分析方法进行测量。越来越多的文献表明，功能连接异常普遍存在于ASD的诸多脑区之中，并影响多种认知功能，具体可表现为连接模式的增强或减弱。有关ASD功能连接异常的病理生理学机制目前尚不清晰，但其很有可能是由半球内/半球间的白质结构的组织化紊乱所导致。
结构连接是指大脑白质（神经纤维束）的微观和宏观结构组织。采用结构像（sMRI：structural MRI），尸检组织学分析，扩散加权成像（DW-MRI：diffusion-weighted MRI）等测量技术及手段可对大脑白质进行解剖组织学分析，目前已有研究结果指出，ASD的白质结构连接存在显著异常。研究发现，ASD患者表现出的早期大脑结构发育过快，白质脑区扩大，以及非典型结构组织，都可能是导致脑区连接异常及结构连接紊乱等后果。尽管某些白质纤维束的研究结果在不同文献中仍存在较大异质性，但大多数针对儿童，青少年及成人ASD的DW-MRI研究均报告了白质微观结构连接减弱。与此同时，基因组学研究也发现一系列自闭症易感基因。其中的很多风险基因对突触形成，神经活性，轴突诱导等神经系统连接功能产生重要影响。
DW-MRI是一种能够对人脑内的白质组织微观结构或结构连接进行可视化测量的无创性神经影像技术。自2004年首次采用DW-MRI对ASD进行研究以来，有关ASD白质微观结构特性的文献迅猛增长。本文对有关ASD白质微结构的实证研究进行了概述。第一小节主要介绍了DW-MRI及其常用测量指标。在接下来的章节中，详细描述了DW-MRI的主要分析方法，其中包括，基于体素的分析（全脑范围及感兴趣脑区），白质纤维追踪，连接组学分析，并对这些研究方法的主要发现进行了总结。本文发表在The Neuroscience of Autism。(可添加微信号siyingyxf或18983979082获取原文，另思影提供免费文献下载服务，如需要也可添加此微信号入群，原文也会在群里发布)。
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利用DTI和NODDI纵向研究揭示轻度脑外伤后的白质微结构改变
中青年人脑白质的年龄效应和性别差异：DTI、NODDI 和 q 空间研究
成人烟雾病外观正常的脑实质的微结构损伤及其与神经认知功能障碍
脑小血管病的结构网络变化 大脑白质网络可控性的发育增长支持了脑动力学的多样性
网络中枢节点受缺血性脑卒中影响的程度预测认知恢复 DTI概率追踪机器学习研究:青少年阈下抑郁患者早期白质微结构的变化
离散结构网络是帕金森病人冲动和赌博失范的神经底物结构束的改变预示着淀粉样蛋白阳性老年人的下游tau蛋白累积 皮质下小梗死后相连深皮层的选择性萎缩 22q11.2缺失综合征中白质微结构改变的多中心DTI研究 机器学习揭示早产儿脑结构连接与基因变异的关系
早产儿前两周的营养摄入影响全脑白质等发育 儿童脑外伤后白质损伤扩散轨迹 儿童多发性硬化（MS）患者认知下降与后侧脑损伤的关联 戒酒早期阶段的酒精成瘾男性和过量饮酒大鼠的脑白质变化 遗传性言语障碍中的背侧语言通路异常
纹状体-皮层回路的白质纤维连接强度预测吸烟者12小时内戒烟效果
中脑边缘奖赏通路损伤与自闭症儿童的社交障碍 遗传认知能力和精神病理学与大脑白质特性的联系精神分裂患者核心认知损伤与白质的关系
弥散加权成像（DW-MRI： diffusion-weighted MRI）
DW-MRI的物理性原理
弥散加权成像技术通过探测组织内水分子的受限性扩散运动，从而对白质纤维束的结构组织进行可视化测量。当水分子扩散不受任何障碍物（如，细胞膜）阻碍时，其扩散系数在所有方向都是均等的。在这种情况下，如果测量从某个特定点的扩散属性时，水分子的运动将呈现为一个从中心点扩散出来的球体。这种不受任何阻碍的水分子扩散被称为各向同性（isotropic）。然而，在人体组织当中，存在许多阻碍水分子扩散的因素（如，细胞膜，白质中的髓鞘组织）。当水分子扩散遇到这些阻碍时，扩散运动的球体将会受到干扰，扩散运动将会变得不再匀称。在这种情况下，再测量某个特定点的扩散属性时，水分子的扩散将呈现为一个不匀称的椭球形。这种受到阻碍的水分子扩散被称为各向异性（anisotropic）。在白质脑区，包裹轴突的髓鞘组织是阻碍水分子扩散的主要因素。白质纤维束结构使组织内的水分子沿着轴突走向平行扩散，但在垂直方向受到限制。基于该现象，DW-MRI能够对大脑中的白质纤维束进行识别。在一些主要的白质纤维束中，由于聚集着众多有髓轴突纤维束，因此水分子扩散会呈现高度的各向异性。
白质微结构的测量指标
DW-MRI可提供一系列反映大脑白质微结构属性的扩散指标。在基于传统扩散张量模型的研究中，最常见的指标包括分数各向异性（FA： fractional anisotropy），平均扩散率（MD：mean diffusivity），径向扩散率（RD：radial diffusivity），轴向扩散率（AD： axial diffusivity）。FA是一个0～1的比率，0是指水分子运动呈完全各向同性扩散的完美球体，1则代表理想化的线性扩散。通常情况下，白质纤维束的FA指标高于0.2。各向异性程度提供了关于白质结构完整性的关键信息。当轴突结构遭到破坏时（例如，神经炎症，创伤，肿瘤），水分子扩散运动的阻碍将会减弱，各向异性则会低于预期。因此，FA的方向性变化（增加或减少）与白质纤维束的组织破坏紧密相关。
FA下降可能反映了脱髓鞘，轴突损伤或白质纤维一致性丧失等问题。相反，FA增加可能反映了白质纤维髓鞘化程度增加，有髓纤维数量增加，轴突直径减小，体素内神经纤维交叉较少。FA增加也可能是由同一体素内多个不同方向纤维引起的过度部分体积平均化等人为因素造成的，这种情况可能表明体素内包含更为复杂纤维走向。在某些包含了多条纤维交叉的脑区，能够观察到与神经疾病无关的FA下降的现象。由此可见，FA下降并不能完全对应白质损伤或病变，因此在对FA进行解释时需要更关注其变化的方向性。
虽然FA对白质微结构变化具有高度敏感性，但它难以特异化地反映结构改变的具体类型。因此，为了更好地描述组织的微观结构，建议结合AD，RD，MD等扩散指标进行分析。组织内部水分子各项异性扩散的椭球模型能够被分解为3个主要特征值（λ1、λ2和λ3）。最大的特征值（λ1）被称为AD，代表平行于轴突走向的扩散系数。RD【（λ2+λ3）/2】则反映了垂直于纤维走向的扩散系数。AD降低可能反映了轴突完整性的改变，RD增加则被认为是脱髓鞘的重要标志。这些指标能够检测出FA无法探测到的更为细致的白质结构异常。MD【(λ1+λ2+λ3)/3】是一个标量值，代表一个体素中扩散的总体大小，并不具有方向性。MD增加通常被认为与脑水肿，脱髓鞘以及轴突损失有关。广义各向异性（GFA）是更为高阶的扩散模型（如，Q-ball）的量化指标。GFA与FA类似，能够反映白质微结构的组织化水平，如轴突直径，轴突密度，纤维走向一致性，轴突髓鞘化等。
ASD研究中基于体素的分析（Voxel-based analyses）
基于DW-MRI探索ASD白质病变的早期研究中（2004～2010），大都使用基于体素的分析方法进行全脑范围的白质分析。基于体素的分析方法可用于比较全脑或自定义感兴趣区（ROI： region of interest）的局部体素水平的白质结构差异。首篇针对ASD的DW-MRI研究中，Barnea-Goraly等学者对DW-MRI数据进行了全脑范围的体素分析，发现在ASD患者的额叶，颞叶脑区的FA降低，这些脑区与社会认知和心理理论等高级认知功能有关，其中包括梭状回，杏仁核，颞上沟，颞顶交界处，前额叶皮质，前扣带回等脑区。此后，基于体素的研究发现为ASD白质微结构异常提供了强有力的证据，主要体现为额叶，颞叶，枕叶以及扣带回皮质脑区的FA降低。
此外，基于体素的研究结果还指出，在一些主要白质纤维束上ASD患者也表现出白质微结构异常，其中包括，胼胝体，上纵束，下纵束，额枕下束，弓状束，扣带束，钩状束，穹隆，小脑脚，内囊，外囊以及皮质脊髓束等。
ASD研究中基于白质纤维骨架的分析（TBSS：Tract-based spatial statistics）
尽管基于体素的分析方法揭示了ASD全脑范围的白质结构异常，然而由于分析方法和研究对象方面存在显著异质性，因此难以确定一个适用于所有研究的神经病理学的基本模式。此外，这种针对全脑和感兴趣区的逐个体素的分析方法，受到配准和平滑核参数选择等问题的限制，会产生异常的分析结果。为解决以上方法学问题，另一种基于全脑和ROI的分析方法（TBSS： http://www.fmrib.ox.ac.uk/fsl/tbss/）应运而生。TBSS能够在体素水平对白质脑区的扩散特性进行自动的且独立于观察者的比较分析。相比于基于体素的分析方法，TBSS有很多优势。TBSS能够基于所有被试的FA数据构建出平均FA纤维骨架，并将各被试的数据投射到一个共通的空间。该方法解决了平滑核的使用问题。TBSS最大限度地规避了部分体积效应，并采用置换检验的统计方法解决了数据非正态分布等问题。TBSS这种数据驱动的分析方法被认为特别适用于研究ASD这类脑区异常模式尚未完全确定的神经发育疾病。
TBSS研究结果一致表明，ASD儿童及成人均表现出白质结构组织化异常。ASD儿童的白质结构异常主要表现为颞叶及顶叶白质脑区的FA下降，MD升高或RD上升。此外，一些特定的白质纤维束也表现出以上指标异常，其中包括胼胝体，扣带束，弓状束，钩状束，上纵束，下纵束，额枕下束，放射冠，大钳束，小钳束，丘脑辐射，皮质脊髓束，内囊，脑干以及小脑相关的白质纤维束。
与ASD儿童及青少年的白质微结构组织化降低的发现相比，许多针对ASD婴幼儿（<4岁）的文献报告了一系列FA增加的研究结果。在年幼的ASD人群中，额叶相关的纤维束，胼胝体，上纵束，下纵束，额枕下束，皮质脊髓束，扣带束以及脑干相关的纤维束均观察到了高于正常水平的FA值。此外，有研究结果指出，在4～14岁ASD儿童的诸多白质脑区也表现出FA增加，其中包括额叶，额枕下束，视辐射，辅助运动区，胼胝体，内囊，外囊，弓状束，扣带以及小脑等脑区。
针对成人ASD患者的TBSS研究报告了大范围的白质结构组织化异常，在额叶，颞叶，顶叶，枕叶的众多白质脑区均表现出了FA指标下降。此外，在放射冠，丘脑辐射，内囊，外囊，胼胝体，穹隆，终纹，矢状层，额枕上束，上纵束，钩状束，扣带束，弓状束，脑干纤维束，大脑脚，外囊以及皮质脊髓束等主要纤维束均发现了白质结构异常。但需要注意的是，有些研究则并未发现ASD成人的白质微结构存在异常。
总之，大量TBSS研究结果表明，ASD大脑中许多主要纤维束的白质组织化遭到破坏。尽管TBSS能够一定程度上解决分析方法和被试的异质性问题，但其结果仍无法十分清晰地解释ASD的神经病理学机制。以上TBSS研究的结果差异可能是由DW-MRI图像采集策略以及预处理方法不同所导致。
基于纤维追踪手段的ASD研究（Tractography）
尽管基于体素的分析方法对ASD白质微结构的整体变化提供了强有力的参考，但以上方法难以提供有关特定白质纤维束的微观结构的信息。DTI（diffusion tensor imaging）白质纤维追踪技术能够在一定程度上解决以上问题。DTI白质纤维追踪主要基于水分子扩散的方向重建白质纤维束的走行轨迹。随着纤维追踪软件的发展，目前已能够针对白质纤维束进行虚拟化分割和视觉化呈现，同时对脑内特定白质纤维束的微观结构指标进行测量。这种纤维追踪技术能够用于探测大脑中特定白质纤维束以及其结构与大脑功能，行为表现以及疾病间的关系。
一系列DTI纤维追踪研究表明，ASD患者在某些特定纤维束表现出显著异常。有证据表明，一些主要的半球内和半球间的白质微观和宏观结构存在异常，其中包括胼胝体，钩状束，扣带束，弓状束，额枕下束，下纵束，上纵束，穹隆，内囊，丘脑前辐射，额叶-纹状体纤维。
胼胝体（Corpus callosum）
结构像MRI研究结果一致表明ASD患者的胼胝体（CC）体积显著低于一般水平。然而，针对胼胝体的纤维追踪研究的结果仍然较为混杂。一些针对儿童及青少年ASD群体的研究指出CC的FA和GFA降低；然而，其他一些研究则并未发现胼胝体的白质微结构存在异常。一些研究表明成年ASD群体也表现出胼胝体微观结构紊乱，但同样有研究并未发现任何组间差异。一系列针对6个月，<2.5岁和<4岁的婴幼儿的研究报告了FA增加。这一研究结果表明患有ASD的婴幼儿的白质结构存在过度组织化的现象，而年龄较大的儿童及成人ASD的白质结构组织化程度则低于正常水平，以上发现与ASD的非典型白质发育轨迹理论一致。有关这一点将在本章后半部分进行详细讨论。其他针对ASD的胼胝体的研究还指出，白质结构异常还表现为宏观组织结构的紊乱。主要表现为，ASD群体的胼胝体体积降低，连接额叶脑区CC的纤维条数减少，CC的纤维密度及长度增加，以及后钳部脑区的平均纤维长度缩短。
钩束（Uncinate fasciculus）
与胼胝体类似，目前的纤维追踪研究中，有关ASD钩束的结构组织特征仍然存在较大争议。有研究指出，与正常发育群体相比，儿童及成人ASD患者的UF表现出FA降低，MD升高，然而6个月左右婴幼儿ASD中UF的FA则高于正常对照组。
从宏观结构角度来看，ASD群体的UF表现出纤维数量下降，左脑体积偏侧化趋势增加，以及额叶-颞叶联合脑区的白质纤维曲率增加。但需注意的是，其他一些研究并未发现婴幼儿，儿童及成人ASD患者的白质微结构存在任何异常。
扣带束（Cingulum）
一项针对患有ASD的年幼儿童（平均年龄3.2岁）的研究指出，扣带束的FA值高于正常发育群体，而针对5岁，7～13岁，18岁的大龄儿童和成人ASD的研究结果则发现扣带束的FA低于正常水平。此外，在患有ASD的儿童及青少年的扣带束中，MD及RD指标均呈上升趋势。在宏观结构方面，成年ASD群体的双侧扣带束的纤维数量均有所增加；此外，患有ASD的年幼儿童的左侧扣带束的纤维密度也高于正常发育群体。
弓状束（Arcuate fasciculus）
一系列研究指出，与正常发育群体相比，ASD患者的弓状束表现出FA降低，MD及RD增加。此外，还有研究结果显示，ASD患者的弓状束存在左脑偏侧化水平降低，纤维曲率升高以及体积增加等结构特征。
额枕下束（Inferior fronto-occipital fasciculus）
与正常发育群体相比，成年早期（15～20）ASD患者的右侧额枕下束表现出FA降低，此外，成年ASD患者中，额枕下束体积的左侧偏侧化程度低于正常水平。然而，其他一些研究则指出并未发现ASD群体的额枕下束存在任何异常。
下纵束（Inferior longitudinal fasciculus）
一项针对11～18岁ASD患者的研究结果指出，ASD群体的下纵束表现出FA降低，RD升高，但其他一些研究则并未发现显著异常。还有报告称，患有ASD的6个月左右的新生儿的下纵束的FA高于正常对照组（然而12个月或24个月的婴幼儿ASD则并未发现异常）。另外，有研究指出，ASD患者的下纵束表现出体积的左侧偏侧化水平以及纤维数量增加。
上纵束（Superior longitudinal fasciculus）
与其他主要白质纤维束一样，有关ASD患者上纵束白质微结构特征的研究结果仍并未达成一致。有研究指出，平均年龄为20岁的儿童及成年ASD群体中，上纵束的FA水平下降，然而其他研究则报告了完全相反的结果。也有研究表明，ASD患者中上纵束的纤维数量高于正常发育群体，而其他一些研究则并未发现显著的组间差异。
内囊及丘脑前辐射（Internal capsule and anterior thalamic radiation）
与对照组相比，ASD患儿在6个月大时其内囊前后肢的FA增加，但在24个月时FA则低于正常水平，此外在12和24个月时ASD患儿左侧丘脑前辐射的FA低于正常发育群体。此外，在患有ASD的婴幼儿（<36个月）及青少年的丘脑白质纤维束中发现MD和RD水平均有所增加。然而，另一项针对童年晚期及成年早期ASD患者的研究结果则并未发现丘脑前辐射的白质微结构存在任何异常。还有一项针对ASD婴儿（6个月）的研究指出，左侧穹隆的FA水平高于正常发育组，但在12和24个月时，FA则未表现出显著组间差异，此外在年龄更大一些的ASD患儿（6～13岁）中，也并未发现该纤维束的FA存在任何异常。
其他白质纤维束
ASD群体在其他一些白质纤维束中也表现出以FA下降，MD增加为主要特征的白质微结构组织异常。这些白质脑区包括额纹状体束，皮质脊髓束，岛叶内纤维束，丘脑皮层纤维束，小脑内短距纤维束，海马-梭状回以及杏仁核-梭状回神经回路，连接杏仁核与大脑皮层的白质纤维束（如，杏仁核-下侧额叶-梭状回，杏仁核-下侧额叶-内侧颞叶，杏仁核-壳核-额叶皮层）。
白质纤维追踪的高阶模型
扩散张量模型是早期DW-MRI研究中最为常用的理论模型，它能够将水分子扩散信号与白质纤维走向紧密地联系起来。然而，当一个体素中包含多个主方向时，扩散张量模型则无法解决这类纤维交叉的问题。实际上，在白质脑区存在着大量纤维交叉区域，这些复杂的白质结构会对以扩散张量模型和DTI指标为理论基础的白质纤维追踪产生重大影响。在纤维交叉区域，FA和MD等基于扩散张量模型衍生出的测量指标将变得不那么可靠，因此对这些DTI指标的解释也会出现误导性。此外，在包含纤维交叉的体素中，扩散张量模型将无法准确地描述水分子扩散的主方向，从而无法精准地估测该体素内的纤维走向。因此，基于扩散张量模型的纤维追踪算法难以应对那些包含多个纤维走向的纤维交叉区域。
为克服扩散张量模型的这些局限性，近年来，学界提出了一些更为高阶计算模型和纤维追踪技术。其中包括：限制球形反卷积（CSD：constrained spherical deconvolution）模型，扩散峰度模型（DKI：diffusion kurtosis imaging ），Q-ball模型，扩散光谱成像（DSI： diffusion spectrum imaging）技术，基于fixel的分析方法（FBA：fixel-based analyses）。这些分析方法能够通过估算出CSD模型的纤维方向分布函数（fODF：fiber orientation distribution function），DSI和Q-ball模型的扩散方向分布函数（dODF：diffusion orientation distribution function），更精确地描述纤维交叉区域中水分子扩散情况。这些高阶模型能够克服传统扩散张量模型中的部分容积效应，对那些复杂的纤维交叉结构进行更准确地扩散指标估算和白质纤维追踪。
已有研究证据表明，使用这些高阶模型能够获得更为精确的扩散指标和更为丰富的临床生理学信息，这些都是传统DTI模型无法匹敌的。
CSD （constrained spherical deconvolution）
使用基于CSD模型的纤维追踪研究结果显示，在患有ASD的儿童和年轻成人中，右侧额枕下束以及连接枕叶-尾状核，枕叶-丘脑的白质纤维束的FA值低于正常发育组。另一项基于CSD模型的研究报告称，成年ASD患者中下纵束的FA水平较高，儿童期及成年早期ASD群体上纵束第二亚区（SLFⅡ）的FA指标，左侧SLFⅠ和右侧SLFⅡ的线性扩散系数（CL：linear diffusion co-efficient）显著高于对照组。
DSI （diffusion spectrum imaging）
使用DSI技术的纤维追踪研究发现，ASD患者中众多白质脑区的GFA指标均低于正常发育群体，其中包括，胼胝体，右侧背部扣带束，左侧顶枕-脑干-小脑束，上纵束，额斜束，右侧弓状束，以及连接岛盖部与缘上回的双侧额顶纤维束。
DKI （diffusion kurtosis imaging ）
少量使用DKI技术的研究报告，儿童期及成年期ASD群体的一些纤维束表现出白质微观结构异常。有研究指出，ASD成人中其胼胝体体部和压部表现出轴向峰度下降（轴向峰度可提供一系列有关白质纤维组织水平的生理信息）。此外，一些纤维束还表现出faxon（反映轴突直径和轴突密度的扩散指标）的显著下降以及轴突内扩散系数的下降，这些白质纤维束包括，胼胝体，皮质脊髓束，上纵束，下纵束以及额枕下束。
Q-Ball
Q-ball纤维追踪手段已被用于探测ASD患儿齿状核-红核-丘脑神经回路的白质结构特征，研究结果指出在ASD患儿小脑齿状核中4个亚区的白质纤维投射的FA值均低于正常水平。
FBA（Fixel-based Analysis）
一项采用FBA分析方法的研究指出，儿童期及成年早期ASD患者在胼胝体，双侧额枕下束，右侧弓状束，左侧钩状束均表现出纤维密度下降（即轴突数量减少）的特点。另一项基于FBA的研究结果则并未发现ASD成人与正常发育组的白质微观和宏观结构指标存在显著差异；然而，基于性别的亚组分析结果则显示，女性ASD患者胼胝体的纤维密度低于正常对照组。
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BIOSEMI脑电系统介绍
目镜式功能磁共振刺激系统介绍
连接组学
连接组学是对大脑中神经连接网络进行研究和测量的学科。连接组学研究为揭示ASD的神经病理生理学机制提供了全新的视角及见解。在连接组学研究中，大脑被定义为一个由一系列节点（灰质脑区）和连边（白质纤维）组成的网络模型。可通过计算每个节点间的连接强度描述各脑区之间是否存在联系。这些连接图谱的拓扑性特征能够有意义地识别出各脑区间高度互联的神经网络，并通过网络的密度，规模等特征值对白质纤维束的解剖学特征进行细致化描述。
图论是用于评估和表征人脑连接组的数学算法。一般而言，图论框架将大脑结构表征为一组节点或皮层区域，而各个节点间的连边则代表了大脑中的白质通路或纤维束。图论通过构建矩阵来表示大脑网络，矩阵中的行代表节点，矩阵中的列则代表该网络中一个节点和其他节点之间的连接。通过这种方法，构建出大脑网络的连接矩阵，探索大脑的结构连接特征。基于图论方法可以获得一系列测量指标，它们能够提供诸多关于全脑网络，大脑子网络以及“富人俱乐部分析”的属性信息。
全脑网络分析（Whole-brain network analysis）
图论分析表明，ASD患者在全脑和不同功能网络中均表现出结构连接的异常。Rudie等（2013）发现ASD患者的短程和长程白质纤维束的完整性下降。然而，他们发现ASD组的纤维数量高于正常对照组。还有研究发现，随着年龄的增长，ASD患者大脑的全局效率下降，这表明ASD大脑的网络效率并没有出现像典型神经发育过程中那样，由局部式连接逐渐转变为分布式连接的发育模式。Dean等（2016）发现ASD儿童的白质微结构的一致性显著降低，主要表现为ASD组的平均聚类系数（mean clustering coefficient：衡量一个给定节点与其周边节点的连接程度）下降，全局效率（ global efficiency：衡量一个网络进行信息整合，信息处理的整体能力）降低，局部效率（local efficiency：反映一个选定网络模块的平均全局效率）下降，以及平均节点度数（mean degree：衡量网络的整体密度）降低。全局和局部效率较低通常被视为该网络在全局或局部区域的信息传递效率低下。Li 等（2018）的研究发现，ASD患者白质网络的全局拓扑属性显著区别于正常发育群体，主要表现为路径长度减少，全局效率和聚类系数增加等特点。作者认为，以上这些显著改变的拓扑特征表明，ASD儿童大脑存在过度连接倾向。虽然有关ASD白质网络全局效率的研究结果不一，但基于图论的全脑网络分析表明过度连接的白质网络会导致网络整体的组织性下降，从而可能导致脑区间的信息传递效率下降。
子网络分析（Subnetwork analysis）
针对子网络的分析方法能够用于研究特定功能脑区的信息加工及整合机制。一项针对韦尼克区（言语理解）和布洛卡区（言语产生及运动控制）的子网络研究指出，ASD儿童在该功能网络中的局部聚类系数降低，该结果表明这些区域与其周边脑区的相互联系较少。该研究还报告，ASD组中与韦尼克区相关的介数中心度显著下降，介数中心度用于衡量某一脑区对网络中信息传递效率的重要程度。以上研究结果揭示，在ASD患者的语言功能网络中，韦尼克区与网络的整合性相对较差。
针对基底神经节的子网络分析也发现ASD患者表现出非典型性连接。有研究观察到成人ASD右侧尾状核的节点中心度增加，这意味着与对照组相比，ASD患者的右侧尾状核在网络的信息传递中扮演更为重要的角色。另一项研究指出，患有ASD的儿童在基底神经节的节点效率（nodal efficiency：反映某节点脑区的局部连接程度）显著增加。
还有研究发现ASD患者在颞极和额顶相关的脑网络中表现出连接不足的倾向。一项针对全脑结构连接体的纵向研究发现，青少年期和成年期的ASD患者其额顶网络的结构连接程度降低。基线测量中额顶网络的连接水平能够预测后期随访中ASD症状的严重程度，这一结果表明，从儿童晚期至成年早期额顶网络的适应性神经元修剪过程对ASD症状改善具有重要影响。
富人俱乐部分析（Rich-club analysis）
富人俱乐部分析可用于研究高度连接的枢纽节点或子网络之间的联系，还可用于评估网络效率的相关性和优化程度。高度连接的枢纽节点被认为具有更高水平的功能化特权，在优化网络或建立更有效的信息沟通路径方面发挥着极其重要的作用。富人俱乐部结构指的是一个连接体（人脑）内高度连接的枢纽节点（灰质脑区）之间也同样紧密互联的神经网络；这种富人俱乐部结构是典型神经发育个体大脑网络的主要特征。是否具有富人俱乐部结构特征，能够提供一系列反映大脑结构网络的组织性，信息传递效率及稳健性的信息。一旦定义了一个富人俱乐部结构，便可以通过分析富人俱乐部结构的组织水平和连接程度洞察该网络中神经信息传导效率。此外，由于富人俱乐部结构异常还与大脑功能欠佳和一些精神疾病有关，因此富人俱乐部分析还能够提供一系列有关精神疾病如何影响大脑拓扑结构的生理病理学信息。
虽然ASD儿童表现出与正常儿童相似的富人俱乐部区域，但这些富人俱乐部脑区之间的连接程度存在显著差异。与对照组相比，ASD组在富人俱乐部网络内部表现出更高水平的互联，而在富人俱乐部网络外部的连接程度则显著较低。ASD患者富人俱乐部网络的连接程度增强主要表现在连接数量（白质纤维）的增加，而不是GFA的增加，这表明在这些高度连接的脑区之间存在一种与过度化连接相对应的ASD大脑网络特有的相关性。此外，ASD青少年富人俱乐部网络的组织特性也显著区别于正常对照组，在ASD组并未发现富人俱乐部网络效率增加与年龄的显著相关。ASD青少年所表现出的这种相对不成熟的解剖学特性与其社会交流障碍的严重程度紧密相关。以上两项基于富人俱乐部分析方法的研究结果表明，尽管ASD患者存在与正常发育儿童相似的富人俱乐部网络，但这些网络的连接程度和发育模式存在显著异常。以上连接组学研究强调了ASD大脑网络的全局和局部拓扑结构存在显著异常，白质微结构组织的连通性和网络的整合程度均有所下降，以上发现都支持了ASD大脑网络的神经连接不足理论。
ASD认知行为障碍与结构连接异常之间的关联
ASD患者大脑网络的结构连接异常会导致一系列显著的认知行为障碍；然而，目前许多研究并没有对白质结构组织和行为学测量之间的相关性进行深入探讨。此外，很少有研究对特定白质纤维束同时进行行为学量表和扩散指标间的相关性分析。关于白质组织特性与ASD核心障碍或特定行为测量间的具体联系，目前学界尚未达成共识。
一些研究针对白质结构组织与ASD症状严重程度之间的关系进行了探讨。重复刻板行为的严重程度与一些白质脑区的FA水平下降有关，这些脑区包括，左侧中央前回及后部脑区，右侧额叶脑区，右侧前扣带回，右侧胼胝体体部区域，右侧上纵束，钩束，下纵束，额枕下束，皮质脊髓束和丘脑前辐射。有研究表明，2岁左右确诊的ASD患儿，其重复刻板行为的严重程度与婴儿期胼胝体膝部的FA增加显著相关。此外，较为严重的重复刻板行为与胼胝体小钳和体部的纤维束数量减少，左脑弓状束纤维束数量下降，局部网络效率的右脑倾向性降低，以及白质通路的偏侧化程度异常密切相关。社会交往障碍的严重程度则与以下白质脑区的FA下降有关：胼胝体，钩束，上纵束，下纵束，额枕下束，丘脑前辐射，双侧穹隆，额叶-纹状体白质通路，前放射冠，大钳，右脑顶叶-额叶纤维束，额/颞叶-丘脑束，小脑脚，背外侧前额叶皮质以及颞叶相关的白质脑区。
程度较为严重的社交障碍还与钩束，弓状束的体积和纤维密度增加以及左脑钩束的纤维数量下降有关。此外，有研究指出，与社会情绪功能紧密相关的白质纤维束（如，钩束，下纵束，额枕下束，上纵束）的轴向峰度下降也与ASD症状的严重程度有关。然而，其他一些研究并未发现ASD行为表现与白质测量指标之间的相关性。
ASD患者的白质微观结构异常（主要表现为FA或GFA下降，MD或RD增加）也与多种行为测量结果相关，其中包括：较低的IQ分数，较差的语言功能，较低的适应性行为分数，非典型的视觉空间加工模式，较慢的认知加工速度，更快的空间识别记忆，较差的面孔-情绪识别能力，注意力转换障碍，较差的执行功能，图示解决任务的反应时较长，运动功能下降，感觉敏感度及触觉防御水平较高等。
ASD的白质发育轨迹
大量研究结果表明，ASD患者的大脑发育轨迹存在显著异常。一系列结构像MRI和头围研究结果表明，ASD患者早期大脑发育呈现两个阶段的病理变化：在出生后第一年，大脑生长发育速度异常迅速，但进入幼儿期后生长速率趋缓或停滞，而这种全脑范围的结构性差异在进入成年期后则逐渐减弱。ASD大脑发育早期所表现出的体积增加现象，似乎是由白质结构发育比例失调所导致。ASD大脑过度生长的潜在神经生物学机制目前尚不清楚。一种理论认为，这可能是由于介导高阶认知功能的额叶/颞叶脑区的神经元数量过多所致。而神经元过剩可能是由突触修剪和神经元凋亡过程出现异常，神经胶质细胞过度增殖所引起。虽然ASD患者表现出非典型的大脑发育轨迹，但这并不一定会导致结构连接异常，有研究结果表明，大脑的加速生长有可能导致不同的最佳连接模式。由于较大的大脑往往会出现传导速率下降和细胞成本增加，因此它更依赖于局部连接，而不是远程连接。因此，ASD患者中，早期阶段的大脑加速生长，可能导致其神经网络更倾向于局部短程的连接，而减少对全局化长程连接的依赖。
在典型神经发育儿童和青少年中，随着年龄的增长白质密度和组织化程度逐渐增加，其主要表现为FA增加，MD和RD下降。大量DW-MRI研究指出ASD患者白质微结构发育与年龄增长之间的相关性变化存在异常，这表明ASD患者中，白质结构的成熟过程并没有遵循典型的大脑发育模式。
与对照组相比，ASD婴幼儿在额叶，颞叶，枕叶以及一些主要白质纤维束（包括，放射冠，钩束，胼胝体，扣带束，上纵束）的FA值均呈现增加趋势。一项大规模的前瞻性研究针对6～24月龄的高风险ASD婴幼儿进行白质纤维束的组织性检查发现，ASD患儿表现出显著的白质发育异常；与对照组相比，6月龄的高风险ASD婴儿中一些主要白质纤维束的FA增加，然而，到24月龄时这些白质纤维束的FA值则低于正常水平。
与典型的白质发育轨迹相比，ASD儿童和青少年的白质发育呈现FA下降，MD和RD升高的逆转模式. 但纵观现有的DW-MRI研究，这种异常的白质发育模式在不同脑区和特定白质纤维束之间表现出显著的异质性。在年幼的ASD患者中，一些主要白质脑区的FA变化并未表现出显著的年龄相关效应（其中包括，胼胝体，扣带束，弓状束，钩束，上纵束，下纵束，额枕下束，内囊，丘脑前辐射，丘脑-内囊后肢，皮质脊髓束）。此外，也有研究指出，与对照组相比，ASD患儿中一些白质脑区的MD和RD指标变化同样未表现出显著的年龄相关性。
在年龄较大的青少年和成人ASD中，白质脑区的扩散指标的异常化程度表现出减弱趋势。一些研究指出，ASD患者白质微结构异常似乎在进入成年期后逐渐趋于正常，但也有其他研究表明，与对照组相比，ASD成人仍表现出FA较低，MD和RD较高的白质结构特征。
总的来说，以上研究结果强烈表明ASD的白质发育轨迹存在显著异常；然而，年龄增长与白质微结构组织之间的具体关系仍不清楚。虽然一些研究报告称年龄与ASD白质发育之间存在较强的联系，但其他研究则认为这种联系在典型神经发育对照组中表现得更为紧密。这些结果差异可能由研究方法不同所导致，包括样本量、研究对象的性别差异，以及头动校正等图像解析过程。今后，还需要大样本，变量控制严谨的纵向研究进行进一步探讨。
ASD的大脑偏侧化（Brain asymmetry/lateralization）
大脑组织结构的偏侧化理论认为，人类大脑的两个半球具有明显的结构不对称性，并在其功能特异性方面也有所不同。在功能上，左侧半球主要涉及语言和运动技能，右侧半球则主要涉及空间知觉能力。ASD的核心症状与左半球功能障碍紧密相关，如语言、社会交流和运动功能，而右半球的功能，如视觉空间处理似乎受影响较小。以上观点衍生出了一种新的ASD病理生理学理论，即大脑偏侧化异常可能是导致ASD病症的主要原因之一。
结构性神经影像学研究为ASD大脑偏侧化异常理论提供了证据支持。一项采用了ENIGMA联盟ASD数据集的大样本mega-analysis的研究结果表明，ASD患者内侧额叶，眶额叶，扣带回以及下侧颞叶等脑区的皮质厚度的偏侧化程度降低。另一项使用了其他两个大型ASD影像数据集的研究报告称，ASD患者灰质脑区的结构不对称性存在显著异常，同时大脑偏侧化异常与ASD的语言能力发育迟滞，ASD症状严重程度有关。
许多DW-MRI研究均报告了ASD患者白质结构的偏侧化异常。与对照组相比，ASD儿童和成人的全脑白质、布洛卡区以及一些主要白质纤维束（包括弓形束，丘脑后辐射，放射冠，上纵束），均表现出左脑偏侧化程度的增加。相反，其他研究报告称，ASD患者的皮质脊髓束，钩束，扣带束则表现为左脑偏侧化程度降低。此外，还有研究指出，ASD儿童和成人的某些白质纤维束则表现出右脑偏侧化程度增加的趋势，包括额叶辐射纤维，前部放射冠，内囊，上纵束等白质脑区。在神经网络层面，连接组学研究结果指出，在典型神经发育过程中，神经网络效率的右脑偏侧化程度会随着年龄的增长逐渐下降，然而在ASD患者的神经网络中则并未表现出这种趋势。以上研究表明，ASD患者的大脑结构偏侧化特性存在显著异常，这种偏侧化异常广泛存在于全脑的白质和灰质区域。
ASD的灰白质边界（Gray-white matter boundary）
近年来，针对ASD患者表层白质结构的研究受到越来越多的关注。表层白质位于灰白质边界之下，主要由短程的纤维连接所组成。有研究报告显示，ASD患者的额叶、颞叶和顶叶区域中，其表层白质的FA值降低，MD值增加，表层白质的微结构紊乱与功能连接异常以及ASD症状严重程度有关。此外，表层白质的扩散属性异常似乎还受到性别因素的调节，并受到特定皮层区域和白质取样深度的影响。有髓轴突的密度，髓鞘厚度以及角质神经元数量等组织学特征似乎是导致以上表层白质扩散属性异常的重要因素。
ASD白质结构的性别差异
ASD在男性中的发病率远高于女性，但有关其潜在的生物学机制仍不甚明了。一系列扩散成像学研究表明，儿童和成人ASD患者的白质结构表现出非典型性的性别差异。
在学龄前的ASD儿童（3-5岁）中，与对照组相比，女性ASD患者的胼胝体的MD、AD和RD指标显著较高，然而，男性ASD患者的胼胝体微结构并未表现出任何差异。在ASD儿童和青年（4-21岁）中，与对照组相比，女性ASD患者在联合纤维（扣带束，钩束，上纵束，下纵束，额枕下束），投射纤维（丘脑前辐射，皮质脊髓束）以及连合纤维（大钳，小钳）的FA值明显降低，而男性ASD患者的白质微结构则没有显著差异。Beacher等（2012）发现，成人ASD患者的胼胝体，扣带束和放射冠的白质体积和FA值与性别之间存在显著的交互作用。在对照组中，男性的FA值显著高于女性，然而ASD患者中则未出现以上性别差异。另一项研究则指出，与对照组相比，男性ASD患者在扣带束，钩束，弓状束，额枕下束等白质纤维束中的FA水平显著较低，然而，在女性ASD患者中则并未发现以上差异。
最近，一系列DW-MRI研究结果表明，性别与ASD诊断的相互作用似乎是由外侧颞叶，颞顶连合区，内侧顶叶以及胼胝体的白质连接特性所调节。一项针对胼胝体的研究指出，在进行性别匹配的条件下，成年女性ASD患者的白质结构组织化程度高于对照组，而男性ASD患者则表现出相反的结果。另一项研究报告称，成年女性ASD患者的胼胝体的纤维密度低于对照组，然而在男性ASD中则未表现出显著差异。
以上发现表明，性别因素对ASD白质结构组织的影响在儿童期和成人期是不同的。在儿童期，女性ASD患者的白质结构的组织化程度似乎低于男性。进入成年期后，这种模式似乎发生逆转。然而，有关性别对ASD白质结构组织的影响模式目前学界尚未达成共识，其他一些研究结果并未发现显著的性别差异，甚至有研究报告了完全相反的差异模式。这些研究结果的异质性可能是由研究方法的不同（样本量，年龄和神经影像处理过程）导致，因此，在未来的研究中，需要采用更严格的分析方法，组别匹配，以及数据质量控制对该课题进行深入探讨。
结论
目前，多样化的扩散MRI影像技术已广泛应用于对ASD白质微结构的探讨。大量研究结果表明，ASD大脑当中许多白质脑区和纤维束均表现出白质微结构的组织化异常。这些白质结构的组织紊乱与ASD症状的严重程度以及其他行为学测量结果密切相关，但其具体联系还有待进一步探索。ASD患者的白质的发育轨迹也存在异常，一些研究还指出ASD患者的白质结构的偏侧化也表现出非典型性，此外，性别似乎也是影响ASD白质微结构组织的重要因素。总而言之，针对大脑白质微结构的研究结果均支持ASD的连接弱化理论，并表明白质微结构的组织化异常是ASD的核心病理生理学特征。
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